Fernando Galán Galán

 El acné vulgar es un trastorno inflamatorio de la unidad pilosebácea, que tiene un curso crónico y es autolimitado. El acné vulgar se desencadena por Cutibacterium acnes en la adolescencia, bajo la influencia de la deshidroepiandrosterona circulante normal (DHEA). Es un trastorno cutáneo muy común que puede presentarse con lesiones inflamatorias y no inflamatorias principalmente en la cara, pero también puede ocurrir en la parte superior de los brazos, el tronco y la espalda.

El acné es uno de los trastornos cutáneos más comunes en todo el mundo y ocurre principalmente en la pubertad con una prevalencia de casi el 95 por ciento.

Aunque es principalmente un trastorno de la adolescencia, la prevalencia de pacientes adultos con acné, particularmente mujeres adultas con acné, está aumentando.

• Las estimaciones de la prevalencia en las personas mayores de 40 años han oscilado entre el 26% en mujeres y el 12% en hombres.

Alrededor del 20% de las personas afectadas desarrollan acné severo, lo que produce cicatrices.

• Es posible tener múltiples tipos de acné a la vez.

La evaluación inicial de los pacientes que presentan acné debe incluir cinco pasos. Dra. Zaenglein, profesora de Dermatología y pediatría en la Universidad Penn State, Hershey.

1. Primero, determine los tipos de lesiones que tiene el paciente. ¿Tienen comedones, pápulas / pústulas y nódulos?.
2. Segundo, cuantifique la cantidad de lesiones que tienen. ¿Son pocas? ¿Varias? ¿Muchas?
3. En tercer lugar, determinar el alcance de su acné. ¿Se limita a la mitad de la cara o se generaliza a la cara, la espalda, el pecho y los hombros?
4. Cuarto, identifique los cambios post-inflamatorios como el eritema, la hiperpigmentación y las cicatrices, porque eso influirá en su tratamiento.
5. Finalmente, realizar una evaluación global de la gravedad del acné, donde los cuantifica como claros, casi claros, leves, moderados o severos. Hacer esto con cada paciente en cada visita, para que pueda determinar qué tratamiento inicial será y cuál será su proceder en el futuro.

Los mejores tratamientos para el acné se basan en la patogénesis de la condición de la piel y en tratar de atacar tantos factores patógenos como sea posible.

Los cuatro factores patógenos principales en el acné incluyen

1. La liberación de agentes inflamatorios en la piel;
2. Proliferación del organismo anaerobio Cutibacterium acnes, que está presente dentro de los folículos bloqueados funcionalmente;
3. Una mayor producción de sebo alterado;
4. Proliferación y diferenciación de queratinocitos anormales (hipercornificación ductal o comedogénesis).

El  Cutibacterium acnes puede activar receptores tipo toll (TLR) que están presentes en la superficie de los queratinocitos y monocitos. Estos receptores forman parte del sistema inmune innato, y la estimulación de los TLR en monocitos y queratinocitos liberan las citocinas proinflamatorias interleucina (IL) -8 e IL-12

Estructura de un folículo pilosebáceo bloqueado

El aumento de la producción de sebo alterado mediado por andrógenos sirve como sustrato para Cutibacterium acnes, que degrada los triglicéridos de sebo, liberando ácidos grasos irritantes que pueden inducir comedogénesis. Los queratinocitos epiteliales que recubren el folículo pilosebáceo sufren descamación anormal y bloquean la apertura folicular. El aumento de la producción de sebo alterado permite que C. acnes prospere en un folículo bloqueado

Todos estos están influenciados por la exposición. Esto incluye su genética, factores externos como la contaminación o cambios en las estaciones que pueden afectar su piel y la gravedad de su acné. En un estado de hiperandrogenismo definitivamente puede aumentar el acné"y se observa en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (PCOS).

Acné secundario al síndrome de ovario poliquístico

Acciones de Cutibacterium acnes

Cutibacterium acnes dentro del folículo bloqueado activa los receptores tipo toll (TLR) en monocitos y queratinocitos que inducen la liberación de citocinas proinflamatorias (IL) -8 e IL-12. Los agentes adicionales producidos por C. acnes contribuyen al daño tisular y al inicio de la comedogénesis.

TIPOS DE CICATRICES

Escala europea de la Evaluación Global del Acné (Global Evaluation Acne (GEA)

Grado III;  papulopústulas

TRATAMIENTOS SUGERIDOS

Para los pacientes con acné leve, el tratamiento inicial debe consistir en un retinoide tópico y, casi siempre, peróxido de benzoilo, a menos que sea una forma puramente comedonal de acné. Los retinoides puede causar brotes severos de macrocomedones, por lo que los dermatólogos recomiendan la eliminación antes de comenzar el medicamento y durante el tratamiento.

Los cuatro retinoides disponibles actualmente incluyen:

• adapaleno,
• tretinoína,
• tazaroteno
• trifaroteno

Estos normalizan la diferenciación de queratinocitos, reducen la proliferación de queratinocitos y disminuyen la expresión de marcadores inflamatorios. También evitan las cicatrices.

El perfil de seguridad de los retinoides tópicos.

Los principales efectos secundarios de los retinoides tópicos son reacciones cutáneas locales como eritema, descamación, sequedad, ardor y picazón; raramente, pueden causar erupción pustulosa. En estudios comparativos, el adapaleno con tasas de irritación más bajas ha mostrado un mejor perfil de tolerabilidad en comparación con la tretinoína o la isotretinoína. Los pacientes suelen prefirir adapaleno sobre tretinoína.

• Se considera que Adapaleno es el más tolerable, mientras que el tazaroteno puede tener una ventaja sobre la eficacia. La loción de tazaroteno al 0.045%, es un retinoide de tercera generación que es un receptor de ácido retinoico alfa beta gamma selectivo. Está aprobado para el acné facial moderado a severo en pacientes de 9 años y mayores.

Para optimizar la tolerancia a los retinoides, preguntar a los pacientes sobre su régimen típico de cuidado de la piel.

¿Con qué se lavan la cara?

¿Está usando exfoliantes de albaricoque o limpiadores fuertes?

Se debe aplicar en toda la cara y no para el tratamiento de manchas.

 Primero ponga un humectante suave y sin perfume por la mañana y deje que se absorba por unos minutos. Luego aplique su retinoide. Siempre advertir que la irritación generalmente alcanza su punto máximo en aproximadamente 2 semanas. La irritación mejorará con el uso continuo.

Pregunta ¿Cuántas noches por semana aplican el retinoide? Si lo usan las siete noches, es correcto. Si dicen tres noches, entonces necesitan aplicarlo con más frecuencia.

Si con el régimen inicial no mejora el acné leve del paciente, un tratamiento de segunda línea sería cambiar el retinoide y continuar con la formulación de peróxido de benzoilo o agregar gel de dapsona 5% si el paciente experimenta irritación de la piel con peróxido de benzoilo. Puede causar una decoloración anaranjada de su piel si lo usa con peróxido de benzoilo, por lo que debe aplicarlos en diferentes momentos del día.

El gel de dapsona 5% usarlo en pacientes que tienen problemas para tolerar cualquier retinoide tópico o cualquier peróxido de benzoilo, pero que tienen acné leve a moderado.

Para los pacientes con acné moderado, considere la terapia combinada para atacar tantos factores patógenos como sea posible.

• Usar un retinoide tópico más peróxido de benzoilo con o sin un antibiótico sistémico.

No combinar el antibiótico sistémico con un antibiótico tópico, como clindamicina con doxiciclina, porque no se necesitan dos antibióticos. Puede tomarlo hasta 3 meses para ver una mejoría.

Las opciones de antibióticos sistémicos para el acné incluyen

• tetraciclinas,
• doxiciclina,
• minociclina
• y sareciclina.

1. La tetraciclina en sí misma no la usamos demasiado porque hay que tomarla con el estómago vacío, y la disponibilidad a veces es un problema.
2. Principalmente, se suele usar doxiciclina. Puede tomarlo con alimentos. Los principales efectos secundarios son malestar gastrointestinal y fotosensibilidad.
3. Alternativamente, puede usar minociclina, que también está bien tomarl con alimentos. Tiene más efectos secundarios, incluyendo seudotumor cerebral, pigmentación azul, hepatitis autoinmune y DRESS [reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos].
4. La sareciclina es la primera tetraciclina de espectro estrecho para el acné, con menos efectos secundarios vestibulares y fototóxicos, en comparación con otras tetraciclinas. También tiene menos efecto sobre la flora gastrointestinal. Es una buena alternativa, pero puede ser cara.

No se suelen usar otros antibióticos como TMP / SMX, penicilinas o cefalosporinas para pacientes con acné.

• La razón es que las tetraciclinas no solo son antibacterianas, sino que también son antiinflamatorias. También son lipófilas, por lo que penetrarán en la unidad pilosebácea donde se encuentra el corazón del acné.

Para los pacientes que no desean tomar un antibiótico oral, considere la minociclina 4% espuma tópica. Los resultados agrupados de los tres estudios mostraron una mejora media del 47% en el acné inflamatorio. Pero No usarla  como monoterapia; usarla en combinación con el retinoide tópico y el peróxido de benzoilo.

Para los pacientes con acné severo se puede iniciar terapia triple con:

• un retinoide tópico,
• peróxido de benzoilo
• y un antibiótico sistémico en su dosis completa.

Con la triple terapia alrededor del 70% -80% de los pacientes responderán a ella.

CONCLUSIONES

1. Aunque, el acné es principalmente un trastorno de la adolescencia, la prevalencia de pacientes adultos con acné, particularmente mujeres adultas con acné, está aumentando.

2. Alrededor del 20% de las personas afectadas desarrollan acné severo, que produce cicatrices.

3. ACNÉ LEVE, el tratamiento inicial debe consistir en un retinoide tópico y, casi siempre, peróxido de benzoilo.
4. ACNÉ MODERADO, tratamiento combinado: retinoide tópico más peróxido de benzoilo con o sin un antibiótico sistémico.
5. ACNÉ SEVERO, iniciar terapia triple con: un retinoide tópico, peróxido de benzoilo y un antibiótico sistémico en su dosis completa

REFERENCIA

1. Zaenglein AL et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016 ;74:945-73.e33. doi: 10.1016/j.jaad.2015.12.037.

PROF. DR. FERNANDOA GALAN

Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) es un instituto nacional de salud pública en los Estados Unidos, que recomienda usar máscaras faciales en público, pero es voluntario. Sin embargo, algunos profesionales médicos nos dicen que la acción voluntaria puede tener consecuencias inesperadas, como problemas en la piel.

El uso de máscaras faciales es la "nueva normalidad", y es probable que esto continúe durante bastante tiempo. Durante este tiempo, es importante que tomemos todas las precauciones posibles para garantizar la seguridad y el bienestar de todos. Por más desafiante que inicialmente pueda parecer usar una máscara facial, debemos continuar enfocándonos en nuestra primera prioridad: ¡combatir este Virus!

Si bien los expertos coinciden en la importancia de usar máscaras, ya que puede ayudar a retrasar la propagación de Covid-19,

• Pero existen desventajas para algunas personas, especialmente aquellas que deben mantenerse durante los días de trabajo completos o cualquier persona con afecciones subyacentes de la piel (por ejemplo, acné o rosácea).

Usar una máscara todos los días y durante largos períodos puede ser malo para la piel.

Las máscaras pueden causar algunos tipos diferentes de erupciones cutáneas.

Puede ser algo relacionado con la fricción, un aumento en el acné y puede haber algunos casos de dermatitis de contacto, que es causada por una reacción alérgica a un componente de la máscara. El calor, la humedad y el aumento de la fricción también son factores.

Posibles efectos secundarios del uso de mascarillas

El problema más común es el enrojecimiento facial en la distribución geométrica de la máscara, con mayor prominencia en el borde, por lo que las personas obtienen un contorno rojo ovalado. Estas áreas generalmente son sensibles al tacto y cualquier crema / loción que se aplicara, ya que la barrera de la piel se ha roto y en el contexto de la inflamación, los nervios sensoriales son hipersensibles a los estímulos externos

Algunos posibles efectos secundarios que debemos considerar incluyen:

• Dermatitis perioral: Ha habido un aumento en los casos de dermatitis perioral relacionada con el uso de máscaras. La humedad y el vapor, así como cualquier secreción como saliva o moco, quedan atrapados dentro de la máscara. Eso puede actuar como una dermatitis irritante para la piel y alterar el equilibrio natural de la piel alrededor de la boca. Por lo general, habrá erupciones cutáneas, enrojecimiento, irritación y descamación alrededor de la nariz y la boca. A veces aparecen pequeñas espinillas o pústulas en grupos.

El acné mecánico es un tipo específico de acné causado por fricción, calor y / o presión sobre la piel. Especialmente ocurre cuando la piel no está expuesta al aire.

• Entonces, ¿qué lo está causando? El término científico es "acné mecánico", lo que significa que la fricción mecánica del tejido de la máscara que se frota contra la piel está causando brotes de acné. Está creando un ambiente cálido y húmedo para que proliferen los aceites adicionales de la piel y que las bacterias queden atrapadas, obstruyendo los poros. Es similar a lo que vemos en los atletas que usan cascos ajustados o correas para la barbilla.

Sudamina o Miliaria cristalina, también conocida como erupción por calor, la miliaria puede ser el resultado de la oclusión y el sudor debajo de la máscara. La persona afectada desarrolla múltiples ampollas diminutas que se parecen más a perlas de sudor

LA ALTERACIÓN DEL MICROBIOMA DE LA PIEL POR LAS MASCARILLAS puede empeorar o desencadenar la rosácea, la dermatitis perioral, así como la dermatitis seborreica, un enrojecimiento facial similar a la caspa con descamación.

Rosacea                                                                                                                       

Dermatitis seborreica

• Cambio en el pigmento de la piel: el pigmento de la piel puede cambiar como resultado de erupciones excesivas, fricción repetitiva y piel seca.
• En algunos usuarios de máscaras pueden experimentar una erupción cutánea llamada dermatitis de contacto, que puede ser una reacción irritante o alérgica a la máscara en sí. Los síntomas incluyen una erupción cutánea con picazón, junto con piel seca o escamosa, bultos y ampollas, y / o hinchazón y ardor. Puede intentar cambiar el tipo de máscara que usa.
• Llagas en la nariz y detrás de las orejas: el uso prolongado de máscaras puede causar llagas en la nariz y detrás de las orejas a medida que la presión elástica comienza a dañar estas áreas.

Trate de identificar la causa de la irritación

• Sí la erupción está en la punta de la nariz, podría deberse a la tira adhesiva (algunas máscaras de tela tienen una tira en el interior para mantener la máscara en su lugar)
• Sí está alrededor de las orejas, podría ser del material de las tiras para las orejas.
• Sí toda el área cubierta por la máscara en la cara está irritada, es probable que sea el jabón que esté usando.
• Cuando uses maquillaje debajo de una máscara, el aumento de la humedad en su piel puede provocar poros obstruidos y brotes. No usar maquillaje debajo de la máscara ayudará a que su piel respire mejor
• Si su dermatólogo le tiene con algún medicamento específico o producto facial, no deje de usarlos. Continuar con su régimen de acné, rosácea o cualquier otra afección de la piel mantendrá su piel lo más saludable posible y protegerá contra cualquier exacerbación causada por las mascarillas faciales

ALGUNOS Consejos médicos de cómo protegerse de los efectos secundarios del uso de una mascarilla facial

1. Las máscaras de algodón hechas de varias capas es la mejor opción.

• Evite materiales sintéticos como poliéster, nylon y rayón. Es más probable que suden, lo que humedecerá la tela y, a su vez, puede causar irritación.
• Asegúrese de que la máscara esté bien ajustada. Si tiene una máscara que no le queda bien, se moverá y se deslizará sobre la cara, causando más irritación a medida que la reajusta constantemente.
• Cambie y lave las máscaras de tela regularmente. Una máscara sucia y sudorosa contribuirá a la irritación. Lave las máscaras de tela después de cada uso, ya sea en una lavadora en el lugar más cálido apropiado para la tela o mediante el lavado a mano siguiendo las instrucciones de los CDC. No toque la parte delantera de la máscara cuando la quite, y lávese las manos después de manipularla.
• Evite usar máscaras por períodos prolongados. Quítese la máscara cuando no necesite usarla, como mientras conduce su propio automóvil o en la privacidad de su hogar.

2. Tampoco se recomienda el maquillaje cuando se usa una máscara. Puede hacer que su máscara se desgaste más rápidamente. El maquillaje debajo del área cubierta por la mascarilla puede obstruir los poros y provocar brotes.
3. Si nota irritación después de quitarse la máscara, lave el área con agua y un limpiador suave, luego aplique una pomada, como el ungüento de curación Aquaphor, para ayudar a que la piel sane
4. Para cualquiera que use una máscara todo el día, no existe una forma segura de evitar problemas en la piel, pero estas medidas pueden ayudar:

• Lávese la cara con un limpiador suave antes de ponerse la máscara. Esto elimina la suciedad y el exceso de aceite. Use agua tibia, no caliente, y aplique el limpiador con la punta de los dedos, no con una toallita. Seque suavemente la piel con una toalla limpia.
• Aplique una crema hidratante, bálsamo facial o ungüento. Deje que se absorba en la piel antes de ponerte la máscara.
  • Cremas: las cremas que contienen ceramida, como la Crema Hidratante CeraVe, ayudan a reforzar la función de barrera de la piel al unir las células de la piel. Otros ingredientes para buscar incluyen glicerina y nicotinamida (una forma de vitamina B3), que se encuentra en marcas como Eucerin y Aveeno. La Roche-Posay tiene un humectante (Hidratante de reparación doble Toleriane) que es ideal para pieles sensibles, y contiene los tres ingredientes.
  • Bálsamos: un bálsamo puede ser el bálsamo Aveeno Eczema Terapia (Aveeno Eczema Therapy Relief).
  • Ungüentos: un buen ungüento para probar, son el ungüento curativo Aquaphor y el ungüento hidratante Vanicream. Use ungüentos en la piel no cubierta por la mascarilla. NO en toda la cara.

5. Lávese la cara después de quitarse la máscara. Asegúrese de lavarse las manos primero para no contaminar su cara con partículas de virus. Cuando se quite la máscara, evita tocar la frente.
6. Puede usar un producto calmante para la piel por la noche, especialmente si su piel está irritada. Pruebe una pomada, como ungüento de curación Aquaphor o Vanicream HC (contiene hidrocortisona para ayudar contra la inflamación). Use ungüentos con moderación y por un período corto. O use un bálsamo. El bálsamo para aliviar el picor de Aveeno Eczema Terapia es especialmente útil.
7. Para prevenir o tratar el Acné mecanico, use un lavado facial para el acné que contenga ácido salicílico. Si tiene la piel seca y está experimentando brotes de acné, continúe con un humectante ligero como Vanicream Loción ligera o Cetaphil loción humectante. Es posible que también desee utilizar un tratamiento para el acné que contenga ácido salicílico o peróxido de benzoilo. Otra buena opción de tratamiento para el acné es el adapaleno, un gel de retinol al 1% que ahora se vende sin receta bajo varias marcas. Adapaleno es un excelente tratamiento para el acné y se usa regularmente por muchos dermatólogos como terapia de primera línea. Aplique una cantidad del tamaño de un guisante todas las noches a las áreas propensas al acné

SIEMPRE Manténgase en contacto con su dermatólogo.

• Todos deberíamos estar al día con nuestros controles dermatológicos, pero puede ser necesario consultar con su dermatólogo más de una vez al año, en las actuales circunstancias.
• Si desarrolla una irritación y no mejora después de unos días de usar alguno de estos consejos, consulte con su dermatólogo, sí no lo ha hecho al principio,para ver qué está pasando

CONCLUSIONES

1. Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) instituto nacional de salud pública en los Estados Unidos, recomiendan usar máscaras faciales en público, pero es voluntario.
2. El uso de máscaras faciales es la "nueva normalidad", y es probable que esto continúe durante bastante tiempo.
3. Usar una máscara todos los días y durante largos períodos puede ser malo para la piel.
4. Algunos posibles efectos secundarios: enrojecimiento facial en la zona de la máscara; dermatitis perioral; acné mecánico; dermatitis de contacto. Puede exacerbar afecciones subyacentes de la piel (por ejemplo, acné o rosácea etc).
5. Para cualquiera que use una máscara todo el día, no existe una forma segura de evitar problemas en la piel. pero algunos consejos médicos son referidos.
6. Siempre manténgase en contacto con su dermatólogo.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Según la Organización Mundial de la Salud:

• En España aproximadamente el 6,5 por ciento de los pacientes españoles sufren errores diagnósticos al año.
• En los Estados Unidos aproximadamente el 5 por ciento de los pacientes sufren errores diagnósticos al año.

Un estudio prospectivo de 348 visitas en Atención Primaria encontró casos de diagnóstico erróneo en el 13% de todas las visitas.

• Las estimaciones en este rango darían lugar a 100 a 200 millones de casos de diagnósticos erróneos en los Estados Unidos cada año.

La prevalencia de daños graves relacionados con el diagnóstico erróneo es aún más difícil de calcular, pero los autores señalan investigaciones anteriores que han encontrado tasas de daños relacionados con el diagnóstico erróneo de

• 0.22% entre pacientes hospitalizados,
• y 0.81% de pacientes de atención primaria.

Esto se traduce en aproximadamente 80,000 daños graves anualmente entre pacientes hospitalizados y aproximadamente 4 millones de casos de daños anuales entre pacientes de atención primaria.

En un estudio reciente del 2020, se incluyeron 28 artículos científicos, con datos sobre un total de 91,755 pacientes, evaluando la tasa de diagnósticos erróneos en los siguientes dominios - eventos vasculares, cáncer y las infecciones que representan la mayoría de la morbilidad y la mortalidad resultantes de un diagnóstico erróneo - , utilizando datos publicados previamente.

El mayor tamaño de muestra fue para el cáncer, seguido de eventos vasculares y luego infección.

Los investigadores se centraron en 5 diagnósticos claves en los dominios vasculares, de cáncer y de infección:

Vascular

• Accidente Vascular Cerebral
• Infarto de miocardio
• Tromboembolismo pulmonar de origen venoso
• Aneurisma aórtico y disección aórtica
• Tromboembolismo arterial

Cáncer

• Cáncer de pulmón
• Cáncer de mama
• Cáncer colonrectal
• Cancer de prostata
• Melanoma

Infección

• Septicemia
• Meningitis / encefalitis
• Absceso espinal
• Neumonía
• Endocarditis

El estudio se centró en tasas de diagnósticos erróneos (falsos negativos) para estas afecciones. Se realizó una búsqueda bibliográfica para los estudios con estos datos, y se descartaron los estudios de menor calidad.

Los daños se estimaron utilizando medidas globales de morbilidad y mortalidad potenciales asociadas con diagnósticos erróneos, y se refinaron con datos de demandas por negligencia.

ENFERMEDADES VASCULARES

El diagnóstico erróneo más común entre las condiciones vasculares fue:

• Aneurisma aórtico y la disección (tasa de error diagnóstico, 27.9%; tasa de daño 17.0%),
• Tromboembolismo pulmonar las tasas de error y daño asociadas fueron 19.9% y 10.4%, respectivamente.
• Infarto de miocardio se asoció con tasas bajas de diagnóstico erróneo y daño (2.2% y 1.2%, respectivamente).

INFECCIONES

La tasa más alta de diagnóstico erróneo fue en el dominio de la infección:

• Absceso espinal (tasa de error, 62.1%; tasa de daño, 36.0%).
• Sepsis y Neumonía fueron del 9,5%, con tasas de daño respectivas del 5,5% y 4,5%.

CÁNCER

La tasa más alta de diagnóstico erróneo fue para:

• Cáncer de pulmón (22.5%; tasa de daño, 13.9%).
• Melanoma (13.6%; tasa de daño, 5.6%).
• Cáncer de mama (8.9% / tasa de daño 4.4%)
• Cáncer próstata (2.4% / tasa de daño 1.2.)

CONCLUSIONES

1. La enfermedad que con mayor frecuencia se diagnostica erróneamente (62,1%) entre las 15 enfermedades, fue el ABCESO ESPINAL, una infección que puede comprimir la médula espinal y causar paraplejia (daños asociados 36%)
2. El Aneurisma aórtico y la Disección aórtica, así como el Cáncer de pulmón son enfermedades con alta tasa de error diagnóstico.

REFERENCIAS

1. Peabody JW et al. Assessing the accuracy of administrative data in health information systems. Med Care . 2004; 42:1066-72. doi: 10.1097/00005650-200411000-00005.
2. Newman-Toker DE, Wang Z, Zhu Y, et al. Rate of diagnostic errors and serious misdiagnosis-related harms for major vascular events, infections, and cancers: toward a national incidence estimate using the "Big Three." Diagnosis (Berl). Published online May 14, 2020.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) no considera que los probióticos sean un medicamentos. Como resultado, las diversas mezclas, indicaciones y diferentes cepas de probióticos en los productos que se anuncian no están reguladas en gran medida.

• Esto ha llevado a muchos médicos y especialistas a cuestionar cuál es la evidencia que rodea su uso.

¿QUÉ SON LOS PROBIÓTICOS?

La Organización de Alimentos y Agricultura de los Estados Unidos y la Organización Mundial de la Salud definen los probióticos como microorganismos vivos que, cuando se ingieren en una cantidad adecuada, confieren beneficios para la salud del huésped. Esa es la columna vertebral de lo que se supone que hacen estos agentes.

En sus recomendaciones, el Instituto de la Asociación Estadounidense de Gastroenterología (AGA) analizó afecciones gastrointestinales específicas que supuestamente tienen la mayor evidencia de uso de probióticos:

1. Infección Clostridium difficile,
2. Enfermedad inflamatoria intestinal,
3. Síndrome del intestino irritable,
4. Fastroenteritis y enterocolitis necrotizante en bebés.

Infección por C. difficile

Primero, para los pacientes con infecciones por C. difficile, las guías concluyeron que no había evidencia suficiente para respaldar el uso de probióticos fuera de un ensayo clínico.

Por lo tanto, el uso de probióticos como estrategia para prevenir el C. difficile debe considerarse con cierto escepticismo en pacientes que no están en alto riesgo de contraer C. difficile

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y Síndrome del intestino irritable (SII)

Con respecto a la enfermedad inflamatoria intestinal, las guías no encontraron evidencia sólida para recomendar probióticos para pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, fuera de un ensayo clínico.

Para el síndrome del intestino irritable, los autores notaron que había muchos estudios sobre el uso de probióticos, pero se caracterizaron por su enorme heterogeneidad. La recomendación fue que no había nada que respaldara el uso proactivo de los probióticos en estos pacientes fuera de un ensayo clínico.

Gastroenteritis y Enterocolitis Necrotizante

Las pautas sobre gastroenteritis infecciosa aguda se centraron en poblaciones pediátricas y se recomendaron contra el uso de probióticos. Los datos que respaldan el uso de probióticos en esta indicación provienen de estudios fuera de los Estados Unidos y Canadá, mientras que dos estudios de alta calidad realizados en esos países no han mostrado ningún beneficio.

CONCLUSIÓN

Según la evidencia existente, los probióticos probablemente no deberían recomendarse en la mayoría de los pacientes con trastornos gastrointestinales.

REFERENCIA

Su GL et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology 6 de julio 2020.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 ha permitido a los investigadores ajustar genomas a su gusto en casi todos los organismos en los que se ha probado. Pero la herramienta utiliza una cadena de ARN para guiar la enzima Cas9 a la región de ADN que los científicos desean editar. Esto funciona bien para el ADN en el núcleo de la célula, pero los investigadores no tienen forma de transportar ese ARN a las mitocondrias, que están rodeadas de membranas.

El ADN mitocondrial en una célula codifica solo 13 proteínas, todas las cuales están involucradas en la generación de energía de la célula. Las mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) causan una variedad de enfermedades mitocondriales. Por lo tanto, el desarrollo de herramientas para editar ADNmt ha sido un objetivo largamente buscado en la genética mitocondrial.

Recientemente ha sido publicado en Nature, Mok et al. una herramienta molecular que por primera vez permite la edición precisa de ADNmt. La clave de este logro fue el descubrimiento de una toxina secretada por bacterias para matar las bacterias vecinas. Surgió cuando Joseph Mougous, de la Universidad de Washington, había descubierto una enzima extraña. Era una toxina producida por la bacteria Burkholderia cenocepacia, que convertía la base C (citosina) del ADN en la base U (uracilo). Debido a que la base U, que no se encuentra comúnmente en el ADN, se comporta como una T (timina), las enzimas que replican el ADN de la célula lo copian como una T (timina), convirtiendo efectivamente una C en la secuencia del genoma en una T.

• Esta toxina puede matar a otras bacterias cambiando directamente la citosina (C) a uracilo (U) en el ADN bicatenario.

La toxina bacteriana descubierta por Mok et al. es una enzima citidina desaminasa llamada DddA, que cataliza la conversión de la base de nucleótidos citosina (C) a otra base, uracilo (U). Una característica notable de DddA es que se dirige al ADN bicatenario, mientras que todas las citidina desaminasas identificadas previamente se dirigen al ADN monocatenario.

Aunque los enfoques convencionales de edición del genoma involucran enzimas nucleasas que actúan como tijeras moleculares para cortar el ADN en ambas cadenas, DddA convierte C a U sin inducir roturas de ADN de doble cadena. Esto lo hace particularmente adecuado para editar el genoma mitocondrial, que carece de mecanismos eficientes para reparar roturas de ADN de doble cadena.

El ADN base Timina. ARN en la base Uracilo

Los investigadores tuvieron que superar varios desafíos para reutilizar DddA para la edición del genoma mitocondrial. El principal de ellos es el hecho de que la citidina desaminasa es tóxica para las células de mamíferos.

Mok y col. divide el dominio de toxina de DddA en dos partes inactivas llamadas mitades split-DddAtox. Fusionaron estas mitades con las proteínas TALE, que pueden diseñarse para unirse a secuencias de ADN específicas. La unión de los dos TALE al ADNmt reúne y, por lo tanto, activa las mitades DddAtox divididas.

Para alcanzar el ADNmt en la matriz mitocondrial, TALE-split-DddAtox debe cruzar dos membranas mitocondriales. Por lo tanto, Mok y sus colegas etiquetaron la construcción con una secuencia de aminoácidos que actúa como una señal de objetivo mitocondrial. La capacidad de explotar la maquinaria de importación de proteínas existente le da a este enfoque una gran ventaja sobre los sistemas guiados por ARN para la edición del genoma, como CRISPR-Cas9. Los métodos CRISPR no funcionan de manera eficiente en el ADNmt, posiblemente porque la célula no tiene mecanismos para importar ARN a las mitocondrias

El constructo final, denominado editor de base de citosina derivado de DddA (DdCBE), por lo tanto, consiste en una señal de objetivo mitocondrial, una proteína TALE, una mitad DddAtox dividida y un UGI. Mok y col. demostró que el constructo se importa eficientemente a las mitocondrias en las células humanas y puede modificar una selección de genes mitocondriales. La edición, de un par de bases C – G a T – A, se produjo entre el 5 y el 50% de las veces. La eficiencia de la edición estuvo influenciada por varios factores: el espacio entre las dos subunidades DdCBE; diseño TALE; orientación de las mitades split-DddAtox; y la posición de la citosina objetivo en relación con los sitios de enlaces TALE.

El equipo probó DdCBE en cinco genes en el genoma mitocondrial en células humanas y descubrió que DdCBE instaló ediciones de bases precisas en hasta el 50 por ciento del ADN mitocondrial. Se centraron en el gen ND4, que codifica una subunidad del complejo enzimático mitocondrial I, para una mayor caracterización. El laboratorio de Mootha analizó la fisiología mitocondrial y la química de las células editadas y mostró que los cambios afectaron a las mitocondrias según lo previsto.

Una herramienta para corregir el genoma mitocondrial.

Mok et al. han desarrollado una herramienta molecular, DdCBE, que cambia los pares de bases de citosina y guanina (C – G) a pares de timina y adenina (T – A) en el ADN mitocondrial de la célula.

1. Según el enfoque de los autores, DdCBE se divide inicialmente en dos construcciones, cada una de las cuales contiene: una porción inactiva de una toxina bacteriana, llamada división DddAtox; una proteína TALE que se une a una secuencia de ADN mitocondrial específica; una secuencia de aminoácidos que dirige la construcción a la matriz mitocondrial; y una proteína inhibidora de uracilo glucosilasa (UGI).
2. La secuencia de direccionamiento mitocondrial se pierde cuando la construcción se importa a la matriz mitocondrial. Las proteínas TALE se unen a las secuencias de ADN mitocondrial adyacentes, uniendo y activando las dos mitades DddAtox divididas. La toxina actúa como una enzima que convierte la base C (citosina) objetivo en otra base, el uracilo (U). Normalmente, U se elimina del ADN, pero la proteína UGI protege la base editada hasta que se produce la replicación del ADN . En este punto, se reemplaza con T, que forma un par con A (adenina).

CONCLUSIONES

1. Este nuevo editor de la base citosina proporciona un método para crear modelos de estudio de enfermedades causadas por mutaciones en el genoma mitocondrial. Hasta el momento, los modelos dependían de las mutaciones identificadas en pacientes o en la naturaleza y no se podían obtener nuevos.
2. Respecto a su potencial en el desarrollo de tratamientos para enfermedades genéticas, todavía es muy pronto para plantear cualquier aplicación terapéutica.

REFERENCIA

Mok BY, et al. A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing. Nature. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2477-4

TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS:

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

La osteonecrosis de la mandíbula es una condición poco común que puede ocurrir después de la exposición a medicamentos antirresortivos utilizados para tratar la osteoporosis, como los bisfosfonatos o el denosumab,

ACLARANDO LAS DIFERENTES TERMINOLOGÍAS

Dado que tanto bisfosfonatos (BFs) como denosumab,  son medicamentos antirresortivos, y a través de diferentes mecanismos moleculares de acción están asociados con la osteonecrosis de la mandíbula (ONM en inglés ONJ),

• la ONM relacionada con agentes antirresortivos (ARONJ) se ha sugerido como un término integral que abarca tanto osteonecrosis de la mandíbula relacionada con bisfosfonato (BRONJ) como osteonecrosis de la mandíbula relacionada con denosumab (DRONJ).
• La Asociación Estadounidense de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOMS) ha propuesto el término "Osteonecrosis de la mandíbula relacionada con la medicación" (MRONJ),

Es probable que la patogénesis de la osteonecrosis de la mandíbula sea multifactorial y pueda implicar un efecto sinérgico entre la infección / trauma local y la disminución del recambio óseo después de la exposición a bisfosfonatos o denosumab.

El factor dominante en la evaluación de la probabilidad de desarrollo de osteonecrosis de la mandíbula es la exposición acumulativa del paciente a los bifosfonatos o denosumab, teniendo en cuenta tanto la dosis por tratamiento y el número de administraciones dadas desde el comienzo del tratamiento.

DIFERENTES MECANISMOS DE ACCIÓN

1. Cuando los osteoclastos comienzan a reabsorber el hueso impregnado de bisfosfonato, los bisfosfonatos liberados se unen a la farnesil pirofosfato sintasa dentro de los osteoclastos, lo que finalmente conduce a la apoptosis
2. El denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano, que tiene un modo de acción diferente al de los bifosfonatos. Se une al activador del receptor del ligando del factor nuclear κ-B (RANKL) (RANKL); al hacerlo, evita la activación de RANK en la superficie de osteoclastos y precursores de osteoclastos. La inhibición de la interacción RANKL-RANK impide la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, lo que disminuye la resorción ósea.

• Los efectos de los bisfosfonatos en el hueso pueden continuar hasta 3 años después de la última administración debido a la acumulación en la matriz ósea.
• Por el contrario, el denosumab NO se acumula en el hueso y ejerce un efecto más transitorio sobre la inhibición de la resorción ósea.
• Se sabe que el denosumab tiene una vida media más corta (26 días) en comparación con los BF (10-12 años) y que no se acumula en el hueso y se vuelve inerte dentro de los 6 meses posteriores a la última administración.

La incidencia de osteonecrosis de la mandíbula asociada con el tratamiento con bisfosfonatos o denosumab a dosis bajas

• es ligeramente superior 0,001-0,01% a la de la población general (<0,001%)

Diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula

Signos y síntomas

• Ninguno / asintomático
• Dolor
• Infección de tejidos blandos con inflamación, ulceración y supuración.
• Formación de tractos y fístulas de seno intra y extraoral.
• Parestesia o anestesia de un nervio asociado
• Fractura patológica
• Sinusitis maxilar crónica
• La radiografía simple puede no demostrar lesiones en la etapa temprana y cuando son visibles, las características no son específicas e incluyen: secuestro de lesión lucente, mixta o esclerótica mal definida, proliferación perióstica destrucción de estructuras adyacentes. La TC, es la prueba radiológica, que con mayor sensibilidad y especificidad permite detectar pacientes en estadios precoces de la enfermedad

Las condiciones comúnmente confundidas con la osteonecrosis de la mandíbula incluyen: osteitis alveolar, sinusitis, gingivitis y periodontitis, patología periapical, odontalgia, neuralgias atípicas y osteomielitis esclerosante crónica.

La Osteonecrosis de la mandíbula se diagnostica definitivamente cuando se cumplen las siguientes tres condiciones

1. La exposición del hueso alveolar en la cavidad oral, la mandíbula y / o la cara que ha estado presente durante al menos 8 semanas después de la primera detección por parte de un médico u odontólogo, o el hueso es palpable en la fístula intraoral o extraoral durante más de 8 semanas.
2. Exposición a potentes agentes antirresortivos (BPs o denosumab)
3. Sin antecedentes de radioterapia en la mandíbula

Mujer con  osteonecrosis de la mandíbula de la parte posterior del maxilar izquierdo incluyendo el seno maxilar. El cuadro clínico muestra hueso expuesto con signos de infección del entorno y secreción de pus.

AAOMS (American Association of Oral Maxilofacial Surgery)

Etapas de la osteonecrosis de la mandíbula.

Etapa 0: sin evidencia clínica de hueso necrótico, pero hallazgos clínicos no específicos, cambios radiográficos y síntomas

Etapa 1: Hueso expuesto necrótico o fístula que puede sondearse hasta el hueso, asintomática, sin evidencia de infección

Etapa 2: Hueso expuesto necrótico o fístula que puede sondearse hasta el hueso, asociada con infección

Etapa 3: Hueso expuesto necrótico o fístula que puede sondearse hasta el hueso, asociada con infección y complicaciones adicionales

Etapas y enfoque de tratamiento

Los objetivos del tratamiento se centran principalmente en controlar el dolor, la infección y la progresión de la necrosis ósea.

Etapa 0: dado que esta etapa representa un período prodrómico sin síntomas específicos, el objetivo del tratamiento es solo un tratamiento sintomático para controlar el dolor y las infecciones, además de una estrecha monitorización de cualquier signo de progresión en el estado clínico o imagen radiográfica.

Etapa 1: en esta etapa, el paciente está asintomático, pero con evidencia de exposición ósea. El tratamiento es enjuague bucal con clorhexidina al 0.12% y citas regulares de seguimiento. No se requiere intervención antibiótica ni quirúrgica en esta etapa.

Etapa 2: en esta etapa, debido a la evidencia de necrosis e infección asociada, el tratamiento de elección es un régimen antibiótico con un enjuague bucal antimicrobiano.

Etapa 3: el tratamiento quirúrgico está indicado en combinación con un régimen antibiótico en esta etapa. El abordaje quirúrgico varía entre el desbridamiento para completar la resección con posible reconstrucción inmediata con placas u obturadores.

La misma paciente muestra la situación después del tratamiento quirúrgico con remisión completa sin ninguna dehiscencia restante del tejido blando

Aunque la osteomielitis de la mandíbula difiere claramente de la osteonecrosis de la mandíbula (ONM), los pacientes con estadio 1 (ONM) pueden desarrollar infección, progresando así al estadio 2 o 3

Los factores potenciales que aumentan el riesgo incluyen

1. Una mala higiene bucal, tabaquismo, diabetes mellitus, uso concomitante de glucocorticoides y / o quimioterapia y procedimientos dentales invasivos, como extracciones o implantes dentales.
2. Y también enfermedad dental preexistente y dentaduras postizas mal ajustadas.

• Más del 90% de los casos de osteonecrosis de la mandíbula ocurren en pacientes oncológicos tratados con bisfosfonatos intravenosos, dosis altas y duración prolongada

Para la gran mayoría de los pacientes con osteoporosis tratados con medicamentos antirresortivos que desarrollan OSTEONECROSIS MANDIBULAR (ONM), el curso clínico es leve y autolimitado, y la mayoría de las veces se puede tratar de forma conservadora.

CONCLUSIONES

1. La osteonecrosis de la mandíbula es una condición poco común que puede ocurrir después de la exposición a medicamentos antirresortivos utilizados para tratar la osteoporosis, como los bisfosfonatos o el denosumab.
2. La incidencia de osteonecrosis de la mandíbula asociada con el tratamiento con bisfosfonatos o denosumab a dosis bajas, es ligeramente superior (0,001-0,01% ) a la de la población general (<0,001%)
3. Se sabe que el denosumab tiene una vida media más corta (26 días) en comparación con los Bisfofonatos (10-12 años) y que no se acumula en el hueso y se vuelve inerte dentro de los 6 meses posteriores a la última administración.
4. Las condiciones comúnmente confundidas con la osteonecrosis de la mandíbula incluyen: osteitis alveolar, sinusitis, gingivitis y periodontitis, patología periapical, odontalgia, neuralgias atípicas y osteomielitis esclerosante crónica.
5. Para la gran mayoría de los pacientes con osteoporosis tratados con medicamentos antirresortivos que desarrollan ONM, el curso clínico es leve y autolimitado, y la mayoría de las veces se puede tratar de forma conservadora.

REFERENCIAS

1. Wan TJ, et al. Mitigating Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) Through Preventive Dental Care and Understanding of Risk Factors. Bone Res . 2020;8:1-7. doi: 10.1038/s41413-020-0088-1.
2. Nicolatou-Galitis O, et al. Medication-related Osteonecrosis of the Jaw: Definition and Best Practice for Prevention, Diagnosis, and Treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2019;127:117-135.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

En un estudio realizado en 10 países europeos - incluida ESPAÑA - sólo el 35 por ciento de las mujeres que experimentaron al menos una fractura en un año, recibieron tratamiento farmacológico.

Hueso                                                       Hueso osteoporótico

Miedo a los efectos secundarios.

Se ha vuelto común que los pacientes con osteoporosis, incluidos los pacientes con alto riesgo de fractura, estén más preocupados por los posibles efectos secundarios de los medicamentos que por las consecuencias de las fracturas y, por lo tanto, rechacen el tratamiento.

El miedo a los medicamentos para la osteoporosis se evaluó en un estudio reciente realizado por la Fundación Nacional de Osteoporosis (NOF) de EE. UU. Con su "comunidad en línea" de aproximadamente 28,000 individuos, con 853 (aproximadamente 3%) respondiendo.

• Alrededor del 38% de los encuestados habían recibido un medicamento que no tomaron,
• y el 79% de ellos afirmó que el miedo a los efectos secundarios era la razón para no tomarlo.
• Además, alrededor del 43% de los encuestados pensó que el riesgo de efectos secundarios con el tratamiento de la osteoporosis era mayor que el beneficio.
• Los resultados de la encuesta NOF son consistentes con la experiencia clínica de que muchos pacientes que podrían beneficiarse de un medicamento para la osteoporosis tienen miedo de tomarlo.

¿Por qué tantos pacientes tienen miedo de los medicamentos para la osteoporosis?

No hay una explicación simple, pero hay algunos factores que contribuyen a la situación.

1. Las noticias en los medios de comunicación, no siempre son precisas.

A veces, quizás sin saberlo y con la mejor de las intenciones, los medios de comunicación contribuyen al temor de los pacientes a los medicamentos contra la osteoporosis. Los informes de los medios que son parciales, incompletos, mal interpretados o mal entendidos podrían influir en el comportamiento del paciente.

2. Google

La encuesta de NOF descubrió que casi todos los pacientes buscan información sobre un nuevo tratamiento más allá de los médicos antes de comenzarlo, siendo Internet la fuente de información más común.

• Las noticias de los medios, que se encuentran en Internet, la televisión y los medios impresos, así como las experiencias anecdóticas de amigos y familiares también influyen en las decisiones de los pacientes.
• Las noticias de estas fuentes pueden ser alarmantes, ya que generalmente se centran en las malas noticias sobre los posibles efectos secundarios de los medicamentos.
• El beneficio del tratamiento - que en el caso de la osteoporosis sería ninguna fractura - no se considera de interés periodístico.
• Es la percepción de riesgo más que la probabilidad de daño lo que más preocupa a los pacientes.
• Un informe de un evento muy raro, como la osteonecrosis de la mandíbula o la fractura atípica del fémur, puede causar terror en un paciente que está considerando el tratamiento de la osteoporosis, aunque la probabilidad de que ocurra es extremadamente baja y el beneficio para la reducción del riesgo de fractura es excelente.

3. Las compañías farmacéuticas y agencias reguladoras de los gobiernos

A menudo hay confusión y malentendidos sobre el significado de "efecto secundario" y su uso en la literatura educativa proporcionada por los fabricantes farmacéuticos. Una persona razonable podría pensar que el efecto secundario de un medicamento es un hecho médico no deseado causado por el medicamento. Sin embargo, el término "efecto secundario" a menudo se usa comúnmente para describir un evento adverso informado en un ensayo clínico que es numéricamente mayor en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo de placebo, sin tener en cuenta la magnitud de la diferencia, la plausibilidad biológica o la causalidad. Las diferencias numéricas triviales en las tasas de eventos pueden malinterpretarse como una relación causal.

Las compañías farmacéuticas contribuyen a las inquietudes de los pacientes sobre los fármacos, tal vez debido a la preocupación por litigios o respuestas a agencias reguladoras gubernamentales.

Como ejemplo, un sitio web patrocinado por la industria para denosumab (Prolia; Amgen) proporciona "información de seguridad importante" para los pacientes. Aquí dice: "Los efectos secundarios más comunes de Prolia son dolor de espalda, dolor en brazos y piernas, colesterol alto, dolor muscular e infección de vejiga". Esta advertencia podría llevar a una paciente con dolor de espalda crónico a creer que este sería un medicamento malo para ella.

Pero la evidencia, de un examen detenido de los datos del ensayo de fase III de denosumab, llamado FREEDOM, en el que 7.868 mujeres con osteoporosis posmenopáusica, muestra que el dolor de espalda es común en mujeres con osteoporosis posmenopáusica; no muestra que denosumab cause dolor de espalda.

Un camino a seguir

El miedo a tomar medicamentos contra la osteoporosis debe considerarse en el contexto de cada paciente individual, con reconocimiento de que la reticencia a tomar medicamentos puede ser irracional pero real. Deben discutirse las preocupaciones del paciente y las percepciones erróneas deben corregirse en un entorno amable. Un paciente que está bien informado es más capaz de tomar decisiones sabias de tratamiento.

• Los principales medios de comunicación tienen la responsabilidad de producir informes equilibrados que identifiquen los riesgos en proporción a los beneficios del tratamiento, mostrando el riesgo absoluto en lugar del riesgo relativo, y describiendo la magnitud del riesgo para diferentes poblaciones de pacientes, dosis y duración de la terapia.

Efecto secundario raro: Fracturas atípicas de fémur (AFF)

Fracturas atípicas de fémur (AFF) generalmente involucran diáfisis o región sub trocantérea del fémur

• El riesgo absoluto de fractura atípica del fémur en mujeres que superaron los 5 años de tratamiento con bisfosfonatos (BF) fue del 0,13% durante el año siguiente y del 0,22% en 2 años. Esta observación es consistente con la impresión clínica prevalente de que tales fracturas son raras, incluso entre pacientes con terapia con BFs a largo plazo.
• El riesgo absoluto de estas fracturas en pacientes con BFs es bajo, con un rango de 3.2 a 50 casos por 100,000 años-persona. Después de suspender la terapia con BFs, el riesgo disminuye en un 70% por año.

• Según los cálculos de metanálisis y las revisiones realizadas a 5 años de uso de bisfosfonatos causarán menos de 1 AFF por cada 100 fracturas prevenidas
• Las fracturas atípicas del fémur generalmente no se observan dentro de los primeros cinco años de tratamiento de los bifosfonatos, y la mayoría de los casos se informan con más de siete años de tratamiento con bifosfonatos.

• Los síntomas iniciales son dolor sordo y doloroso en la ingle.
• Las radiografías simples pueden revelar engrosamiento cortical. Los hallazgos de las radiografías, especialmente casos tempranos / leves, se confirmarán mediante imágenes DXA , imágenes adicionales con resonancia magnética (MRI) o gammagrafía ósea

Las fracturas atípicas de fémur (Atypical Femur Fracture –AFF-, por sus siglas en inglés) son extremadamente raras y, aunque están asociadas con el uso de bisfosfonatos  (particularmente el uso a largo plazo), son mucho más raras que las fracturas vertebrales y de cadera comunes, que pueden evitarse de manera efectiva mediante bisfosfonatos.

1. La relación beneficio / riesgo de AFF para 3 a 5 años de uso de BP en mujeres osteoporóticas es abrumadoramente positiva: por cada AFF causada por BP, se evitarían ∼1200 fracturas, incluidas 135 fracturas de cadera.
2. Ciertos grupos de pacientes tienen un mayor riesgo de AFF, incluidos los pacientes con glucocorticoides y los pacientes de ascendencia asiática: estos pacientes deben ser monitoreados más de cerca, particularmente después de 3 a 5 años de uso de bisfosfonatos.
3. Se debe consultar a los pacientes en tratamiento con bisfosfonatos  a largo plazo sobre el dolor en el muslo y, si está presente, se deben realizar estudios radiológicos para evaluar el engrosamiento cortical o las fracturas por estrés.
4. En pacientes con signos de AFF incompletas, se debe suspender los bisfosfonatos y, en pacientes con una línea de fractura de AFF  incompleta visible, se puede considerar la cirugía profiláctica
5. Existe alguna evidencia de que las vacaciones temporales de bisfosfonatos (hasta 3 a 5 años) para pacientes con niveles más bajos de riesgo de fractura osteoporótica podrían reducir el riesgo de AFF sin la pérdida de beneficios sustanciales de la terapia con bisfosfonatos  durante las vacaciones con medicamentos.
6. Se han observado AFF con otros tipos de tratamientos, incluidos denosumab y romozosumab, pero se desconoce la incidencia con respecto a los BP. Estas observaciones ponen en duda la hipótesis  que AFF ocurren solamente debido a la supresión excesiva de la remodelación ósea.

• Hubo dos AFF (0,8 por 10.000 años participantes), uno en el grupo a largo plazo durante el año 4 de la extensión (año 7 del tratamiento con denosumab) y uno en el grupo cruzado durante el año 3 de la extensión (año 3 del tratamiento con denosumab )
• Una AFF después de 3 meses de tratamiento con romosozumab. El ensayo tuvo una duración de 24 meses y el romosozumab se administró solo durante los primeros 12 meses

PUEDEN SER INCOMPLETAS Y COMPLETAS

Evolución radiológica (A) Cambio cortical focal, (B) línea radiolúcida <1/2 del diámetro del hueso, y (C) línea radiolúcida> 1/2 del diámetro del hueso.

Etapas evolutivas de una AFF: desde la fractura por estrés inicial incompleta  hasta la AFF completa

Un ejemplo de fractura atípica del fémur completa (a) antes de la operación y (b) después de la operación, que muestra la línea de fractura transversal y el engrosamiento cortical en la corteza lateral

 La patogenia y el desarrollo de fracturas atípicas de fémur siguen el concepto de fractura por estrés o insuficiencia. Las AFF comparten características comunes con fracturas por estrés o insuficiencia, a saber, su progresión lenta, sensibilidad en el sitio de la fractura (ej, dolor en el muslo prodrómico en el caso de las AFF), una línea de fractura nominalmente perpendicular al eje largo del hueso y radiográfica signos de callo cortical y reparación. De hecho, tanto las AFF como las fracturas por estrés muestran un callo perióstico y, en etapas avanzadas, una línea radiolúcida a través de la corteza.

Las predisposiciones genéticas subyacentes. Basado en una secuenciación del exoma completo, una mutación GGPS1 se relacionó con la susceptibilidad a fracturas femorales atípicas relacionadas con bisfosfonatos.

Tratamiento médico de AFF incompletas

1. Existe consenso en que para los pacientes con una AFF incompleta confirmada, se deben suspender los Bisfosfonatos .
2. La ingesta de calcio y los niveles de vitamina D deben evaluarse y los suplementos deben proporcionarse según sea necesario.
3. Para pacientes con dolor mínimo, se recomienda una prueba de carga de peso reducida durante 2 a 3 meses con muletas o un andador.
4. A pesar de estas pautas, la identificación y el posterior tratamiento médico de un AFF son subóptimos.

El informe ASBMR de 2014 recomendó que después de la interrupción de los bisfosfonatos y el mantenimiento de calcio y vitamina D adecuados, es razonable que un médico considere la posibilidad de teriparatida ?? para un paciente en el que un AFF incompleta no está curando.

Cirugía profiláctica para AFF incompletos

1. Aunque se puede intentar el tratamiento no quirúrgico de los AFF en pacientes sin una línea de fractura radiolúcida en radiografías simples,
2. Se debe aconsejar a los pacientes con dolor significativo en el muslo y a aquellos con una línea radiolúcida en radiografías que se sometan a varillas intramedulares profilácticas para disminuir el riesgo de fractura completa y mejorar la funcionalidad y resultados clínicos.
3. La fijación intramedular profiláctica condujo a resultados significativamente mejorados y a un tiempo de ingreso hospitalario reducido.

AFF completas

• La mayoría de los cirujanos ortopédicos recomiendan el uso de fijación de clavos intramedulares para el tratamiento de AFFS.
• Un clavo cefalomedular es un clavo intramedular largo que abarca toda la longitud del fémur e incluye un tornillo que se inserta a través del cuello femoral y dentro de la cabeza femoral. Este tipo específico de dispositivo intramedular es una opción de uso común para el tratamiento de AFF, ya que protege toda la longitud del fémur, incluida la cadera, y teóricamente reduce el riesgo de futuros riesgos de fractura

En conclusión, los AFF son raros pero siguen siendo un evento catastrófico para algunos pacientes. La relación beneficio / riesgo está claramente a favor de la BF y otros tratamientos en pacientes con alto riesgo de fracturas

Algoritmo para tratar la fractura femoral atípica asociada a bisfosfonato.

 Algoritmo para el manejo de mujeres posmenopáusicas en terapia con bisfosfonatos a largo plazo

1. Con base en la evidencia de la reducción de la fractura vertebral en los estudios de extensión FLEX y Horizon, continúe la terapia por hasta 10 años con bisfosfonatos orales o hasta 6 años con bisfosfonatos intravenosos. Para los pacientes que se fracturan en la terapia, evalúe la adherencia y descarte las causas secundarias de osteoporosis.
2. Los beneficios de cambiar a una terapia antifractura alternativa después del tratamiento prolongado con bisfosfonato no se han estudiado adecuadamente.
3. Según el estudio de extensión FLEX y Horizon (mujeres caucásicas), es posible que no se aplique a otras poblaciones.
4. Alto riesgo de fractura: definido por la edad avanzada (70-75 años), otros factores de riesgo fuertes de fractura o la puntuación de riesgo de fractura FRAX que está por encima de los umbrales específicos del país. El uso de FRAX en pacientes en terapia solo se evaluó en la cohorte observacional de Manitoba. (1)
5. La reevaluación incluye evaluación clínica, evaluación de riesgo que incluye factores de riesgo, y puede incluir medición de densidad ósea por DXA. El intervalo de monitoreo con DXA debe basarse en cambios que sean detectables y clínicamente significativos. La reevaluación puede ser necesaria a menos de 2 años en pacientes con una nueva fractura, o a la luz de la pérdida ósea acelerada anticipada (por ejemplo, la institución del inhibidor de aromatasa o la terapia con glucocorticoides).

CONCLUSIONES

1. 79% de las pacientes con osteoporosis afirmó que el miedo a los efectos secundarios era la razón para no tomar los medicamentos para la osteoporosis.
2. Las compañías farmacéuticas contribuyen a las inquietudes de los pacientes sobre los fármacos, tal vez debido a la preocupación por litigios o respuestas a agencias reguladoras gubernamentales.
3. El riesgo absoluto de fractura atípica del fémur en mujeres que superaron los 5 años de tratamiento con bisfosfonatos fue del 0,13% durante el año siguiente y del 0,22% en 2 años. Después de suspender la terapia con bisfosfonatos, el riesgo disminuye en un 70% por año.
4. A los 5 años de uso de bisfosfonatos causarán menos de 1 AFF por cada 100 fracturas prevenidas.
5. La relación beneficio / riesgo de AFF para 3 a 5 años de uso de BP en mujeres osteoporóticas es abrumadoramente positiva: por cada AFF causada por BP, se evitarían ∼1200 fracturas, incluidas 135 fracturas de cadera.

REFERENCIAS

1. Black DM et al. Atypical Femur Fractures: Review of Epidemiology, Relationship to Bisphosphonates, Prevention, and Clinical Management. Endocrine Reviews 2019; 40: 333–368
2. Min BW et al. Scoring System for Identifying Impending Complete Fractures in Incomplete Atypical Femoral Fractures. JCEM 2017; 102: 545–550

PROF. DR. FERNANDO GALAN

En la  nueva Guía Europea para el diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas de 2019, que actualiza la guía anterior de 2013. Se hace referencia en el tratamiento de pacientes con MUY ALTO RIESGO DE FRACTURA se considere el procedimiento de osteo-mejora local (LOEP).

 El procedimiento de osteo-mejora local (LOEP) es un tratamiento local que requiere una inyección mínimamente invasiva en el cuello femoral de un sustituto de injerto óseo sintético reabsorbible, que contiene un implante trifásico de sulfato de calcio / fosfato de calcio

Recientemente los investigadores Howe, J. y colaboradores  de Estados Unidos han publicado el primer estudio en humanos del procedimiento de osteo-mejora local mínimamente invasiva (LOEP) tras inyectar un material de implante osteoconductor trifásico reabsorbible (AGN1). AGN1 LOEP demostró que este tratamiento mínimamente invasivo aumentó de forma duradera aBMD en fémures de mujeres posmenopáusicas osteoporóticas. La reabsorción de AGN1 se combinó con la formación de hueso nuevo a las 12 semanas y ese hueso nuevo se mantuvo durante al menos 5–7 años, lo que resultó en un aumento sustancial de la fuerza femoral estimada por FEA.

Este estudio de cohorte prospectivo incluyó a 12 mujeres osteoporóticas posmenopáusicas (puntuación T del cuello femoral ≤ - 2.5) de 56 a 89 años. AGN1 LOEP se realizó en fémures izquierdos; los fémures derechos eran controles no tratados. Las pacientes fueron seguidas durante 5-7 años. Los resultados incluyeron eventos adversos, densidad mineral ósea del fémur proximal (aBMD), reabsorción de AGN1 y reemplazo con hueso por rayos X y CT, y análisis de elementos finitos (FEA) estimó la fuerza de la cadera. aBMD de cuello femoral tratado y control fueron equivalentes.

1. La densidad mineral ósea areal (aBMD, g / cm2 por DXA)  del cuello femoral tratado aumentó en un 68 ± 22%, 59 ± 24% y 58 ± 27% sobre el control a las 12 y 24 semanas y 5-7 años, respectivamente (p <0.001, todos los puntos temporales).
2. Usando suposiciones conservadoras, la fuerza femoral estimada por la FEA aumentó en un 41%, 37% y 22% a las 12 y 24 semanas y 5–7 años, respectivamente (p <0.01, todos los puntos temporales).
3. El análisis cualitativo de las radiografías y tomografías computarizadas demostró que la reabsorción y reemplazo de AGN1 con hueso estaba casi completa a las 24 semanas.
4. A los 5-7 años, AGN1 parecía estar completamente reabsorbido y reemplazado con hueso integrado con el hueso trabecular y cortical circundante.
5. No se produjeron eventos adversos graves (SAE) relacionados con el procedimiento o el dispositivo.

Material de implante trifásico AGN1

AGN1 es un material de implante trifásico que consiste en sulfato de calcio, brushita y fosfato tricálcico β. AGN1 se establece a través de la hidratación del hemihidrato de sulfato de calcio a dihidrato de sulfato de calcio. Esta reacción exotérmica no supera los 35 ° C y se completa dentro de los 60 minutos posteriores a la mezcla. La Brushita se distribuye por todo el sulfato de calcio y proporciona integridad estructural al material del implante a medida que se reabsorbe. El fosfato β-tricálcico está presente en forma de gránulos (aproximadamente 250 μm de diámetro) distribuidos por todo el material del implante y proporciona nidos para la formación de hueso nuevo.

Representación del procedimiento de inyección de AGN1 en el fémur proximal. Se insertó un pasador guía de 2.5 mm en el cuello femoral (A), se insertó un taladro canulado de 5.3 mm sobre el pasador guía (B), el sitio del implante se desbridó manualmente para aflojar la grasa y la médula (C) que se retiró con irrigación y succión, y el material del implante se inyectó en el fémur proximal (D).

Serie fluoroscópica que muestra los pasos clave en AGN1 LOEP. Una inserción del pasador guía en el vértice del cuello femoral. b Avance de perforación canulada sobre el pasador guía hacia la cicatriz epifisaria subcapital. c Desbridamiento suave para definir el sitio de mejora seguido de riego para eliminar elementos sueltos. d Inyección del material del implante para llenar el sitio de mejora

Análisis de elementos finitos (FEA) estimó la fuerza proximal del fémur (cadera). Fuerza femoral estimada por FEA en caída lateral

1. a) Se aplicó el factor de escala (α) a la región del implante suponiendo que el 30% o el 100% del tejido nuevo se realizaba como hueso con carga normal. La significación estadística evaluada mediante la prueba t pareada indicada con * indica p <0.01 en comparación con el control en el mismo punto de tiempo

En consecuencia, el tratamiento con AGN1 LOEP dio como resultado incrementos notables, estadísticamente significativos y sostenidos en el fémur proximal de una DMO y estos cambios en densidad mineral ósea areal (aBMD, g / cm2 por DXA) aBMD se correlacionaron con un aumento sustancial en la fuerza femoral.

 En particular, el aBMD del cuello femoral en la cadera tratada fue en promedio un 58% mayor y la fuerza femoral fue un 36% mayor que la cadera control a los 5-7 años después del tratamiento.

• La respuesta al tratamiento con AGN1 LOEP se observó en todos los pacientes, independientemente de si tomaban o no fármacos antirresortivos, lo que demuestra la viabilidad de usar AGN1 LOEP en pacientes en terapia de osteoporosis sistémica.

La fractura del fémur tratado con AGN1 LOEP fue una fractura subcapital que fue reparada con éxito por hemiartroplastia sin complicaciones. La fractura de cadera tratada ocurrió en el paciente 03  con la mayor cantidad de fracturas por fragilidad y el mayor número de factores de riesgo para una fractura de cadera, incluyendo edad avanzada (90 años), enfermedad de Parkinson, demencia, accidente cerebrovascular y EPOC.

Se observaron 7 fracturas por fragilidad relacionadas con la osteoporosis:

• 2 caderas control (27 y 44 meses), (2 de 12, 16,6%)
• 1 cadera tratada (40 meses), (1 de 12, 8,3%)
• 1 rótula (8 meses),
• 2 vértebras (73 meses y desconocidas)
• y 1 húmero (35 meses).
• Una fractura vertebral a los 12 meses después del tratamiento como resultado de un accidente automovilístico no se clasificó como una fractura por fragilidad.

Volumen de AGN1, Brushita se distribuye por todo el sulfato de calcio y proporciona integridad estructural al material del implante a medida que se reabsorbe

A las 24 semanas, el AGN1 se reabsorbió sustancialmente y el AGN1 residual contribuyó solo mínimamente a la DMO. AGN1 se reabsorbió por completo y no contribuyó a la DMO desde 1 año después del tratamiento hasta el seguimiento de 5 a 7 años. Por lo tanto, los aumentos sostenidos a largo plazo en aBMD y la fuerza femoral se debieron al hueso recién formado y no al AGN1 residual.

El curso temporal de los cambios de aBMD después de LOEP puede explicarse por la naturaleza del material AGN1 y su perfil de reabsorción. En particular, el material del implante AGN1 tiene una alta radiopacidad, lo que explica el aumento inmediato y grande del aBMD en el cuello femoral inmediatamente después del tratamiento. A partir de entonces, como se observa en los análisis de rayos X y TC, el AGN1 se reabsorbe rápidamente, lo que lleva a una disminución notable de aBMD durante las primeras 24 semanas.

Paciente 06- Estudio de densidades minerales de hueso areal (aBMD)

Serie de tomografía computarizada del paciente 06 (fila superior) y el sujeto 11 (fila inferior) que muestran escasez de trabéculas en el cuello femoral al inicio del estudio, y la posterior formación y remodelación de hueso nuevo; De izquierda a derecha: pretratamiento, postratamiento 12 semanas, 24 semanas, y en la extensión promedio de seguimiento de 6 años

No hubo procedimientos o eventos adversos graves relacionados con el dispositivo y tampoco hubo eventos adversos no anticipados. Se informaron diez eventos adversos en cinco sujetos, ninguno de los cuales estaba relacionado con el dispositivo (neumonía, dolor de hombro y carcinoma de células escamosas). Al menos tres eventos adversos posiblemente estuvieron relacionados con el procedimiento quirúrgico LOEP (área pequeña de ruptura de la herida, irritación por el procedimiento de inyección y náuseas postoperatorias), que fueron leves y se resolvieron sin intervención médica adicional

CONCLUSIONES

1. Es un estudio prospectivo con tan solo 12 pacientes, tratados con AGN1 LOEP,  un paciente con cadera tratada con AGN1 LOEP sufrió  una fractura subcapital a los 40 meses, (1 de 12, 8,3%). Esta fractura de cadera tratada ocurrió en un paciente con la mayor cantidad de fracturas por fragilidad y el mayor número de factores de riesgo para una fractura de cadera, incluyendo edad avanzada (90 años), enfermedad de Parkinson, demencia, accidente cerebrovascular y EPOC.
2. La respuesta al tratamiento con AGN1 LOEP se observó en todos los pacientes, independientemente de si tomaban o no fármacos antirresortivos, lo que demuestra la viabilidad de usar AGN1 LOEP en pacientes en terapia de osteoporosis sistémica
3. Estos resultados iniciales son alentadores y  son necesarios más estudios clínicos adicionales de este enfoque con mayor cantidad de pacientes osteoporóticos con alto riesgo de fractura de cadera.

REFERENCIA

1. Howe, J., Hill, R., Stroncek, J. et al.Treatment of bone loss in proximal femurs of postmenopausal osteoporotic women with AGN1 local osteo-enhancement procedure (LOEP) increases hip bone mineral density and hip strength: a long-term prospective cohort study. Osteoporos Int 31, 921–929 (2020). https://doi.org/10.1007/s00198-019-05230-0
2. Kanis, J.A., Harvey, N.C., McCloskey, E. et al.Algorithm for the management of patients at low, high and very high risk of osteoporotic fractures. Osteoporos Int 31, 1–12 (2020). https://doi.org/10.1007/s00198-019-05176-3
3. Kanis, J., Cooper, C., Rizzoli, R. et al.European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 30, 3–44 (2019). https://doi.org/10.1007/s00198-018-4704-5

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 ¿Se está haciendo lo suficiente para garantizar que las personas con riesgo de fracturas por fragilidad (osteoporóticas) sean identificadas y tratadas adecuadamente, para que puedan disfrutar más calidad de  vida en edades avanzadas?

Es esencial tanto reconocer la causa subyacente de las fracturas por fragilidad, como actuar para prevenir una fractura posterior.

Según la Fundación Internacional de Osteoporosis (IOF), el aumento de la incidencia de fracturas por fragilidad en seis países europeos (Francia, Alemania, Italia, España, Suecia y el Reino Unido) entre 2017 y 2030 se estima en un 23%.

Estas fracturas por fragilidad tienen el potencial de imponer una carga significativa en la vida de una persona, lo que a menudo dificulta las actividades cotidianas como comer, vestirse, ir de compras o conducir.

• Los que sufren una fractura de cadera enfrentan movilidad reducida, discapacidad y pérdida de independencia: un año después de la fractura, el 40% no puede caminar de forma independiente y el 10–20% requiere atención de enfermería a largo plazo.
• Las fracturas vertebrales también pueden suponer una gran carga para el paciente, lo que provoca dolor de espalda, pérdida de altura, deformidad, inmovilidad e incluso función pulmonar reducida.

Desafortunadamente, estas son fracturas comunes, que ocurren cada 22 segundos en todo el mundo en hombres y mujeres mayores de 50.

Si bien las implicaciones físicas son claras, una encuesta europea reciente de mujeres que viven con osteoporosis por parte de Union Chimique Belge (UCB), destacó que la osteoporosis no se trata solo de huesos rotos: los pacientes encuestados revelaron que la condición los hace:

• sentir deprimidos (57%),
• vulnerables (61%)
• y aislado (27%)

Además del costo humano, las fracturas por fragilidad le costaron a los sistemas de salud en la Unión Europea 37 mil millones de euros en 2010 y, según los cambios demográficos, se pronostica que los costos se duplicarán (74 millones) para 2050. La IOF informa que la osteoporosis tiene un costo personal y económico enorme. En Europa, la discapacidad debida a la osteoporosis es mayor que la causada por los cánceres (con la excepción del cáncer de pulmón) y es comparable o mayor que la perdida por una variedad de enfermedades crónicas no transmisibles, como la artritis reumatoide y el asma

Los pacientes deben recibir educación sobre su estado actual de la enfermedad, además de ser informados sobre los riesgos futuros y sus implicaciones, en el momento del diagnóstico.

Junto con una sólida vía de tratamiento preventivo, podría significar un aumento en la atención al paciente y una disminución en la carga que la condición está ejerciendo sobre los pacientes, los sistemas de salud y la sociedad en su conjunto. Esto es particularmente relevante e imperativo ya que "la fractura engendra fractura", y en todo el mundo solo uno de cada cuatro pacientes (25%) que ha sufrido una fractura por fragilidad se evalúa y trata actualmente para disminuir el riesgo de otra fractura.  El 75% parece quedar olvidados.

La presente actualización se publicó en respuesta a la reciente aprobación de Romosozumab por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos, Salud Canadá y otros organismos, y que representa una modificación formal a una guía de práctica clínica publicada recientemente por la Sociedad de Endocrinología  sobre el tratamiento farmacológico de la osteoporosis posmenopáusica.

• Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Shoback D. Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1595–1622.

RECOMENDACIONES

¿A QUIÉN TRATAR? 

Recomendamos tratar con terapias farmacológicas, ya que los beneficios superan los riesgos.  A las mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas, especialmente aquellas que han experimentado una fractura reciente.

Bisfosfonatos  

1. En mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas, recomendamos el tratamiento inicial con bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ácido zoledrónico e ibandronato) para reducir el riesgo de fracturas.

• Comentario: no se recomienda el ibandronato para reducir el riesgo de fractura no vertebral o de cadera.

2. En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que toman bisfosfonatos, recomendamos que se reevalúe el riesgo de fractura después de 3 a 5 años, y las mujeres que permanecen en alto riesgo de fracturas deben continuar la terapia, mientras que aquellas que tienen un riesgo de fracturas bajo a moderado deberían ser consideradas para una "vacaciones de bisfosfonatos".

       Comentario: Unas vacaciones de bisfosfonato

• Se define operacionalmente como una interrupción temporal del bisfosfonato durante unos 5 años. Este período puede ser más prolongado dependiendo de la densidad mineral ósea y las circunstancias clínicas del paciente individual. La evidencia es más fuerte para la retención de beneficios durante unas vacaciones de alendronato y ácido zoledrónico, donde hay extensos ensayos aleatorios.
• Un período de reevaluación más corto de 3 años, es más apropiado para el ácido zoledrónico intravenoso anual (5 mg) según la evidencia de los ensayos aleatorios de investigación, que muestran efectos residuales después de 3 años de uso anual.
• Una vez que se inicia una vacación de bisfosfonatos, vuelva a evaluar el riesgo de fractura a intervalos de 2 a 4 años y considere reiniciar la terapia de osteoporosis antes del máximo sugerido de 5 años, si hay una disminución significativa en la densidad mineral ósea, una fractura intercurrente u otros factores que alteran el estado de riesgo clínico.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 1

Denosumab 

1. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que tienen un alto riesgo de fracturas osteoporóticas, recomendamos utilizar denosumab como tratamiento inicial alternativo.

• Comentario: la dosis recomendada es de 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses. Los efectos de denosumab en la remodelación ósea, reflejados en los marcadores de recambio óseo, se revierten después de 6 meses si el medicamento no se toma a tiempo. Por lo tanto, no se recomienda la interrupción del tratamiento o las vacaciones con medicamentos con este agente.

Mecanismo de acción de denosumab. Al unirse a RANKL, el anticuerpo antiRANKL (denosumab) reduce la diferenciación y actividad de los osteoclastos. UFC-M = unidad formadora de colonias-megacariocito; OPG = osteoprotegerina; RANGO = activador del receptor del factor nuclear-KB; RANKL = RANK ligando

2. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que están tomando denosumab, sugerimos que el riesgo de fractura se reevalúe después de 5 a 10 años y que las mujeres que continúan en alto riesgo de fracturas, deben continuar con denosumab o ser tratadas con otras terapias contra la osteoporosis.
3. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que toman denosumab, la administración de denosumab no debe retrasarse ni detenerse, sin dar un antirresortivo posterior (ej., Bisfosfonato, terapia hormonal o modulador selectivo del receptor de estrógenos) u otra terapia administrada para evitar, un rebote en el recambio óseo y disminuir el riesgo de pérdida rápida de la densidad mineral ósea y un mayor riesgo de fractura.

La resonancia magnética ponderada en T1 (izquierda) indicó fracturas vertebrales de T8, T9, T12, L1, L3 y L4 (flechas). La ponderación T2 (derecha) mostró edema de médula ósea (flechas). En paciente de 63 años con osteoporosis posmenopáusica sin fracturas previas, tratada con inyecciones subcutáneas de denosumab cada 6 meses durante 5 años.  La paciente experimentó fracturas vertebrales "asociadas al efecto rebote" después del cese de denosumab.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 1

Teriparatida (análogode la hormona paratiroidea) y Abaloparatida (análogo de proteínas relacionadas con la hormona paratiroidea (PTHrP proteína relacionada con PTH)

1. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con un riesgo muy alto de fractura, con fracturas vertebrales graves o múltiples, recomendamos el tratamiento con teriparatida o abaloparatida por hasta 2 años, para la reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales
2. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que han completado un ciclo de teriparatida o abaloparatida, recomendamos el tratamiento con terapias antirresortivas contra la osteoporosis para mantener las ganancias de densidad ósea.

• Debido a que estos medicamentos solo funcionan para desarrollar hueso, se recomienda seguir con un medicamento de bisfosfonato. Los bisfosfonatos disminuyen la tasa de destrucción del hueso, lo que disminuye la tasa de pérdida ósea.
• Ambas solo fueron aprobadas para pacientes con osteoporosis severa que habían agotado todos los otros tratamientos, o no podían probar otras opciones de tratamiento.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 1

Romosozumab

1. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con un riesgo muy alto de fractura, como aquellas con osteoporosis severa (es decir, T-score o valor T bajo <−2.5 y fracturas) o fracturas vertebrales múltiples, recomendamos el tratamiento con Romosozumab por hasta 1 año para la reducción de fracturas vertebrales y de cadera y fracturas no vertebrales.

• Comentario: la dosis recomendada es de 210 mg mensuales por inyección subcutánea durante 12 meses.
• Las mujeres con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular no deben ser consideradas para romosozumab, a la espera de más estudios sobre el riesgo cardiovascular asociado con este tratamiento. Alto riesgo incluye infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo

2. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que han completado un ciclo de Romosozumab, recomendamos el tratamiento con terapias antirresortivas contra la osteoporosis para mantener las ganancias de densidad mineral ósea y reducir el riesgo de fracturas.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 1

Moduladores selectivos de receptores de estrógeno

1. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura y con las características de los pacientes a referidas a continuación, recomendamos Raloxifeno o Bazedoxifeno para reducir el riesgo de fracturas vertebrales.

• Características de la paciente: con bajo riesgo de trombosis venosa profunda y para quienes los bifosfonatos o denosumab no son apropiados o con un alto riesgo de cáncer de mama.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 1

Terapia hormonal menopáusica y tibolona

1. En las mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura y con las características de las pacientes referidas a continuación, sugerimos la terapia hormonal menopáusica, utilizando terapia de estrógeno solo en mujeres con histerectomía, para prevenir todo tipo de fracturas.
   • Características de las pacientes: menores de 60 años o <10 años después de la menopausia; con bajo riesgo de trombosis venosa profunda; aquellos en quienes los bisfosfonatos o denosumab no son apropiados; con molestos síntomas vasomotores; con síntomas climatéricos adicionales; sin contraindicaciones; sin infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo; sin cáncer de mama; dispuesto a tomar la terapia hormonal menopáusica.
2. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura y con las características de las pacientes referidas a continuación, sugerimos tibolona para prevenir fracturas vertebrales y no vertebrales.

• Características de la paciente: menores de 60 años o <10 años después de la menopausia; con bajo riesgo de trombosis venosa profunda; aquellos en quienes los bisfosfonatos o denosumab no son apropiados; con molestos síntomas vasomotores; con síntomas climatéricos adicionales; sin contraindicaciones; sin infarto de miocardio previo o accidente cerebrovascular o alto riesgo de enfermedad cardiovascular; sin cáncer de seno; dispuesto a tomar tibolona.
• Comentario: Tibolone no está disponible en los Estados Unidos o Canadá.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 2

Calcitonina 

1. En mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura con osteoporosis, sugerimos que la calcitonina en aerosol nasal se prescriba solo en mujeres que no toleran el raloxifeno, los bisfosfonatos, el estrógeno, el denosumab, la tibolona, la abaloparatida o la teriparatida o para quienes estas terapias no se consideran apropiadas.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 2

Calcio y Vitamina D 

1. En mujeres posmenopáusicas con baja densidad mineral ósea y con alto riesgo de fracturas con osteoporosis, sugerimos que el calcio y la vitamina D se utilicen como complemento de las terapias contra la osteoporosis.
2. En mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura con osteoporosis que no pueden tolerar los bisfosfonatos, estrógenos, moduladores selectivos de la respuesta al estrógeno, denosumab, tibolona, teriparatida y abaloparatida, recomendamos la suplementación diaria de calcio y vitamina D para prevenir fracturas de cadera.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 2

Supervisión o vigilancia

1. En mujeres posmenopáusicas con baja densidad mineral ósea y con alto riesgo de fracturas que están siendo tratadas por osteoporosis, sugerimos monitorear la densidad mineral ósea mediante absorciometría de rayos X de doble energía, en la columna vertebral y la cadera cada 1 a 3 años para evaluar la Respuesta al tratamiento.

• Observación: la monitorización de los marcadores de recambio óseo (telopéptido C terminal de reticulación(CTX) sérico para terapia antirresortiva o propéptido N-terminal de procolágeno (PINP) para terapia anabólica ósea) es una forma alternativa de identificar una respuesta deficiente o la falta de adherencia a la terapia.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: 2

Clasificación GRADO de las Recomendaciones

Fuerza de la recomendación

1. fuerte; expresado  "Nosotros recomendamos"
2. débil; expresado "Nosotros sugerimos"

1. Recomendación fuerte, evidencia de alta calidad. Los beneficios superan claramente el riesgo y las cargas, o viceversa. Recomendación fuerte, puede aplicarse a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las circunstancias sin reservas
2. Recomendación débil, evidencia de alta calidad. Beneficios estrechamente equilibrados con los riesgos y la carga. Recomendación débil, la mejor acción puede variar según las circunstancias o los valores sociales o de los pacientes

Los médicos deben ofrecer tratamiento farmacológico a las mujeres con osteoporosis conocida para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera; se pueden usar alendronato, risedronato, ácido zoledrónico o denosumab.

La iniciación con un agente osteoanabólico seguido de un antirresortivo es la secuencia de tratamiento óptima en pacientes sin tratamiento previo con osteoporosis severa.

CONCLUSIONES

1. En mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas se RECOMIENDA el tratamiento inicial con bisfosfonatos, o utilizar denosumab como tratamiento inicial alternativo.
2. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con un riesgo muy alto de fractura, con fracturas vertebrales graves o múltiples se RECOMIENDA el tratamiento con teriparatida o abaloparatida por hasta 2 años.
3. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con un riesgo muy alto de fractura, como aquellas con osteoporosis severa (es decir, T-score o valor T bajo <−2.5 y fracturas) o fracturas vertebrales múltiples, se RECOMIENDA el tratamiento con Romosozumab por hasta 1 año para la reducción de fracturas vertebrales y de cadera y fracturas no vertebrales.
4. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura y con bajo riesgo de trombosis venosa profunda y para quienes los bifosfonatos o denosumab no son apropiados o con un alto riesgo de cáncer de mama, se RECOMIENDA Raloxifeno o Bazedoxifeno para reducir el riesgo de fracturas vertebrales.
5. Solo uno de cada cuatro pacientes (25%) que han sufrido una fractura por fragilidad se evalúa y trata actualmente para disminuir el riesgo de otra fractura.  El 75% parece quedar olvidados.

REFERENCIAS

1. Shoback D, et al. Guideline Update: Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. JCEM: March 2020 (online February 2020)

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La palabra "osteoporosis" significa "hueso poroso".

Es una enfermedad que debilita los huesos y, si la padece, tiene un mayor riesgo de fracturas óseas repentinas e inesperadas. Afecta la densidad ósea, haciendo que los huesos sean más débiles y más propensos a fracturarse (romperse). La enfermedad a menudo se desarrolla sin ningún síntoma o dolor, y generalmente no se descubre hasta que los huesos debilitados se fracturan y duelen. La mayoría de estos son fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral.

La osteoporosis es la enfermedad ósea más común del mundo;

• Afecta a aproximadamente 200 millones de personas en todo el mundo, dando como resultado más de 8.9 millones de fracturas por fragilidad cada año,
• Aproximadamente una de cada tres mujeres y uno de cada cinco hombres mayores de 50 años, experimentan una fractura por fragilidad en su vida.
• Solo el 33% de las mujeres mayores que tienen una fractura de cadera podrán volver a ser independientes

DIAGNÓSTICO

Si acude al hospital  a causa de una fractura, debida a un trauma mínimo o actividades simples de la vida diaria, es posible que le hagan unas pruebas para saber si tiene osteoporosis. Si su médico cree que puede tener osteoporosis, le sugerirán que se someta a algunas pruebas que confirmarán el diagnóstico.

El diagnóstico de osteoporosis se realiza mediante la absorciometría de rayos X de energía dual. Es un tipo especializado de rayos X que proporciona mediciones precisas de la densidad ósea en huesos importantes (como la columna vertebral, la cadera o fémur proximal y el antebrazo distal) con mínima radiación.

La clasificación diagnóstica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se realiza mediante pruebas de densidad mineral ósea (DMO) con absorciometría de rayos X de energía dual (DXA)

La densidad ósea se informa como el número de desviaciones estándar  con respecto a la masa ósea de una persona joven y sana. Esto se llama T-score.

DE: desviación estándar; DMO: densidad mineral ósea.

• Una desviación estándar es igual a una diferencia del 10-12% en la masa ósea. Si la de usted es exactamente igual a la masa ósea máxima de una persona promedio de 30 años, no se desvía en absoluto de la media, por lo que su T-score o valor T sería 0 desviaciones estándar (DE). Si sus huesos son menos densos que el adulto promedio, su desviación estándar puede ser -2 o -3, lo que indica que su masa ósea es 20-30% inferior a la del promedio de 30 años.

Las fracturas por fragilidad son otro criterio de diagnóstico para la osteoporosis, definido por una fractura que ocurre por un trauma mínimo o actividades simples de la vida diaria.

Diagnóstico de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas 2020. Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE)

1. T-score o valor T de -2.5 o menos en la columna lumbar, cuello femoral, fémur proximal total o radio de 1/3 distal
2. Fractura de columna o cadera de bajo trauma (independientemente de la densidad mineral ósea)
3. T-score o valor T entre -1 y -2.5 y una fractura por fragilidad del húmero proximal, pelvis o antebrazo distal.
4. T-score o valor T entre -1 y -2.5 y alta probabilidad de fractura FRAX® (o si está disponible, FRAX® ajustada por TBS) basada en umbrales específicos del país

Abreviaturas: AACE = Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos; FRAX® = herramienta de evaluación del riesgo de fractura; TBS = puntuación de hueso trabecular

FRAX es accesible on line en http://www.shef.ac.uk/FRAX y permite el cálculo del riesgo absoluto de fractura osteoporótica global y de la cadera en los próximos 10 años en diferentes poblaciones, incluida la española, con edades entre 40-90 años y que no reciben tratamiento para la osteoporosis.

OPCIONES DE TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

Algoritmo actualizado para el manejo de la osteoporosis posmenopáusica.

• Nota: consideramos que una determinación del riesgo de fractura incluiría: la medición de la DMO de la columna lumbar y la cadera y la inclusión del valor de la DMO del cuello femoral en la herramienta de evaluación del riesgo de fractura (FRAX).

Usando ese algoritmo FRAX, definimos las siguientes categorías de riesgo:

• BAJO RIESGO incluye la ausencia de fracturas previas de cadera o columna vertebral, un T score o valor T de DMO en la cadera y la columna vertebral por encima de -1.0, un riesgo de fractura de cadera a 10 años <3% y riesgo de 10 años de fracturas osteoporóticas principales <20%;
• RIESGO MODERADO incluye la ausencia de fracturas previas de cadera o columna vertebral, un T score o valor T de DMO en la cadera y la columna vertebral por encima de −2,5 y un riesgo de fractura de cadera a 10 años <3% o riesgo de fracturas osteoporóticas mayores <20%;
• ALTO RIESGO incluye una fractura de columna o cadera previa, o un T score o valor T de DMO en la cadera o columna vertebral de -2.5 o menos, o riesgo de fractura de cadera a 10 años ≥ 3%, o riesgo de riesgo mayor de fractura osteoporótica ≥ 20 %;
• RIESGO MUY ALTO incluye múltiples fracturas de columna y un T score o valor T de DMO en la cadera o columna de −2.5 o menos.

Existe tratamiento para la osteoporosis, pero actualmente no hay cura.

A medida que se desarrolla la osteoporosis, y sin la medicación adecuada, los huesos de una persona pueden volverse tan frágiles que se fracturan debido a movimientos repentinos, ej. un ataque de tos

Los fármacos disponibles para el tratamiento de la osteoporosis clasificados por Mecanismo de acción

Mecanismos de acción de fármacos antiosteoporóticos

Fármacos antirresortivos: reducción de la resorción ósea osteoclástica

• Estrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM)
• Bisfosfonatos
• Denosumab

Fármacos anabólicos: aumento de la actividad de formación ósea osteoblástica

• Teriparatida, Abaloparatida

Fármacos de doble acción: aumentar la actividad de formación ósea osteoblástica y reducir la resorción ósea osteoclástica

• Romosozumab

Fármacos con mecanismo de acción poco claro

• Ranelato de estroncio

Resumen de evidencia antifractura de medicamentos para la osteoporosis

OTRA TABLA QUIZÁ MÁS SIMPLE

Diagrama de flujo propuesto para la selección del tratamiento en la osteoporosis posmenopáusica

Prevención primaria de fracturas en mujeres posmenopáusicas osteoporóticas

• Mujeres de 50 a 60 años SIN factores de riesgo de tromboembolismo.

1. Primera opción: terapia hormonal (Estrógeno Conjugados)
2. Segunda opción: Difosfonatos orales

• Mujeres mayores de 60 años, o con factores de riesgo de tromboembolismo, o que no desean comenzar el tratamiento hormonal.    1.Primera opción: Bifosfonatos orales                                                                                                                                                                                            2.Segunda opción: (es decir, en caso de bajo cumplimiento o tolerabilidad de los bifosfonatos orales) Bifosfonatos intravenosos o Denosumab

Prevención secundaria de fracturas en mujeres posmenopáusicas.

• Mujeres con una sola fractura vertebral osteoporótica y NO de cadera

1. Primera opción: Bisfosfonatos orales
2. Segunda opción: (es decir, en caso de bajo cumplimiento o tolerabilidad de los bifosfonatos orales) Bifosfonatos intravenosos o Denosumab

• Mujeres con más de una fractura vertebral osteoporótica o previa de cadera                                                                                                                    1. 1. Primera opción: Teriparatida                                                                                                                                                                                                                  2. Segunda opción: Denosumab o Bisfosfonatos
• Pacientes con osteoporosis severa que experimentan una nueva fractura vertebral durante el tratamiento con bifosfonatos                1.Primera opción: agregar un tratamiento con Teriparatida o comenzar Romosozumab                                                                                                          2.Segunda opción: Denosumab o Bifosfonatos intravenosos (en pacientes previamente tratados con bifosfonatos orales)

Dosis, Ruta, Frecuencia y Precio promedio al por mayor de los medicamentos actuales para la osteoporosis. Red Book Online. Ann Arbor, Michigan: Truven Health Analytics; 2017. [Accessed January 8, 2018].

AWP = precio promedio al por mayor; DR = liberación retardada; IN = intranasal; IV = intravenoso; PO = oral; RANKL = activador del receptor del factor nuclear ligando kappa-B; SC = subcutáneo.

Recomendaciones no farmacológicas

Las pautas de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) y del Colegio Americano de Endocrinología (ACE) recomiendan modificaciones de estilo de vida y terapias no farmacológicas para todos los pacientes diagnosticados con osteoporosis.

• Los valores de laboratorio para el calcio y la vitamina D deben evaluarse antes de iniciar la farmacoterapia.
• Los niveles séricos de 25-hidroxi vitamina D deben mantenerse en 30-50 ng / ml, y los pacientes mayores de 50 años deben tener una ingesta de 1.000- 2.000 UI de vitamina D3 diariamente.
• La ingesta de calcio debe evaluarse y mantenerse a 1.200 mg por día para las mujeres mayores de 50 años.
• En general, se prefiere la ingesta dietética de vitamina D3 y calcio sobre los suplementos; sin embargo, si esto no es factible, se debe recomendar el uso de suplementos.

Otras recomendaciones de estilo de vida incluyen

• La participación en ejercicios de carga, equilibrio y resistencia, según corresponda.
• Se debe evitar fumar y usar otros productos de tabaco,
• y se recomienda el consumo de alcohol de menos de dos bebidas estándar al día.

Todos los pacientes deben ser evaluados en cuanto a riesgos de caídas, incluida una evaluación exhaustiva de las terapias con medicamentos que pueden poner al paciente en mayor riesgo de caídas:

• Las benzodiazepinas, los antihipertensivos, los narcóticos y los antipsicóticos atípicos están asociados con mareos e hipotensión y, por lo tanto, deben usado con precaución en esta población.

CONCLUSIONES

1. El diagnóstico de osteoporosis se realiza mediante la absorciometría de rayos X de energía dual, que mide la densidad mineral ósea (DMO).
2. Con FRAX® = herramienta de evaluación del riesgo de fractura, valoramos el riesgo absoluto de fractura osteoporótica global y de la cadera en los próximos 10 años de fractura, desde bajo a muy alto, que nos ayuda junto con la densidad mineral ósea (DMO), a elegir el tratamiento más adecuado.
3. También se debe conocer la evidencia antifractura en Vertebras, huesos No vertebrales y en Cadera, siendo  Alendronato, Denosumab, Romosozumab, Risedronato, Zoledronato, Abaloparatida, Teriparatida los que tienen el mejor perfil en reducir el riesgo de fracturas  
4. Recomendaciones no farmacológicas: pacientes mayores de 50 años deben tener una ingesta de 1.000- 2.000 UI de vitamina D3 diariamente y de calcio de 1.200 mg por día

REFERENCIAS

1. Shoback D, et al. Guideline Update: Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. JCEM: March 2020 (online February 2020)
2. Davide Gatti and Angelo Fassio. Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: The current state of the art. Popul Ther Clin Pharmacol. 2019;26: e1–e17
3. Fernando Galan. AYUDA PARA ENTENDER E INTERPRETAR LA DENSITOMETRIA ÓSEA. 10 abril 2018

PROF. DR. FERNANDO GALAN

¿Qué es la osteopenia?

Es un término clínico utilizado para describir una disminución en la densidad mineral ósea (DMO) medida por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA), por debajo de los valores de referencia normales, pero no lo suficientemente baja como para cumplir con los criterios de diagnóstico para ser considerada osteoporótica.

La osteopenia, según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS),

Osteopenia es DMO, T-score o valor T entre -1 y -2.5. Los valores decrecientes de DMO reflejan una alteración subyacente en la microarquitectura del hueso y la osteopenia, y la osteoporosis se considera trastornos cuantitativos, no cualitativos, de la mineralización ósea.

¿Qué significa?

• Tener una densidad ósea baja puede aumentar su riesgo de fracturarse un hueso, pero no necesariamente significa que vaya a hacerlo. Es solo uno de los factores de riesgo para fracturas de huesos.
• Para muchos de nosotros, tener una densidad ósea inferior a la media es normal, y la mayoría de las personas con osteopenia no necesitan un medicamento para la osteoporosis.

¿Por qué tengo osteopenia?

La pérdida de densidad ósea es una parte normal del envejecimiento. Esto sucede a diferentes velocidades en diferentes personas.

Muchas personas tienen osteopenia en la edad adulta a medida que sus huesos envejecen.

Para algunas personas, la menor densidad ósea podría deberse a:

• genética
• medicamento tomado para una afección diferente
• tener huesos naturalmente más pequeños y menos densos

FACTORES DE RIESGO PARA LA OSTEOPENIA, OSTEOPROSIS Y FRACTURAS ÓSEAS

Factores de riesgo que son MODIFICABLES, que se pueden cambiar

Bajo peso corporal:

• Si tiene bajo peso corporal, es más probable que tenga menos tejido óseo.
• Si tiene edad avanzada, tener un peso corporal bajo también significa que tiene menos relleno de grasa alrededor de las caderas, para amortiguar el impacto de una caída. Esto hace que los huesos rotos sean más probables si se tropieza y se cae.

Hábito tabáquico  

• Fumar ralentiza las células que forman los huesos en su cuerpo.
• Si eres mujer, fumar también aumenta tus posibilidades de una menopausia más temprana.

Beber demasiado alcohol

• Ingesta de 3 o más unidades de alcohol al día (1 unidad: una caña de cerveza, una copa de licor, una copa de vino o una copa de aperitivo).
• El alcohol afecta las células que construyen y descomponen los huesos.

Factores de riesgo NO MODIFICABLES, que no se pueden cambiar

Genética

• Sus genes determinan el tamaño potencial y la fuerza de su esqueleto. La investigación muestra que si uno de sus padres se rompió la cadera, es más probable que usted pueda tener también una fractura ósea.

Envejecimiento

• A partir de los treinta años, la cantidad de tejido óseo que tiene comienza a disminuir naturalmente. Esto sucede a diferentes velocidades en diferentes personas.
• A medida que envejece, su tejido óseo pierde fuerza y ​​es más probable que se rompa en general, independientemente de su densidad ósea.
• Volverse menos estable en sus pies también se vuelve más probable con la edad. Esto aumenta el riesgo de resbalar o tropezar, y romperse un hueso en una caída.

Ser mujer

• La osteoporosis y las fracturas son más comunes en mujeres que en hombres.
• Sus huesos pierden fuerza a un ritmo más rápido después de la menopausia. Esto se debe a que los niveles de estrógeno (la hormona sexual femenina que ayuda a mantener los huesos fuertes) disminuyen.
• Las mujeres tienden a vivir más tiempo, en promedio, por lo que tienen más probabilidades de vivir con la menor resistencia ósea que viene con la edad.
• Las mujeres tienden a tener huesos más pequeños que los hombres. Tener huesos más grandes reduce el riesgo de fracturas

Ser de origen caucásico o asiático.

• Si usted es de origen afro-caribeño, su riesgo de osteoporosis y fracturas de huesos es más bajo que el de origen caucásico o asiático, porque sus huesos son más grandes y fuertes.

Una historia de fracturas óseas.

• Si se ha roto huesos fácilmente en el pasado, incluso en la columna vertebral, es mucho más probable que se rompa un hueso en el futuro. La investigación muestra que después de un hueso fracturado tiene de 2 o 3 veces más probabilidades de tener otra fractura ósea.

Medicamentos que aumentan el riesgo.

Se sabe que afectan disminuyendo  la resistencia ósea

• glucocorticoides (esteroides), si se toman durante más de tres meses
• medicamentos antiepilépticos: fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y primidona
• tratamientos para el cáncer de mama, como los inhibidores de aromatasa
• Tratamientos para el cáncer de próstata que afectan:
  • Terapia de privación de andrógenos (ADT), que se puede lograr quirúrgicamente (por orquidectomía)
  • químicamente usando agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y antagonistas de la LHRH
  • Enzalutamida inhibidor de señalización del receptor de andrógenos orales
  • Acetato de abiraterona inhibidor de la síntesis de andrógenos

Mecanismo de afectación ósea de la deprivación de andrógenos y el uso de Corticoides

 Someterse a la confirmación de género puede aumentar el riesgo de osteoporosis y fracturas óseas

• El tratamiento quirúrgico para la disforia de género elimina la fuente natural de las hormonas sexuales y provocará osteoporosis a menos que se tome una terapia hormonal, a veces llamada tratamiento hormonal de sexo cruzado. Si el nivel de estas hormonas es inadecuado, aumentará el riesgo de osteoporosis.
• Para ayudar a mantener su fortaleza ósea, su tratamiento de reemplazo hormonal (testosterona para hombres trans y estrógenos para mujeres trans) se controlará cuidadosamente y puede continuarse a largo plazo. Si se detiene su reemplazo hormonal o sus niveles de reemplazo son demasiado bajos, es posible que su médico deba reevaluar su salud ósea.
• El riesgo individual de fractura dependerá de su patrón particular de reemplazo hormonal junto con cualquier otro factor de riesgo general de osteoporosis que pueda tener. Para evaluar su riesgo individual, su médico u otros profesionales de la salud que lo asistan considerarán su densidad ósea en combinación con todos los demás factores de
• Cuando una mujer trans alcanza la edad normal en que ocurriría la menopausia, se tomará una decisión sobre el tratamiento continuo. Esta decisión dependerá de sus sentimientos y de tener conversaciones con su asesor.
• Los efectos a largo plazo de estos medicamentos sobre el riesgo de fracturarse un hueso aún no se conocen por completo.

Medicamentos que pueden afectar la resistencia ósea disminuyéndola , pero se necesita más investigación

• medicamentos para reducir la acidez del estómago y el esófago (inhibidores de la bomba de protones (IBP)
• medicamentos para la diabetes en el grupo de glitazona, incluida la pioglitazona
• anticonceptivos inyectables de progestágeno, como Depo Provera
• Algunos medicamentos utilizados para afecciones de salud mental, como:
  • antidepresivos tricíclicos
  • inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Condiciones médicas que aumentan el riesgo.

Si tiene una de estas afecciones médicas, hable con su médico. El cuidado adecuado de estas afecciones a menudo reduce su efecto sobre la salud ósea.

Se sabe que afectan la resistencia ósea, disminuyéndola.

• Artritis reumatoide
• Bajos niveles de estrógeno, la hormona sexual en las mujeres, como resultado de:
  • menopausia precoz
  • someterse a una histerectomía con extirpación de ovarios, antes de los 45 años
  • anorexia nerviosa
  • Síndrome de Turner
  • ejercicio excesivo
• Bajos niveles de la hormona sexual testosterona en hombres, como resultado de:
  • cirugía para algunos tipos de cáncer
  • síndrome de Klinefelter
  • Síndrome de Kallman
  • niveles naturalmente bajos de testosterona
• Hipertiroidismo, en el cual los niveles de hormona tiroidea son anormalmente altos
• Hiperparatiroidismo, en la cual los niveles de hormona paratiroidea son anormalmente altos
• Condiciones que afectan la absorción de alimentos, como:
  • Crohn's
  • Enfermedad celíaca
• Condiciones que causan largos períodos de inmovilidad, como un derrame cerebral, encamamiento.

Indicaciones para la prueba de densidad mineral ósea (DMO) en la población general.

1. Mujeres mayores de 65 años.
2. Mujeres posmenopáusicas menores de 65 años, si tienen un factor de riesgo de baja masa ósea, como:

• Bajo peso corporal
• Fractura previa
• Uso de medicamentos de alto riesgo.
• Enfermedad o afección asociada con la pérdida ósea.

3. Mujeres durante la transición menopáusica con factores clínicos de riesgo de fractura, como bajo peso corporal, fractura previa o uso de medicamentos de alto riesgo.
4. Hombres mayores de 70 años
5. Para los hombres <70 años de edad, se indica una prueba de densidad ósea si tienen un factor de riesgo de baja masa ósea, como:

• Bajo peso corporal
• Fractura previa
• Uso de medicamentos de alto riesgo.
• Enfermedad o afección asociada con la pérdida ósea.
• Adultos con una fractura por fragilidad.
• Adultos con una enfermedad o condición asociada con baja masa ósea o pérdida ósea

6. Adultos que toman medicamentos asociados con baja masa ósea o pérdida ósea

Recomendación de grado B: alta certeza de que el beneficio es moderado, o certeza moderada de que el beneficio es moderado a sustancial)

Las principales opciones de tratamiento, si fuese necesario, para pacientes con osteopenia

• educación temprana sobre cómo lograr y mantener niveles saludables de masa ósea
• y una amplia educación y asesoramiento sobre los factores de riesgo relevantes que comprometen la salud ósea.
• Se debe educar a los pacientes sobre la ingesta diaria recomendada de calcio y vitamina D. La Fundación Nacional de Osteoporosis (NOF) recomienda 1,200 a 1500 mg de calcio por día y 800 a 1,000 UI de vitamina D diaria para adultos mayores de 50 años.

Modificaciones de estilo de vida

• Disminuir consumo de alcohol
• Alentar a dejar de fumar
• promover actividades físicas que soporten peso y regímenes de ejercicio regulares.
• El yoga y el tai chi pueden ayudar a reducir el estrés y mejorar el equilibrio y la agilidad.

¿Por qué hacer ejercicio?

Al igual que los músculos, los huesos son tejidos vivos que responden al ejercicio al fortalecerse. Las mujeres y los hombres jóvenes que hacen ejercicio regularmente generalmente alcanzan una mayor masa ósea máxima (densidad y fuerza ósea máxima) que aquellos que no lo hacen.

• Para la mayoría de las personas, los picos de masa ósea se alcanzan durante la tercera década de la vida. Después de ese tiempo, podemos comenzar a perder hueso.
• Las mujeres y los hombres mayores de 20 años pueden ayudar a prevenir la pérdida ósea con ejercicio regular.

El ejercicio también puede ayudarnos a mantener la fuerza muscular, la coordinación y el equilibrio, lo que a su vez ayuda a prevenir caídas y fracturas relacionadas. Esto es especialmente importante para los adultos mayores

Los mejores ejercicios para construir huesos

Los ejercicios de carga y resistencia son los mejores para sus huesos.

Ejercicios de carga de peso

Estos ejercicios incluyen actividades que te hacen moverte contra la gravedad mientras te mantienes erguido.

Los ejercicios de carga de peso pueden ser de alto impacto o de bajo impacto.

Los ejercicios de carga de peso de alto impacto ayudan a construir huesos y mantenerlos fuertes. “Si está en riesgo de romperse un hueso, es posible que deba evitar los ejercicios de alto impacto”.

Ejemplos de ejercicios de alto impacto para soportar peso son:

• Bailar
• Haciendo ejercicios aeróbicos de alto impacto
• Excursionismo
• Trotar / correr
• Saltar la cuerda
• Subir escaleras
• Tenis

Los ejercicios de bajo impacto con carga de peso también pueden ayudar a mantener los huesos fuertes y son una alternativa segura si no puede hacer ejercicios de alto impacto. Ejemplos de ejercicios de bajo impacto para soportar peso son:

• Usando máquinas de entrenamiento elípticas
• Hacer ejercicios aeróbicos de bajo impacto.
• Usar máquinas de peldaños
• Caminar rápido en una cinta o en el exterior

CONCLUSIONES

• Osteopenia es un término clínico utilizado para describir una disminución en la densidad mineral ósea (DMO) medida por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA), por debajo de los valores de referencia normales. Prevalencia en mujeres postmenopáusicas españolas ≈ 55%.
• Tener una densidad ósea baja puede aumentar su riesgo de fracturarse un hueso, pero no necesariamente significa que vaya a hacerlo. Es solo uno de los factores de riesgo para fracturas de huesos.
• Para muchos de nosotros, tener una densidad ósea inferior a la media es normal, y la mayoría de las personas con osteopenia no necesitan un medicamento para la osteoporosis.
• Las principales opciones de tratamiento, si fuera necesario, para pacientes con osteopenia son: educación temprana sobre cómo lograr y mantener niveles saludables de masa ósea y una amplia educación y asesoramiento sobre los factores de riesgo relevantes que comprometen la salud ósea.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

APENDICES

Factores de riesgo, Osteopenia y Osteoporosis en España en 853 mujeres. Pacientes enviados por Atención Primaria a la Unidad de Densitometría para la prueba de DMO en el Servicio de Reumatología, IDIBELL- Hospital Universitari de Bellvitge, L'Hospitalet, Barcelona, España

El 20% de las pacientes tenía una densidad mineral ósea normal, el 55% tenía osteopenia y el 25%, osteoporosis.

• Gómez-Vaquero C, et al. The activity of a Spanish bone densitometry unit revisited under the point of view of FRAX. Reumatol Clin. 2017;13:248. doi: 10.1016/j.reuma.2017.06.001.

Distribución amplia por edad de la prevalencia de osteoporosis (%) y osteopenia (%) en múltiples sitios esqueléticos en ambos sexos por densitometría de Rx

• Una mayor prevalencia de osteoporosis y osteopenia en mujeres en comparación con los hombres en todos los huesos estudiados.
• La osteoporosis estuvo presente en el 6.9% de las personas(mujeres, 11.1%; hombres, 4.2%) y la osteopenia en el 34% de las personas(mujeres, 40.3%; hombres, 29.9%) en esta población urbana aparentemente sana.

Neelam Kaushal et al. Prevalence of osteoporosis and osteopenia in an apparently healthy Indian population - a cross-sectional retrospective study. Osteoporos Sarcopenia. 2018 Jun; 4(2): 53–60. Published online 2018 May 5. doi: 10.1016/j.afos.2018.04.002

A pesar de estrategias de control similares, las dos epidemias – COVID-19 síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) de 2003 - han seguido direcciones muy diferentes.

• En 8 meses, el SARS se controló después de que el SARS-CoV-1 había infectado a aproximadamente 8.100 personas en áreas geográficas limitadas.
• En 5 meses, el SARS-CoV-2 ha infectado a más de 2.6 millones de personas y continúa propagándose rápidamente por todo el mundo.

¿Cómo explicar estas diferencias?

Un factor clave es el lugar de siembra y replicación:

• En el SARS-CoV-2 alto nivel de replicación en el tracto respiratorio superior, incluso entre pacientes pre-sintomáticos.
• En el SARS-CoV-1, la replicación ocurre principalmente en el tracto respiratorio inferior.

En la gripe,

• las personas con enfermedad asintomática generalmente tienen cargas virales cuantitativas más bajas en las secreciones del tracto respiratorio superior que del tracto respiratorio inferior y una menor duración de la eliminación del virus que las personas con síntomas, lo que disminuye el riesgo de transmisión de personas paucisintomáticas (es decir, aquellas con pocos síntomas).

Arons y col. han comunicado recientemente su estudio de un brote de Covid-19 en un centro de enfermería especializada en el estado de Washington donde un personal sanitario que trabajaba allí,  presentó síntomas y dio positivo por infección por SARS-CoV-2 el 1 de marzo de 2020.

• La atención de enfermería especializada generalmente se brinda a pacientes de rehabilitación que no requieren servicios de atención a largo plazo. ... suele ser temporal, para resolver una necesidad médica específica o para permitir la recuperación fuera de un hospital
• La atención en un hogar de ancianos proporciona asistencia de custodia permanente.

Después de 23 días desde ese primer resultado positivo - 1 de marzo de 2020 -, 57 de 89 residentes (64%) dieron positivo para el SARS-CoV-2.

Entre 76 residentes que participaron en encuestas de prevalencia puntual, 48 (63%) dieron positivo. Y se clasificaron en cuatro grupos de síntomas

• Residentes con síntomas típicos,
• aquellos con síntomas atípicos,
• aquellos que fueron presintomáticos
• y aquellos que permanecieron asintomáticos).

De estos 48 residentes, 27 (56%) eran asintomáticos al momento de la prueba y  24 (50%) eran pre-sintomáticos desarrollando síntomas  posteriormente (tiempo medio de aparición, 4 días).

17 de 24 muestras (71%) de residentes pre-sintomáticos tenían virus viables por cultivo desde 1 a 6 días antes del desarrollo de los síntomas.

Hasta el 3 de abril, de los 57 residentes con infección por SARS-CoV-2,

• 11 habían sido hospitalizados (3 en la unidad de cuidados intensivos)
• y 15 habían muerto (mortalidad, 26%).

El cribado basado en síntomas por sí solo no pudo detectar una alta proporción de casos infecciosos y no fue suficiente para controlar la transmisión en este contexto.

La alta mortalidad ( 26%) argumenta que necesitamos cambiar nuestro enfoque actual para los centros de enfermería especializada a fin de proteger a las poblaciones vulnerables y encerradas hasta que estén disponibles otras medidas preventivas, como una vacuna o quimioprofilaxis

Ahora se debe implementar un nuevo enfoque que amplíe las pruebas de Covid-19 para incluir a las personas asintomáticas que residen o trabajan en centros de enfermería especializada. A pesar de los "bloqueos" en estas instalaciones, los brotes de coronavirus continúan extendiéndose, con 1 de cada 10 hogares de ancianos en los Estados Unidos (> 1300 centros de enfermería especializada) que ahora informan casos, con la probabilidad de miles de muertes.

Pruebas masivas de los residentes en las instalaciones de enfermería especializada permitirán el aislamiento apropiado de los residentes infectados para que puedan ser atendidos y poner en cuarentena a los residentes expuestos para minimizar el riesgo de propagación.

Las pruebas de rutina de rRT-PCR además de la detección sintomática de nuevos residentes antes de la entrada, las pautas conservadoras para la interrupción del aislamiento,  y la reevaluación periódica de los residentes a largo plazo, así como la detección periódica de rRT-PCR y el uso de máscaras quirúrgicas por todo el persona, son medidas concomitantes importantes.

Hay aproximadamente 1.3 millones de estadounidenses que actualmente residen en hogares de ancianos.

En ESPAÑA en 2019, había 344.310 plazas en residencias de mayores en España. Con un nivel medio de ocupación estimado del 76%. La población de 80 o más supone el 79% de toda la población que vive en residencias, cuya edad media en 2019 era de 86 años.

• Existen aproximadamente 5.457 residencias de ancianos en España, ya sean públicas, concertadas o privadas.
• Han fallecido 19.172 personas mayores, que equivaldrían a un 71 % del total notificado oficialmente por el Ministerio de Sanidad.

La recomendación de pruebas de SARS-CoV-2 de personas asintomáticas en centros de enfermería especializada probablemente debería ampliarse a otras situaciones de vida colectiva, como en prisiones y cárceles , instalaciones de salud mental cerradas, refugios para personas sin hogar y pacientes hospitalizados.

En última instancia, la rápida propagación de Covid-19 en el mundo, la clara evidencia de la transmisión del SARS-CoV-2 de personas asintomáticas,  y la eventual necesidad de relajar las prácticas actuales de distanciamiento social respaldan la ampliación de pruebas del SARS-CoV-2 para incluir personas asintomáticas en entornos priorizados. Estos factores también respaldan el caso para que el público en general use máscaras faciales cuando se encuentre en espacios abarrotados de interiores o al aire libre. Esta pandemia sin precedentes requiere medidas sin precedentes para lograr su derrota definitiva.

CONCLUSIONES

• En un centro de enfermería especializada de mayores, el 64% de los residentes dieron positivo para el SARS-CoV-2, después de 23 días del descubrimiento de un sanitario médico sintomático con rRT-PCR positiva.
• 56% eran asintomáticos al momento de la prueba y 50% eran pre-sintomáticos desarrollando síntomas posteriormente (tiempo medio de aparición, 4 días).
• El 71% de residentes pre-sintomáticas a los que se les hizo cultivo, tenían virus viables entre 1 a 6 días antes del desarrollo de los síntomas
• La clara evidencia de la transmisión del SARS-CoV-2 desde personas asintomáticas, y la necesidad de relajar las prácticas actuales de distanciamiento social, respaldan la ampliación de pruebas diagnósticas del SARS-CoV-2 a personas asintomáticas en entornos priorizados.

REFERENCIAS

• Arons M M, et al. Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility. N Engl J Med 2020; 382:2081-2090. DOI: 10.1056/NEJMoa200845
• Gandhi M, Yokoe DS, Havlir DV. Asymptomatic Transmission, the Achilles’ Heel of Current Strategies to Control Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:2158-2160. DOI:10.1056/NEJMe2009758

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

 ¿El coronavirus está en el aire? Es la pregunta equivocada. COVID-19 puede tener el potencial de propagación en el aire. Pero si esta ruta es clínicamente importante es realmente la respuesta que uno quiere saber.

Para abordar la posibilidad de propagación en el aire del nuevo coronavirus, primero es necesario comprender lo que los científicos quieren decir con "en el aire". El término se refiere a la transmisión de un patógeno a través de aerosoles, pequeñas gotas respiratorias que pueden permanecer suspendidas en el aire (conocidas como núcleos de gotas), en oposición a las gotas más grandes que caen al suelo en unos pocos metros. En realidad, sin embargo, la distinción entre gotas y aerosoles no es clara. La separación entre lo que se conoce como 'propagación en el aire' y 'propagación por gotitas' es realmente un espectro, especialmente cuando se habla de distancias relativamente pequeñas.

¿Qué queremos decir con gotitas, contacto y transmisión aérea?

• Transmisión de gotitas: generalmente se define como gotitas respiratorias [grandes] que transportan patógenos infecciosos [que] transmiten infecciones cuando viajan directamente desde el tracto respiratorio del individuo infeccioso a las superficies mucosas susceptibles del receptor, generalmente a distancias cortas, que requieren protección facial.
• Transmisión de contacto: el contacto cercano implica la transferencia manual de la contaminación de la superficie a la boca, nariz u ojos.
• Transmisión en el aire: se define como la diseminación de núcleos de gotitas en el aire o pequeñas partículas en el rango de tamaño respirable [aerosoles] que contienen agentes infecciosos que permanecen infecciosos a lo largo del tiempo y la distancia. Un requisito importante de la transmisión aérea, según los CDC, es que solo puede ocurrir a una gran distancia de la fuente.

PRUEBAS DE LA TRANSMISIÓN POR AEROSOLES

Algunas de las pruebas más contundentes de que la transmisión aérea del nuevo coronavirus puede ser posible proviene de un estudio publicado a fines del mes pasado en Nature. En él, los investigadores midieron el material genético del virus, o ARN, en aerosoles examinados en febrero y marzo en dos hospitales en Wuhan, China, la ciudad donde se cree que comenzó el brote. Los investigadores encontraron niveles muy bajos de ARN viral en el aire en las salas de aislamiento de los hospitales y en habitaciones ventiladas para pacientes. Pero hubo niveles mediblemente más altos en algunas de las áreas de baño de los pacientes. También encontraron altos niveles de ARN viral en lugares donde los trabajadores médicos se quitan el equipo de protección, así como en dos lugares propensos a hacinamiento cerca de los hospitales. Nuestro estudio y varios otros estudios demostraron la existencia de aerosoles de SARS-CoV-2 e implicaron que la transmisión de aerosol de SARS-CoV-2 podría ser una ruta no insignificante de los portadores infectados a alguien cercano.

• Liu Y, Ning Z, Chen Y, et all. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2271-3

Un estudio reciente ha demostrado que las exhalaciones, los estornudos y la tos no solo consisten en gotitas mucosalivares que siguen trayectorias de emisión semibalística de corto alcance, sino que, principalmente, están formadas principalmente por una nube de gas turbulento multifásico (una bocanada) que atrapa el aire ambiental y atrapa y transporta dentro racimos de gotitas con un continuo de tamaños de gotitas.

Imagen simple de estornudo muestran una nube de gotas de hasta 8 metros.

• Bourouiba L. Turbulent Gas Clouds and Respiratory Pathogen Emissions. Potential Implications for Reducing Transmission of COVID-19. 2020;323(18):1837-1838. doi:10.1001/jama.2020.4756

También las gotitas del habla generadas por portadores asintomáticos del coronavirus SARS-CoV-2 se consideran cada vez más un modo probable de transmisión de la enfermedad. Las observaciones de dispersión de luz láser altamente sensibles han revelado que el habla en voz alta puede emitir miles de gotas de fluido oral por segundo. En un ambiente de aire cerrado y estancado, desaparecen de la ventana de visión con constantes de tiempo en el rango de 8 a 14 min, que corresponde a núcleos de gotas de 4 μm de diámetro, o gotas de 12 a 21 μm antes de la deshidratación. Estas observaciones confirman que existe una probabilidad sustancial de que el habla normal provoque la transmisión del virus en el aire en entornos confinados.

• Stadnytskyi V, Bax Ch E, Bax A, Anfinrud Ph. The airborne lifetime of small speech droplets and their potential importance in SARS-CoV-2 transmission. PNAS first published May 13, 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.2006874117

La Asociación Japonesa para Enfermedades Infecciosas también realizó otro estudio experimental en la Universidad de Toho en Japón para descubrir el tercer mecanismo de transmisión de COVID -19 utilizando rayos láser y una cámara de alta sensibilidad para atrapar partículas de gotitas en el aire durante los estornudos, conversaciones en voz alta, y respiración. Informaron sobre la infección por microgotas como la tercera vía de transmisión en COVID 19. El mecanismo de infección por microgotas se muestra en la Fig. 1. Las partículas micrométricas que transportan muchos virus son partículas muy pequeñas (10 μm) que se liberan durante los estornudos, la conversación en voz alta y la respiración agitada se desplazan en el aire, lo que puede causar infección. Sin embargo, las gotas más grandes (aproximadamente 1 mm) de diámetro caen rápidamente después de estornudar.

Experimento 1 (a & b): los estornudos liberan microgotas que flotan en el aire y que pueden transportar virus. Experimento 2 (c): microgotas durante la conversación en voz alta y la respiración agitada. Experimento 3 (d, e, f, g): una persona tose una vez y extiende alrededor de 1000 macro gotas (verde y azul) que se caen después de 30 segundos y las micro gotas (rojas) se desplazan dentro de la habitación cerrada incluso después de 20 minutos.

• Ramananda Ningthoujam. COVID 19 can spread through breathing, talking, study estimates. Current Medicine Research and Practice. online 8 May 2020 In Press,

Saliva transmisión de 2019-nCoV

SARS-CoV-2 Modo de transmisión y evidencia

Resumen de hallazgos clave de transmisión

La OMS ha actualizado la definición de contacto cercano: cualquier persona dentro de 1 metro de distancia con un caso confirmado en su período sintomático, comenzando desde 4 días antes del inicio de los síntomas.

CONCLUSIONES

1. Los portadores asintomáticos de SARS-CoV-2 a través de una conversación en voz alta, pueden liberar el coronavirus SARS-CoV-2 en el aire y se consideran cada vez más como un modo probable de transmisión de la enfermedad en entornos cerrados.
2. ¿Es esta ruta clínicamente importante? es realmente la respuesta que uno quiere saber.
3. Niveles muy bajos de ARN viral en el aire en las salas de aislamiento de los hospitales y en habitaciones ventiladas para pacientes.
4. Aerosoles finos, partículas de ≤ 5 μm, al hablar y respirar. Aerotransportado, probable transmisión en algunas circunstancias como temperatura, humedad y espacios cerrados

ANEXO

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) sugieren que el virus se propaga:

• entre personas que se encuentran a menos de 2 metros una de la otra.
• a través de gotas respiratorias producidas cuando una persona con la infección tose, estornuda o habla.
• cuando estas gotas caen en la boca o nariz de una persona que está cerca.
• También puede ser posible que una persona contraiga SARS-CoV-2 tocando una superficie que tenga gotas contaminadas y luego tocando su boca, nariz u ojos.

La OMS dice que los coronavirus pueden permanecer activos en ciertas superficies durante algunas horas o varios días. Esto varía con diferentes condiciones, como el tipo de superficie, la temperatura y la humedad.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 Hitos clave en el desarrollo de la vacuna mRNA-1273 contra el nuevo coronavirus.

• 11 de enero. Las autoridades chinas compartieron la secuencia genética del nuevo coronavirus.
• 13 de enero. El equipo de investigación de enfermedades infecciosas de NIH y Moderna finalizó la secuencia para mRNA-1273. Moderna movilizada hacia la fabricación clínica. El NIAID, parte de los NIH, reveló su intención de llevar a cabo un estudio de fase 1 utilizando ARNm-1273 en respuesta a la amenaza del coronavirus. La fabricación de este lote fue financiada por la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI).
• 7 de febrero. Se completó el primer lote clínico de ARNm-1273, un total de 25 días desde la selección de la secuencia hasta la fabricación de la vacuna. El lote luego pasó a las pruebas analíticas para su liberación.
• 24 de febrero. Moderna envió el primer lote clínico de ARNm-1273 al NIH para su uso en su estudio clínico de fase 1.
• 4 de marzo. La FDA completó su revisión de la solicitud de IND presentada por el NIH para mRNA-1273 y permitió que el estudio procediera a ensayos clínicos.
• 16 de marzo. El NIH anunció que se dosificó al primer participante en su estudio de fase 1 del ARNm-1273, un total de 63 días desde la selección de la secuencia hasta la primera dosificación en humanos.
• 23 de marzo. Si bien es probable que una vacuna disponible comercialmente no esté disponible durante al menos 12-18 meses, Moderna informó que es posible que, en caso de uso de emergencia, una vacuna esté disponible para algunas personas, posiblemente incluyendo profesionales de la salud, en el otoño de 2020. Moderna confirmó que está aumentando la capacidad de fabricación hacia la producción de millones de dosis por mes, en la forma potencial de viales individuales o multidosis.2
• 27 de marzo. El NIH anunció que la Universidad de Emory en Atlanta comenzaría a inscribir voluntarios adultos sanos de entre 18 y 55 años en el estudio de fase 1 dirigido por los NIH del ARNm-1273.
• 16 de abril. BARDA otorgó a Moderna hasta $ 483 millones para acelerar el desarrollo del ARNm-1273 para permitir la producción a gran escala en 2020 para una respuesta pandémica. El estudio de fase 1 dirigido por los NIH del ARNm-1273 completó la inscripción de tres cohortes de dosis (25 µg, 100 µg y 250 µg) y se amplió a seis cohortes adicionales: tres cohortes de adultos mayores (edades 56-70) y tres cohortes de adultos mayores (71 años o más).
• 27 de abril. Moderna presentó un IND a la FDA de EE. UU. Para el estudio de fase 2 del ARNm-1273.
• El 1 de mayo. Moderna y Lonza anunciaron una colaboración estratégica mundial con el objetivo de permitir la fabricación de hasta mil millones de dosis de ARNm-1273 por año.
• El 6 de mayo, Moderna informó que Anthony S. Fauci, M.D., Director de NIAID, participó en una entrevista con National Geographic, que describió su evaluación de los resultados de ciertas pruebas preclínicas relacionadas con el estudio clínico de fase 1 en curso de ARNm-1273.
• 12 de mayo. Moderna recibió la designación Fast Track de la FDA para mRNA-1273.
• 18 de mayo. Moderna anunció datos positivos positivos de la Fase 1 para ARNm-1273.

INTRODUCCIÓN

SARS-CoV-2  es un virus de ARN perteneciente a la familia de coronavirus, que recibe este nombre por la apariencia característica de las proteínas de su cubierta.

Presentación esquemática de la organización del genoma del SARS-CoV-2, los ARNm subgenómicos canónicos y la estructura del virión.

 El ARN de longitud completa (29.903 nt) que también sirve como ARNm, se traducen ORF1a y ORF1b. Además del ARN genómico, se producen nueve ARN subgenómicos principales. Los tamaños de las cajas que representan pequeñas proteínas accesorias son más grandes que el tamaño real del ORF para una mejor visualización. El cuadro negro indica la secuencia líder.  Su genoma contiene 29.903 nucleótidos que codifican para 9.860 aminoácidos.

El genoma del SARS-CoV codifica cuatro proteínas estructurales: proteínas de espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N) y seis proteínas accesorias (3a, 6, 7a, 7b, 8 y 10)

Mecanismo de infección y entrada a las células del organismo

El primer paso de la infección por coronavirus SARS-CoV-2 es la entrada del virus en las células. Lo hace a través de la unión de una proteína de su superficie, la proteína S, con el receptor ACE-2 (enzima convertidora de angiotensina 2) de las células huésped.

La proteína S está formada por tres unidades idénticas organizadas en forma de círculo que encajan con el receptor ACE-2 como una llave y median la fusión de la cubierta membranosa del virus con la membrana de la célula que está siendo infectada.  La unión entre la proteína S y el receptor ACE-2  marca el punto de destino del virus en el organismo, pero es la activación de la proteína S lo que abre las puertas de la célula al virus.

La activación de la proteína S está mediada la proteasa celular TMPRSS2, que suele localizarse cerca de ACE-2. TMPRSS2 corta la proteína S, lo que activa proteínas de la envoltura viral que favorecen la fusión con la membrana celular. De este modo, los virus entran en la célula rodeados de membrana celular, formando endosomas. En estas pequeñas bolsas celulares, se liberan catepsinas, otras proteínas que modifican de nuevo la proteína S, y proteasas que favorecen la liberación del ARN viral al citoplasma. Para este proceso son importantes las condiciones de pH en el interior de las vesículas.

Al ser liberado, el ARN viral se traduce directamente a poliproteínas, que son procesadas en proteínas funcionales responsables de la replicación y transcripción del virus. Así, por una parte, se producen ARNs que son traducidos en proteínas estructurales del virus y por otra se generan ARNs  genómicos que serán empaquetados en los nuevos viriones que se van formando. Por último, los viriones se liberan al exterior de la célula y pueden infectar otras células

El importante papel de la proteína S, el receptor ACE-2 y la proteasa TMPRSS2 en la entrada del virus a la célula ha hecho que estas moléculas se conviertan en moléculas clave para el desarrollo de tratamientos o vacunas.

TMPRSS2 activa las proteínas S de SARS-CoV2 y se expresa en las células del epitelio respiratorio humano que también expresan el receptor de SARS-CoV, ACE2

VACUNAS BASADAS EN EL ARN MENSAJERO

Existen cuatro ventajas principales de seguridad y eficacia del uso de vacunas antivirales basadas en ARNm sobre los enfoques tradicionales.

1. Primero, las vacunas antivirales basadas en ARNm minimizan el riesgo potencial de infección y mutagénesis inducida por inserción debido a la degradación natural del ARNm en el microambiente celular.
2. En segundo lugar, la alta eficacia del inmunógeno debido a modificaciones estructurales de ARNm modificadas mejora su estabilidad y eficacia de traducción.
3. En tercer lugar, la alta potencia de las vacunas basadas en ARNm capaces de generar inmunoglobulinas neutralizadoras antivirales potentes con solo una o dos inmunizaciones de dosis bajas puede inducir respuestas inmunes fuertes activando las células T CD8 + y CD4 + .
4. Cuarto, la ingeniería de producción de ARNm facilita la producción a gran escala de suficientes dosis de vacunas requeridas para tratar poblaciones en masa. Todos estos factores hacen que la vacuna de ARNm sea más adecuada para una respuesta rápida a la pandemia emergente de COVID-19.

Las vacunas de ARN funcionan mediante la introducción de una secuencia de ARNm en las células del huésped. Este ARNm codifica un antígeno específico de la enfermedad. Una vez dentro de una célula, el ARNm ordena a la célula que produzca el antígeno, que es reconocido por el sistema inmunitario que produce un anticuerpo y/o una respuesta celular.

Esto imita el proceso por el cual ocurren las infecciones virales naturales, donde la información de los genomas virales se usa para producir proteínas virales dentro de una célula. Potencialmente, esto puede mejorar la respuesta inmune, incluidas las respuestas mejoradas de células B y T

La vacuna  ARNm-1273 es una cadena sintética de ARNm encapsulada en nanopartículas lipídicas que codifica la proteína de espiga (S) estabilizada por prefusión. El ARNm se estabiliza para protegerlo de las enzimas que podrían descomponerlo.

Diagrama esquemático de la vacuna ARNm-1273 cadena sintética de ARNm recombinante que codifica la proteína espiga (proteína S) del SARS-CoV-2  que ingresa a las células y se utiliza para producir proteínas antigénicas virales dentro de la célula.

Una vez inyectados en el músculo, los miocitos toman la nanopartícula lipídica (LNP) y luego liberan los ARNm en el citoplasma para su traducción en las proteínas S. Estas proteínas S sintetizadas endógenamente se secretarán para activar las respuestas inmunes humoral y celular.

Proteína S - proteína espiga; IM - intramuscular, LNP - nanopartícula lipídica; DC - célula dendrítica; MHC - complejo principal de histocompatibilidad; Ag - antígeno.

Diagrama de la estructura de la vacuna ARNm y modo de acción. ARNm formulado con nanopartículas lipídicas (LNP) con marco de lectura abierto de antígeno (magenta), flanqueado por regiones cortas no traducidas (amarillo), una tapa de 5 'm7G para iniciar la traducción (cian) y una cola de poliA de 3' (púrpura) para proteger la transcripción de la degradación. Al ingresar a la célula, el ARNm se libera del LNP y los ribosomas lo traducen en proteína Spike. Spike se exporta para el reconocimiento de anticuerpos y procesado por el inmunoproteosoma para el reconocimiento de células T.

Datos positivos de fase 1 provisional para su vacuna de ARNm (ARNm-1273) contra el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 dirigido por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Los datos de inmunogenicidad están disponibles actualmente para:

• dosis de 25 µg y 100 µg (edades 18-55) después de dos dosis (día 43)
• dosis de 250 µg (edades 18-55) después de una dosis (día 29).

Se observaron aumentos de la inmunogenicidad dependientes de la dosis en los tres niveles de dosis - 25, 100 o 250 microgramos-, y entre la primera y segunda dosis de 25 µg y 100 µg.

Todos los 45 participantes de 18 a 55 años (n = 15 por cohorte) en los tres niveles de dosis - 25, 100 o 250 microgramos- se seroconvirtieron el día 15 después de una dosis única.

• En el día 43, dos semanas después de la segunda dosis, con dosis de 25 µg (n = 15), los niveles de anticuerpos estaban en los niveles observados en sueros convalecientes (muestras de sangre de personas que se han recuperado de COVID-19) analizadas en el mismo ensayo.
• En el día 43, la dosis de 100 µg (n = 10), los niveles de anticuerpos excedieron significativamente los niveles observados en sueros convalecientes. Las muestras aún no están disponibles para los participantes restantes.

En este momento, los datos de anticuerpos neutralizantes están disponibles solo para los primeros cuatro participantes en cada una de las cohortes (8 en total) de dosis de 25 µg y 100 µg.

• De acuerdo con los datos de anticuerpos, la vacunación con ARNm-1273 provocó anticuerpos neutralizantes en los ocho participantes, medidos por ensayos de neutralización por reducción de placa (PRNT) contra SARS-CoV-2 vivo. Los niveles de anticuerpos neutralizantes en el día 43 estaban en o por encima de los niveles generalmente observados en sueros convalecientes

Tolerancia y seguridad

El ARNm-1273 fue generalmente seguro y bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con el observado en estudios clínicos previos de vacunas de enfermedades infecciosas Moderna.

• La única incidencia de un evento adverso de grado 3 en las cohortes de dosis de 25 µg y 100 µg fue un solo participante de 100 µg que experimentó eritema grado 3 (enrojecimiento) alrededor del sitio de inyección.
• Hasta la fecha, los eventos adversos más notables se observaron en el nivel de dosis de 250 µg, que comprende tres participantes con síntomas sistémicos de grado 3 - fiebre, dolores musculares y dolores de cabeza -,solo después de la segunda dosis. Todos los eventos adversos han sido transitorios y de resolución automática. No se han informado eventos adversos de grado 4 o eventos adversos graves.

Los resultados preclínicos de un estudio de exposición viral en ratones realizados en colaboración con el NIAID y sus socios académicos también están disponibles.

• En este estudio, la vacunación con ARNm-1273 evitó la replicación viral en los pulmones de animales expuestos a SARS-CoV-2.
• Los títulos neutralizantes en los participantes de la fase 1 del ensayo clínico a las dosis de 25 µg y 100 µg fueron consistentes con los títulos neutralizantes que fueron protectores en el modelo de exposición a ratones.

Según los datos provisionales de la Fase 1, el estudio de Fase 2 dirigido por Moderna se modificará para estudiar dos niveles de dosis, 50 µg y 100 µg, con el objetivo de seleccionar una dosis para estudios posteriores. El estudio de fase 1 dirigido por el NIAID se está modificando para incluir una cohorte de nivel de dosis de 50 µg en cada uno de los tres grupos de edad.

Moderna anticipa que la dosis para el estudio de Fase 3 estará entre 25 µg y 100 µg y espera el inicio del ensayo de Fase 3 en julio, sujeto a la finalización del protocolo del ensayo clínico.

La compañía Moderna, con sede en Cambridge, Massachusetts, tiene un centro de fabricación de vacunas cerca en Norwood, y recientemente anunció una colaboración de 10 años con el fabricante de medicamentos por contrato suizo Lonza para fabricar hasta mil millones de dosis al año para distribución mundial, si la vacuna resulta exitosa

OPCIONES ACTUALES DE TRATAMIENTO

CONCLUSIONES

1. El SARS-CoV-2 es un virus de ARN, con ARNm para las diferentes proteínas.
2. La entrada SARS-CoV-2 en la célula, es a través de la unión de una proteína de su superficie, la proteína S, con el receptor ACE-2, pero es la activación de la proteína S - mediada por la proteasa celular TMPRSS2- la que abre las puertas de la célula al virus.
3. La vacuna ARNm-1273 está formada por una cadena sintética de ARNm recombinante que codifica la proteína S (spike o espiga) del SARS-CoV-2, y al ingresar en las células se utiliza para producir proteínas antigénicas virales, que son reconocidas por el sistema inmunitario humoral y celular, montando le respuesta inmunitaria que aborta la infección.
4. La vacuna ARNm-1273 en cantidades de 25 µg y 100 µg, administrada en dos dosis, producen similares o superiores niveles de anticuerpos neutralizantes a los observados en sueros de personas que se habían recuperado de COVID-19. Y aparecen a los 15 después de primera dosis.

REFERENCIA

• Fuzhou W, Kream RM , Stefano GB. An Evidence Based Perspective on mRNA-SARS-CoV-2 Vaccine Development. Med Sci Monit. 2020 May 5;26:e924700. doi: 10.12659/MSM.924700.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 La prevalencia estimada de anticuerpos IgG frente a SARS-Cov2 en España es de un 5% (95% IC: 4,7%- 5,4%),

Estos resultados han de considerarse provisionales ya que no cuentan con la información que aportará la determinación de anticuerpos IgG anti SARS-CoV2 medidos mediante inmunoensayo (ELISA)

Descripción del reclutamiento en la muestra nacional

En esta primera oleada, de 81.613 personas contactadas, 14.549 se negaron a participar y se llegó a un total de 60.983 test válidos y una muestra final de 60.897 participantes

• De los 60.983 participantes con test válido, se han excluido para este análisis preliminar 86 participantes por no disponer de las variables demográficas completas, siendo la muestra final de 60.897 participantes.

PRUEBAS UTILIZADAS

Para la medición de anticuerpos anti SARS-Cov-2 decidimos utilizar dos tipos de test:

Test rápido de inmunocromatografía, que permite obtener resultados in situ para el conocimiento de los participantes.

En los participantes que accediesen a donar una muestra de sangre, Test de anticuerpos IgG mediante inmunoensayo (ELISA), dentro de las técnicas actualmente disponibles esta determinación sería nuestro estandar de oro (gold-standard). En este momento, los datos del inmunoensayo de los que disponemos son parciales y no están disponibles en todas las CCAA,

Este informe aporta información obtenida solamente mediante el test rápido. Durante el desarrollo del trabajo de campo se ha puesto de manifiesto la mayor dificultad de lectura que presenta la banda IgM, lo que creemos se ha producido mayor variabilidad en la interpretación de dicha banda entre las distintas unidades geográficas.

• Por este motivo, todos los resultados presentados se refieren a la lectura de la banda de IgG del test rápido.

El test rápido elegido (Orient Gene IgM/IgG, de la empresa Zhejiang Orient Gene Biotech) tiene, según el fabricante, una sensibilidad del 88% y 97% para determinar IgM e IgG respectivamente, y una especificidad de 100%.

• En estudios de fiabilidad realizados para ENE-Covid19 se comunicó una sensibilidad del 73% y del 79% respectivamente para IgM o IgG,
• y una sensibilidad del 85% considerando positividad en cualquiera de los isotipos, con una especificidad del 98% para IgM y del 100% para IgG.

Prevalencia de anticuerpos IgG anti SARS-Cov2 según tamaño del municipio de residencia

Tamaño municipal

• Más de 100.000 habitantes: 6,4% (5,8 - 7,1)
• 20.000-100.000 habitantes: 4,2% (3,7- 4,7)
• 5.000-20.000 habitantes: 3,8% (3,3 - 4,5)
• Menos de 5.000 habitantes: 4,3% (3,6 - 5,1)

Prevalencia de anticuerpos IgG anti SARS-COv2 por comunidad autónoma

1. Madrid 11,3%
2. Castilla-La Mancha 10,8%
3. Castilla y León 7,2%
4. Cataluña 5,9%
5. Navarra 5,8%
6. ESPAÑA 5%
7. Aragón 4,9%
8. País Vasco 4%
9. La Rioja 3,3%
10. Cantabria 3,2%
11. Extremadura 3%
12. Andalucía 2,7%
13. C. Valenciana 2,5%
14. Baleares 2,4%
15. Galicia 2,1%
16. Melilla 1,9%
17. Asturias 1,8%
18. Canarias 1,8%
19. Murcia 1,4%
20. Ceuta 1,1%

Cinco comunidades – Madrid, Castilla-La Mancha, Castilla y León, Cataluña, Navarra - presentan contagios por encima de la media de España 5%.

Resultados anticuerpos totales (IgM ó IgG) anti SARS-Cov2

La Provincias de Soria, Cuenca, Segovia, Albacete, Madrid, Ciudad Real, Guadalajara, Toledo y Huesca presentan contagio en más del 10% de la población

Destacan Madrid y provincias alrededor

Fuente: Ministerio de Sanidad, Estudio ENECovid19

CONCLUSIONES DEL INFORME PRELIMINAR ,13 DE MAYO DE 2020

1. Todos los resultados presentados se refieren a la lectura de la banda de IgG del test rápido. El test rápido elegido ha sido (Orient Gene IgM/IgG, de la empresa Zhejiang Orient Gene Biotech)
2. Cinco comunidades – Madrid, Castilla-La Mancha, Castilla y León, Cataluña, Navarra - presentan contagios por encima de la media de España 5%.
3. Las Provincias de Soria, Cuenca, Segovia, Albacete, Madrid, Ciudad Real, Guadalajara, Toledo y Huesca presentan contagios en más del 10% de la población.
4. Los resultados del Test de anticuerpos IgG mediante inmunoensayo (ELISA), son parciales y no están disponibles en todas las CCAA. Por lo que no han sido utilizados en este estudio preliminar y provisional de seroprevalencia. 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Llevamos varias semanas - meses - en la pandemia. La mayoría de la gente piensa que hemos alcanzado nuestro pico y estamos en la tendencia a la baja, aunque todavía es una condición grave.

El sentido común es que este virus se preocupa por su supervivencia y su replicación. Y todavía está aquí.

Tenemos la gran mayoría de ciudadanos en ESPAÑA que son susceptibles ≈ 95%. Hemos tenido éxito al poner un muro entre [el virus y estas personas susceptibles] con órdenes de quedarse en casa (confinamiento).

Si se quita ese confinamiento y distanciamiento. ¿Qué  dice el sentido común?

Que el virus y las personas susceptibles volverán a estar juntas, y vamos a tener otro aumento en los casos.

Tenemos que ser inteligentes y ser capaces de mantener - a las personas susceptibles -  lejos del virus. Y eso puede implicar una serie de medidas.

Pero el hecho es que esto está aquí, y no va a desaparecer pronto. Todos necesitamos comenzar a tener eso en nuestras cabezas, no solo conciencia, sino también un punto de comprensión.

¿Qué significa vivir con este virus en nuestro medio durante los próximos meses?

Va a requerir sacrificio.

Diagnóstico de la infección COVID mediante pruebas microbiológicas ¿Cuándo podría volver a una vida normal?

PROF. Dr. FERNANDO GALAN

PACIENTES EN EL ÁMBITO SANITARIO Y SOCIOSANITARIO (Centros de Atención Primaria , Complejos Hospitalarios, Urgencias Extrahospitalarias y Centros sociosanitarios):

1. Cuando existe sospecha clínica de infección hay que realizar RT-PCR. Se tomará una muestra de forma correcta (para evitar falsos negativos) y se remitirá al Servicio de Microbiologı́a Clı́nica correspondiente. Debe existir una relación e información fluida para que el resultado no tarde más de 24 horas en llegar.
2. Detección de IgG: Si lo que se busca es exposición previa al SRAS-CoV-2. No es recomendable en la actualidad realizarlo a toda la población general, salvo en estudios de seroprevalencia coordinados junto con Servicios de Salud Pública. Si se realiza, se debe hacer en pacientes que tengan una evolución de más de 7 dı́as de clı́nica compatible y siempre preferible las técnicas de ELISA / CLIA.
3. En personas convivientes con un caso con infección: La técnica de elecció n es la RT-PCR
4. Los profesionales sanitarios infectados en España ascienden a casi 44.000, un 20% del total de los mismos. 48.046 hasta este domingo 10 de mayo.

PERSONAL SANITARIO (Centros de Atención Primaria, Hospitales, Urgencias, Extrahospitalarias y Centros sociosanitarios):

1. Las pruebas diagnósticas se realizará n por los Servicios de Microbiologı́a Clı́nica a todo el personal sanitario y deben considerarse de la misma forma, sin diferenciar entre niveles asistenciales.
2. Si hay sı́ntomas compatibles con enfermedad, se debe realizar RT-PCR para establecer un diagnóstico de certeza.
3. Para detectar la exposición previa al virus y conocer IgG, se debe emplear el método mejor validado y con mayor sensibilidad y especificidad mediante la técnica de ELISA / CLIA, NO se recomienda la inmunocromatográfia.
4. Si se obtiene un resultado negativo en el cribado de profesionales sanitarios o sociosanitarios con la prueba de Ac tipo IgG, habrı́a que precisar cuántos dı́as tras el test negativo se harı́a la repetición, teniendo en cuenta los factores de riesgo concretos como es posible exposicio n al coronavirus, lugar de trabajo con mayor prevalencia,…
5. En profesionales sanitarios, tener o no tener Ac tipo IgG NO determina la ubicación en el trabajo. Sea cuál sea éste, se deben seguir usando los EQUIPOS DE PROTECCIÓN INDIVIDUAL (EPI) y realizar un buen control de infección.

En el caso de tener contacto con un paciente infectado sin la protección adecuada:

La utilidad de las pruebas de detección de anticuerpos IgG es muy baja si ha pasado poco tiempo tras el contacto.

1. Si no existen sı́ntomas, no se debe realizar ninguna prueba.
2. Si existen sı́ntomas, hay que realizar RT-PCR.
3. Si se quisiese conocer si hay Ac IgG, hay que esperar entre 7 y 14 dı́as para realizar ELISA / CLIA.

En base a este informe desde el ICOMEM concluimos con las siguientes recomendaciones y propuestas:

1. El único método diagnóstico válido para la fase inicial de la enfermedad es la detección de ARN viral mediante RT- PCR (Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa)
2. Para detección de anticuerpos IgG, las técnicas de referencia en la actualidad son ELISA (Enzima-Inmunoensayo) / CLIA (Quimio-luminiscencia),
3. No recomendamos ningún otro método o prueba ya que sus resultados no servirı́an para tomar decisiones clı́nicas.
4. Las distintas administraciones y grupos empresariales del sector, trabajando por conocer el estado inmunoló gico del personal sanitario y sociosanitario ası́ como otros colectivos de riesgo; deberı́an facilitar solo los métodos recomendados evitando los problemas secundarios por el uso de las otras pruebas, como los llamados test rápidos.
5. Dado que los citados grupos de riesgo pudieran tener un papel clave en el control de la transmisión entre personas, las pruebas diagnósticas o de detección de Ac deberán ser realizadas a todos esos grupos.

FUENTE: ILUSTRE COLEGIO DE MÉDICOS DE MADRID (ICOMEM)

BASADO EN EL INFORME, RECOMENDACIONES Y PROPUESTAS DEL ILUSTRE COLEGIO DE MÉDICOS DE MADRID (ICOMEM) 8 mayo 2020

El coronavirus puede dar miedo. Hay muchas cosas que no sabemos. ¿Debo hacerme la prueba? ¿Cuál es el papel de los anticuerpos? ¿Puedo contagiar a otras personas o ser contagiado? ¿Cuándo puedo volver a una vida normal?

A pesar de toda esta incertidumbre, hay algunas cosas que sí sabemos, y debemos confiar.

Las incertidumbres incluyen:

¿Qué tan bien funcionan las diversas pruebas?

¿Cuánta inmunidad generan los anticuerpos?

¿Qué tan seguros estamos de que se midieron los anticuerpos contra el SARS-CoV-2?

¿Podrían los anticuerpos encontrados en cambio ser una respuesta a uno de los otros betacoronavirus circulantes?

En lugar de obsesionarnos con la cantidad exacta de infecciones asintomáticas, debemos seguir centrándonos en cómo minimizar las nuevas infecciones y refinar lo que hemos estado haciendo, en términos de distanciamiento para ayudarnos a mantenernos a nosotros mismos y a nuestra sociedad durante la pandemia.

En la lı́nea de instituciones profesionales como la OMC (Organización Médica Colegial), sociedades cientı́ficas, como la SEIMC (Sociedad Española de Infecciosas y Microbiologı́a Clı́nica), ası́ como órganos del propio Colegio de Médicos de Madrid (Mesa de Atención Primaria, Mesa de Hospitales, Consejo Cientı́fico, Vocalı́a de Médicos Residentes y Vocalı́a de Ejercicio Libre) emitimos el siguiente informe sobre las pruebas diagnósticas:

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO DE LA INFECCIÓN POR CORONAVIRUS SARS-CoV-2 y SU ENFERMEDAD, COVID-19

Es preferible utilizar la palabra prueba diagnóstica en lugar de test, se adecua mejor al lenguaje clı́nico.

Conceptos a tener en cuenta:

• Sensibilidad: Detecta a los verdaderos positivos. Una alta sensibilidad tiene pocos falsos negativos.
• Especificidad: Detecta a los verdaderos negativos. Una alta especificidad tiene pocos falsos positivos.

¿Qué tan seguros estamos que se midieron los anticuerpos contra el SARS-CoV-2? ¿Podrían los anticuerpos encontrados, en cambio ser una respuesta a uno de los otros betacoronavirus circulantes?

Esto se mide por la especificidad de la prueba, o la tasa de falsos positivos. Estas tasas pueden ser bastante altas para muchas pruebas serológicas. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) ha publicado un manual útil.  "Se estima que algunas pruebas de anticuerpos COVID-19 autorizadas por la FDA tienen una especificidad del 96-98%, lo que significaría que un resultado positivo de la prueba es más probable que sea un resultado falso positivo que un resultado positivo verdadero si la prevalencia o la prueba previa  la probabilidad es del 5% o menos ".

Pongo un ejemplo para entenderlo mejor.

Digamos que tenemos una prueba que tiene una tasa de falsos positivos de 3%, que es 97% de especificidad. Si aplicamos eso a una población que tiene menos del 5% de prevalencia, por lo que la mayoría de las personas no lo han tenido, esa prueba, en términos de lo que llamamos valor predictivo positivo, podría estar equivocada el 50% del tiempo. Eso no es útil.

Por lo tanto, depende de la cantidad de personas que han sido infectadas en la población.

Para que una prueba realmente funcione bien en una enfermedad que solo afecta al 2% -3% de la población como máximo, necesitamos una prueba que sea al menos 99.7% específica.

Tenemos la gran mayoría de ciudadanos en ESPAÑA que son susceptibles, porque los datos parciales de SEROPREVALENCIA comunicados y realizados en pequeñas muestras de la población, están entre 1 y 4,5%

1. 1. Detección de ARN viral mediante RT- PCR (Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa):

• Esta es la técnica de elección para diagnosticar infección aguda.
• Un resultado positivo de RT - PCR prácticamente confirma la infección.
• Su sensibilidad está alrededor del 85%, por esto si hay elevada sospecha clı́nica y el resultado sale negativo, se debe repetir.
• Se realiza en muestras respiratorias, exudado naso-faríngeo u oro-faríngeo. En pacientes ingresados se puede hacer en broncoaspirado o lavado broncoalveolar. Es muy importante realizar una buena toma de muestra para evitar resultados falsos negativos.
• En pacientes con infección leve es positiva dentro de los primeros 10 días, aunque en algunos casos persiste positiva más allá de este momento (el virus puede ser detectable por RT-PCR en pacientes que sobrevivieron a COVID-19 hasta 37 días, con un tiempo medio de 20 días, 
• No hay evidencia cientı́fica de que se pueda producir una reinfección. Recientemente, desde el Centro Coreano para la Prevención y Control de Enfermedades (Korean Centre for Disease Prevention and Control), se han publicado 207 casos donde se descarta la reinfección. Pero probablemente se deba a la detección de material genético de virus no viable. La forma de saber realmente con certeza es hacer virología molecular, donde se hace la secuenciación y se ve si está relacionada. En la mayoría de los casos, los pacientes que han dado positivo por SARS-CoV-2 después de su infección original son asintomáticos o no están clínicamente peor al momento de la nueva prueba.
• En pacientes con infección grave, la carga viral es mayor y la excreción del virus es más duradera, más allá de 20 días.
• El mayor problema de esta técnica, hasta este momento, es el tiempo necesario para realizarla (4 horas) y la complejidad. Actualmente ya existen RT-PCR más sensibles (llegando a más del 95%) y cuyo tiempo de respuesta es menor a 1 hora.

Falsos negativos:

• Muestra inadecuada o mala toma.
• Retraso en el transporte
• Error en el procesamiento.
• Escasa eliminación de virus.

Falsos positivos:

• Error en el procesamiento.
• Contaminación cruzada entre muestras durante el procesamiento.

Esta prueba se realiza en Servicios de Microbiologı́a por personas expertas.

2. Detección de antígenos virales (Ag):

• Esta técnica se desarrolló para dar rapidez al diagnóstico de infección aguda (15-30 minutos). Se realiza en muestra respiratoria, exudado naso u oro-farı́ngeo. Es una inmunocromatografı́a tipo prueba de punto de atención (point of care ) que se definen como pruebas de diagnóstico médico en o cerca del punto de atención, es decir, en el momento y lugar de la atención al paciente.

Las principales desventajas

1. la dificultad de procesar muchas muestras en un periodo corto de tiempo
2. sobre todo su baja sensibilidad, inferior al 30% (muchos falsos negativos)
3. aunque su especificidad puede llegar a más del 95%.

Actualmente NO se recomiendan como técnica de rutina.

3. Detección de anticuerpos (Ac) tipo IgM o IgG:

Antes de especificar qué tipo de técnicas hay disponibles para detectar Ac frente al SARS-CoV-2, hay que realizar estas puntualizaciones:

• Existe evidencia cientı́fica para pensar que el 70% de los pacientes con COVID-19 desarrollan anticuerpos. Esta evidencia es mayor en pacientes que han tenido una sintomatologı́a mayor o má s grave.
• No hay evidencia respecto a la duración de los Ac frente a SARS-CoV-2. En otros coronavirus varı́a entre 2 (SARS-CoV-1) y 3 años (MERS-CoV).
• Los Ac tardan en aparecer una mediana de 11 dı́as desde el inicio de los sı́ntomas. En la primera semana desde el inicio, la presencia de Ac fue detectada en menos del 40% de los pacientes, aumentando hasta casi el 100% a las 2 semanas. Los estudios que demuestran estas cifras se han realizado con técnicas de ELISA, no con inmunocromatografı́a.
• No se conoce si en pacientes asintomáticos la cinética de la respuesta inmunitaria es similar o no.

Sensibilidad en % de los métodos de detección a lo largo del tiempo, días después del inicio de los síntomas

Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; ciaa344. doi:10.1093/cid/ciaa344,

Existen 2 tipos de técnicas disponibles en la actualidad para la detección de Ac frente a SARS-CoV-2:

Inmunocromatografía de flujo lateral (lateral-flow): Existen mú ltiples test en el mercado español. Son técnicas rápidas (15 minutos) cuya sensibilidad se desconoce y aunque la especificidad se ha publicado que es del 100%, los estudios tienen pocos pacientes y con deficiencias metodológicas.

Indudablemente tienen ventajas:

• Rapidez y uso por personal no especializado (técnicas point of care).
• Realización en muestra de suero o sangre (incluso punción capilar), aparentemente su sensibilidad y especificidad mejoran en muestra de suero.

¿Importa si me pinchan en la yema de mi dedo o si me extraen sangre de una vena? SÍ importa. Porque con la extracción de sangre de una vena se obtiene mayor cantidad de sangre y por consiguiente mayor cantidad de suero o plasma para una mejor realización de la prueba de anticuerpos.

Con el pinchazo, obtienes solo una o dos gotas de sangre, y es menos probable que sea precisa.

Sus principales desventajas son:

• Desconocida o insuficiente sensibilidad y especificidad
• Difícil procesar muchas muestras en un corto periodo de tiempo

ELISA (Enzima-Inmunoensayo) / CLIA (Quimio-luminiscencia):

• Estás técnicas son las de referencia en la actualidad para la detección de Ac tipo IgG.
• Su sensibilidad y especificidad son mayores al 95%, lo que indica que el número de falsos positivos o falsos negativos es bajo, siempre que tengamos en cuenta su realización, tras al menos 1-2 semanas del inicio de los sı́ntomas.
• En pacientes inmunosuprimidos o inmunosenescentes pueden existir falsos negativos, y en enfermedades autoinmunes, falsos positivos.

Sus principales ventajas son:

• Realización de un elevado número de muestras de forma automatizada.
• Posibilidad de cuantificación.
• Elevada sensibilidad y especificidad

Ilustración de la aparición en el tiempo del ARN, Antígeno viral, Anticuerpos IgM e IgG

Interpretación de las pruebas diagnósticas COVID-19

Hay que tener en cuenta que los pacientes graves o ingresados en UCI, pueden tener PCR positiva durante un tiempo prolongado.

FUENTE: ILUSTRE COLEGIO DE MÉDICOS DE MADRID (ICOMEM)

CONCLUSIÓN

Un prueba  que tenga un 97% de especificidad y la aplicamos a una población con menos del 5% de prevalencia de infectados por COVID-19, es decir que la mayoría de las personas no  han tenido la infección, en términos de lo que llamamos Valor Predictivo Positivo, podría estar equivocada el 50% del tiempo. Y eso no es útil. Es lo que parece estar sucediendo con el test rápido de anticuerpos totales utilizado, en la primera fase del estudio de seroprevalencia en la población Española.  SARS-CoV-2 Antibody Test, GUANGZHOU WONDFO BIOTECH CO LTD.

COMENTARIOS: PROF. DR. FERNANDO GALAN

El coronavirus, conocido por los científicos como SARS-CoV-2, ha infectado a más de 3.5 millones de personas en todo el mundo y ha causado más de 250,000 muertes por COVID-19 desde su descubrimiento a fines del año pasado.

NOTA: SARS-CoV-2 es el coronavirus. COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) es la enfermedad causada por el virus.

El equipo del Laboratorio Nacional de Los Álamos (Nuevo México), asistido por científicos de la Universidad de Duke y la Universidad de Sheffield en Inglaterra, han identificado 14 mutaciones. Esas mutaciones ocurrieron entre los casi 30,000 pares de bases de ARN que otros científicos dicen que forman el genoma del coronavirus. Los autores se han centrado en una mutación llamada D614G, que es responsable del cambio en la proteína S (spike o espiga) del COVID-19 virus. La mutación no solo hace que el virus sea más contagioso, sino que también puede causar que las personas que ya han tenido COVID-19 sufran un segundo ataque de la enfermedad.

El estudio se basó en un análisis computacional de más de 6,000 secuencias de coronavirus de todo el mundo, recopilado por la Iniciativa Global para Compartir Todos los Datos de Influenza (GISAID), una organización público-privada en Alemania. Una y otra vez, el análisis encontró que la nueva versión estaba en transición para convertirse en dominante.

La mutación Spike D614G es motivo de preocupación urgente; comenzó a extenderse en Europa a principios de febrero, y cuando se introdujo en nuevas regiones, rápidamente se convirtió en la forma dominante. Además, presentan evidencia de recombinación entre cepas que circulan localmente, indicativas de infecciones por cepas múltiples. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la transmisión del SARS-CoV-2, la patogénesis y las intervenciones inmunes.

Hasta la fecha 13 Abril 2020, han identificado catorce mutaciones en la proteína Spike que se que se acumulan a medida que el virus se propaga. Pero una mutación en particular preocupa a los investigadores, la mutación Spike D614G, que está reemplazando la forma original del virus Wuhan de forma rápida y repetida en todo el mundo.

Los investigadores dicen que el nuevo apareció en febrero en Europa, luego en los Estados Unidos en la costa este, y ha sido la cepa dominante en todo el mundo desde mediados de marzo. Infectando a muchas más personas que las cepas anteriores que salieron de Wuhan, China. En algunas naciones, era la única cepa prevalente. Los investigadores no saben por qué la nueva cepa es más infecciosa que sus predecesoras.

Para un virus, propagarse durante unos meses y alcanzar más de 3 millones de huéspedes, es un largo período de tiempo para evolucionar y cambiar.

Hasta ahora, se estima que el SARS-CoV-2 tiene una tasa de menos de 25 mutaciones por año, en comparación con las 50 de la influenza.

En casi todos los casos, poco después de que G614 (azul) ingresa a una región, comienza a dominar la muestra. Forma original de Wuhan (D614, naranja),

Árboles filogenéticos basados ​​en 4.535 alineamientos recortados del SARS-CoV-2del genoma completo de GISAID.

Las regiones del mundo donde se muestrearon las secuencias se indican mediante colores. A mediados de abril, G614 era más común que la forma D614 original aislada de Wuhan, y en lugar de estar restringida a Europa (rojo), había comenzado a extenderse a nivel mundial. El mismo árbol se expandió para mostrar patrones interesantes de mutaciones de Spike que estamos rastreando en el contexto del árbol filogenético basado en el genoma completo. Encuentran tres patrones distintos:

1. mutaciones que parecen ser predominantemente parte de un solo linaje (P1263L, naranja en el Reino Unido y Australia, y también A831V, rojo, en Islandia);
2. una mutación que se encuentra en regiones muy diferentes, tanto geográficamente como en la filogenia, lo que indica que la misma mutación parece surgir y muestrearse independientemente (verde L5F, raro pero encontrado en lugares dispersos en todo el mundo);
3. y una mutación en secuencias de la misma ubicación geográfica, pero que surge en linajes muy distintos en la filogenia (S943P), azul, que se encuentra solo en Bélgica

Un huésped sano pero infectado por el coronavirus es un caballo de Troya que va al trabajo, a la escuela, a las reuniones, viaja e interactúa con las personas, mientras que sin querer propaga el virus.

Las mutaciones también pueden hacer que un virus sea más o menos virulento. Una idea común es que la virulencia solo cambiará, ya sea aumentando o disminuyendo, si aumenta la tasa de transmisión del virus, lo que efectivamente significa un aumento en el número de "descendencia" del virus.

Al referirse a la mutación Spike D614G, William Hanage, un epidemiólogo de Harvard que se especializa en la evolución de enfermedades infecciosas, dijo que "si hubiera algo que influyera en la transmisibilidad, entonces la proteína Spike (espiga) es el lugar donde esperaría encontrarla".

CONCLUSIONES

1. Estudio preliminar ha identificado 14 mutaciones, pero la mutación llamada D614G es en la que han centrado su investigación.
2. Esta mutación D614G, es responsable del cambio en la proteína S (spike o espiga) del COVID-19 virus.
3. Y esta mutación no solo hace que el virus sea más contagioso, sino que también pueda causar que las personas que ya han tenido COVID-19 puedan sufrir un segundo ataque de la enfermedad.
4. Apareció en febrero en Europa, luego en los Estados Unidos en la costa este, y ha sido la cepa dominante en todo el mundo desde mediados de marzo.

REFERENCIA

Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, et al. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2. bioRxiv preprint this version posted April 30, 2020 . doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.29.069054

 APÉNDICE

GENOMA, ESTRUCTURA, Y PROTEINA S (Spike o espiga)

El genoma COVID-19 consta de ARN monocatenario contiene 29.891 nucleótidos, que codifican 9.860 aminoácidos

Estructura esquemática de SARS-CoV, MERS-CoV y 2019-nCoV, SARS-CoV-2 o COVID-19.

Se comparan las regiones genómicas o los marcos de lectura abierta (ORF). Proteínas estructurales, incluidas las proteínas de espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N), así como proteínas no estructurales traducidas de ORF 1a y ORF 1b y proteínas accesorias ), y 3a, 6, 7a, 7b, 8 y 10 (para 2019 -nCoV). 5′-UTR y 3′-UTR, regiones no traducidas en las regiones N y C-terminales, respectivamente. Kb, par kilobase.

 La proteína S (Spike o espiga) está muy glicosilada, utiliza una secuencia de señal N-terminal para obtener acceso al retículo endoplásmico (ER) y mediar la unión a los receptores del huésped. Es la estructura más grande y produce los distintos picos en la superficie del virus. Para la mayoría de los coronavirus, la proteína S es escindida por una proteasa similar a la furina de la célula huésped en dos polipéptidos separados S1 y S2.

• Los investigadores han determinado que la parte más variable del genoma del coronavirus se encuentra precisamente en el dominio de unión al receptor de la proteína S, una proteína necesaria para la invasión del virus. En humanos, este dominio proteico tiene una afinidad especial por los receptores ACE2 de las células del huesped
• La proteína S media la entrada viral en las células huésped uniéndose primero a un receptor huésped a través del dominio de unión al receptor (RBD) en la subunidad S1 y luego fusionando las membranas viral y huésped a través de la subunidad S2
• La proteína espiga (proteína S) realiza dos tareas principales que ayudan en la infección del huésped: 1) media la unión entre el virus y los receptores de la superficie de la célula huésped, y 2) facilita la entrada viral en la célula huésped al ayudar en la fusión del virus y membranas de células huésped

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

INTRODUCCIÓN

CRISPR (en inglés clustered regularly interspaced short palindromic repeats, en español repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas).

Desde 2013 el sistema CRISPR/Cas se ha utilizado para la edición de genes. CRISPR-Cas es una herramienta de edición del ADN capaz de introducir cambios en el genoma, tras reconocer de forma específica la secuencia que se quiere modificar. Dicho con otras palabras, CRISPR-Cas es una tecnología que actúa como unas tijeras moleculares capaces de cortar una secuencia de ADN del genoma de forma específica e introducir, posteriormente, alguna modificación de interés.

El sistema de edición genómica CRISPR-Cas12b es una estrategia alternativa más eficiente que otros CRISPR a utilizar en células humanas. 

DESCRIPCIÓN DE LA NUEVA TÉCNICA

CRISPR-Cas12 para la detección de SARS-CoV-2 a partir de ARN de muestra extraida de pacientes, llamado Reportador trans CRISPR dirigido por endonucleasa de ADN SARS-CoV-2 (DETECTR).

El ensayo DETECTR  basado en CRISPR ofrece una alternativa visual y más rápida al ensayo de RT-PCR en tiempo real SARS-CoV-2 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE. UU., con un acuerdo predictivo positivo del 95% y un acuerdo predictivo negativo del 100%.(sin referencia estándar)

 Mapa del genoma que muestra cebadores, sondas y ARNg. Visualización de cebadores y sondas en el genoma del SARS-CoV-2. Los cebadores RT-LAMP se indican mediante rectángulos negros, la posición de unión de la mitad F1c y B1c del cebador interno delantero (FIP) (gris) está representada por un rectángulo rayado con bordes punteados. b, especificidad de gRNA. Los gRNA Cas12 están programados para atacar específicamente el SARS-CoV-2 o detectar ampliamente las cepas de coronavirus relacionadas. El gen de ARN N utilizado en el ensayo (izquierda) fue específico para SARS-CoV-2, mientras que el gen de ARN E pudo detectar tres cepas de coronavirus similares al SARS (derecha). Un ARNg de gen N separado diseñado para atacar el SARS-CoV y un coronavirus murciélago no pudieron detectar el SARS-CoV-2 (centro). c, El equipo mínimo necesario para ejecutar el protocolo. Con los requisitos apropiados de nivel 2 de bioseguridad, el equipo mínimo requerido para ejecutar el protocolo después de la extracción de ARN incluye tubos Eppendorf con reactivos, bloques de calor o baño de agua (37 ° C y 62 ° C), agua libre de nucleasas, pipetas y puntas y flujo lateral tiras. d, Esquema del flujo de trabajo DETECTR del SARS-CoV-2. La extracción de ARN convencional se puede utilizar como entrada para DETECTR (preamplificación LAMP y detección basada en Cas12 para el gen E, el gen N y la RNasa P), que se visualiza mediante un lector fluorescente o una tira de flujo lateral. e, Lectura de ensayo de tira de flujo lateral. Un resultado positivo requiere la detección de al menos uno de los dos objetivos de genes virales de SARS-CoV-2 (gen N o gen E, como se indica en la matriz de interpretación). Control de calidad, control de calidad.

Luego probaron el ARN extraído de 11 muestras de torunda respiratoria recolectadas de seis pacientes con COVID-19 positivo para PCR (COVID19-1A / B a COVID19-5A / B, donde A se refiere a una torunda nasofaríngea y B se refiere a una torunda orofaríngea y COVID19- 6 se refiere a un solo hisopo nasofaríngeo) y 12 muestras de hisopos nasofaríngeos de pacientes con influenza (n = 5) e infecciones comunes por coronavirus estacionales en humanos (n = 7, que representan OC43, HKU1, 229E y NL63) utilizando el ensayo DETECTR SARS-CoV-2 con lecturas de tira de flujo lateral y a base de fluorescencia.

• El SARS-CoV-2 se detectó en 9 de 11 hisopos de pacientes y no reaccionó de forma cruzada con otros virus respiratorios. Se confirmó que dos hisopos negativos de pacientes con COVID-19 estaban por debajo del límite analítico de detección (LOD) establecido.

Dada la alta concordancia entre el flujo lateral y las lecturas basadas en fluorescencia (23 de 24 pruebas, o 95.8%), utilizaron una lectura basada en fluorescencia para analizar ciegamente 60 muestras adicionales de torunda nasofaríngea de pacientes con infección respiratoria aguda por SARS-CoV- 2 utilizando el ensayo DETECTR.

De las 60 muestras,

• 30 fueron positivas para la infección por COVID-19 mediante la prueba qRT-PCR
• y 30 fueron negativas para la infección por COVID-19 pero positivas para otra infección respiratoria viral por la prueba de PCR multiplex del panel de virus respiratorio o negativas para todas las pruebas.

Comparación del ensayo DETECTR (RT-LAMP / Cas12) con el ensayo CDC qRT-PCR para la detección de SARS-CoV-2

^a  Los cebadores del gen E se dirigen a la misma región de amplicón que en el protocolo de la OMS; Los cebadores de genes N se dirigen a la misma región de amplicón N2 que en el protocolo CDC. UDG, uracilo-ADN glicosilasa.

^b Límite de confirmación de detección CDC 2019-nCoV Panel de diagnóstico de RT-PCR en tiempo real con QIAGEN QIAmp DSP Viral RNA Mini Kit6.

^c Límite de confirmación de detección del panel de diagnóstico de RT-PCR en tiempo real CDC 2019-nCoV con QIAGEN EZ1 DSP6.

VENTAJAS

• Estudia dos genes: E y N
• Menor duración de la prueba
• No requiere equipamiento voluminoso

LIMITACIONES

• Todavía es una prueba experimental. Tomará aproximadamente dos semanas desarrollar la prueba CRISPR para uso en laboratorio clínico, y que una versión de punto de atención podría estar lista en tan solo dos o tres meses
• La técnica RT-PCR tiene la ventaja de procesar 386 muestras [a la vez], lo cual no es el caso con este método CRISPR.
• La prueba tampoco puede alcanzar el mismo nivel de sensibilidad que se ve en RT-PCR utilizada por los CDC, y aún queda trabajo por hacer para determinar su idoneidad para una implementación más grande y la aprobación de la FDA,

REFERENCIA

Broughton JP, Deng X, Yu G, et al. A CRISPR–Cas12-based assay for detection of SARS-CoV-2. Nat Biotechnol. 2020 Apr 16. doi: 10.1038/s41587-020-0513-4

PROF. DR. FERNANDO GALAN