Fernando Galán Galán

 DIFERENCIAR

• La lipotimia es un «desvanecimiento» sin pérdida de la conciencia.
• Presíncope es la sensación que los pacientes tienen que van a perder la conciencia de forma inminente, pero sin llegar a perderla Los síntomas asociados al presíncope son relativamente inespecíficos, siempre autolimitados y se solapan con los que aparecen en la fase prodrómica del síncope (mareo con mayor frecuencia, vahído, aturdimiento, debilidad, visión borrosa, sudación, náuseas).
• El síncope (popularmente DESMAYO) es una pérdida transitoria de conciencia, asociada a una pérdida de tono postural, con recuperación espontánea, sin necesidad de cardioversión eléctrica o farmacológica. Se caracterizada por un inicio rápido, una corta duración y una recuperación espontánea y completa en un lapso breve de tiempo (por lo general no mayor de 20 segundos) sin necesidad de realizar maniobras de reanimación.

LA MESA BASCULANTE es una prueba simple, no invasiva e informativa descrita por primera vez en 1986 como una herramienta de diagnóstico para pacientes con síncope de origen desconocido.

Por lo general se realiza en los departamentos de electrofisiología del hospital con el objetivo final de la reproducción del síncope y posterior terapia adecuada.

INDICACIONES

Considerar la prueba en pacientes

• con signos o síntomas sugestivos de hipotensión ortostática, vasodepresor o síncope vasovagal, taquicardia ortostática postural,
• cuando se han eliminado otras causas de síncope.

En general, considere esta prueba en los pacientes con las siguientes circunstancias:

• Hipotensión (inexplicada)
• Taquicardia cuando está de pie
• Palidez cuando está erguido
• Palpitaciones ortostáticas
• Mareo (inexplicado)
• Sensación de desmayo.
• Historia de frecuentes caídas inexplicadas
• Historia de episodios de desmayos o pérdida de conciencia

EN QUÉ CONSISTE LA PRUEBA

• En colocar a un paciente sobre una mesa plana con un pie de apoyo, luego se va inclinando la mesa hacia arriba durante un período de tiempo para observar los cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
• El paciente se coloca inicialmente en posición supina y horizontal sobre la mesa, luego se inclina gradualmente hasta una posición vertical completamente vertical.
• Durante el estudio, la presión arterial, la frecuencia cardiaca, la saturación de oxígeno y los ritmos cardíacos se registran y monitorean el punto final del desmayo, lo que indica un resultado positivo de la prueba de inclinación.
• El paciente también se observa por signos y síntomas que requieren la terminación temprana del estudio.

TÉCNICA DE LA PRUEBA

Los siguientes pasos describen el posicionamiento y la técnica en las pruebas de mesa basculante:

• Vestir al paciente en traje de hospital sin ataduras restrictivas alrededor del abdomen o las piernas.
• Inserte un catéter intravenoso e inicie un goteo de mantenimiento IV con NaCl al 0,9%.
• Coloque al paciente sobre la mesa inclinada y asegure al paciente con correas protectoras para evitar caídas.
• Aplicar los monitores de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la saturación de oxígeno y ritmo y registrar las mediciones de la línea base.
• Haga que el paciente descanse durante 10 minutos.
• Proporcionar una habitación que sea tranquila, tenue, y una temperatura cómoda.
• Levante la mesa de inclinación hasta 80 °.
• Registre la presión arterial, la frecuencia cardíaca y las saturaciones de oxígeno cada minuto.
• Incline la mesa en posición vertical durante 20-45 minutos dependiendo del protocolo.
• Registre los cambios de ritmo en la tira ECG.
• Decida si la provocación farmacológica con nitroglicerina después de 5 minutos de inclinación o isoproterenol después de 20 minutos de inclinación es necesaria para provocar una respuesta.
• Registre cualquier síntoma o signo observado.
• Terminar la inclinación si la presión arterial sistólica cae por debajo de 70 mmHg, incluso si los síntomas no están presentes.
• Terminar la inclinación si el paciente se desmaya, y volver al paciente a la posición supina.
• Coloque al paciente en posición inversa de Trendelenburg si la presión arterial no se normaliza.
• Administrar un bolo de 250 ml de NaCl al 0,9% para la hipotensión.
• Registre la presión arterial y la frecuencia cardíaca hasta que regrese a la línea de base.
• Desconecte el paciente y permita que el paciente se siente en la silla durante 5 minutos.

Esta prueba es una forma de estrés ortostático que simula una posición prolongada y en realidad es más estresante que estar de pie, ya que el paciente se ve privado del bombeo del músculo esquelético que normalmente ocurre estando de pie.

El nivel de estrés puede incrementarse mediante:

• la infusión de isoproterenol
• la administración de nitroglicerina sublingual,

Que aumenta la probabilidad de síncope durante la prueba.

Por lo general, se lleva a cabo una monitorización de la presión arterial continua y no invasiva.

Los posibles hallazgos y lo que implican se describen a continuación.

• La especificidad de la prueba para el síncope vasovagal es de hasta el 90%
• La tasa de falsos positivos es de alrededor del 10% (la especificidad se reduce con la provocación farmacológica).

La sensibilidad es de alrededor del 80%,

• y la prueba es positiva en hasta el 66% de los pacientes con Síncope inexplicado.

La tasa de falsos positivos es mayor en pacientes con cardiopatía estructural, bloqueo de rama izquierda o bloqueo de rama derecha;

• de hecho, las pruebas MESA BASCULANTE en pacientes con síncope arrítmico y estudios electrofisiológicos anormales provocan síncope en hasta el 25% de estos pacientes.

 El rendimiento de la prueba es más alto:

• En pacientes con una probabilidad intermedia de síncope vasovagal antes de la prueba,
  • como los que no tienen cardiopatía estructural y tienen síncope  o recurrente inexplicado, pacientes ancianos con síncope o caída inexplicable
  • y pacientes con cardiopatía estructural (por ejemplo: Enfermedad coronaria tratada, hipertrofia ventricular izquierda), pero con una fracción de eyección normal o sólo ligeramente reducida, ninguna enfermedad valvular significativa y resultados de estudios electrofisiológicos normales.

El rendimiento más bajo de la prueba la tienen:

• Los pacientes con una probabilidad de pre-prueba alta o baja de síncope vasovagal

La prueba está CONTRAINDICADA en pacientes con Ictus reciente, Infarto de miocardio reciente y Enfermedad coronaria o Carotídea grave

TIPOS DE RESPUESTA EN LA MESA BASCULANTE

Síncope del vasodilatador: hipotensión abrupta y rápida sin una disminución significativa de la frecuencia cardíaca (<10%).

Síncope cardio-inhibitorio: hipotensión con una disminución de la frecuencia cardíaca a menos de 40 latidos por minuto o una pausa de más de 3 segundos.

• Una respuesta mixta se caracteriza por una caída significativa de la frecuencia cardíaca que permanece, sin embargo, más rápida de 40 latidos por minuto sin una pausa prolongada.
• En todas las formas de síncope vasovagal, excepto en algunas formas cardioinhibitarias, la presión arterial cae antes que la frecuencia cardíaca disminuya. La presión arterial cae repentinamente.

Hipotensión ortostática: hipotensión dentro de los 10 minutos de la prueba, sin bradicardia (generalmente se observa un ligero aumento en la frecuencia cardíaca). La disminución de la presión arterial es más gradual en la hipotensión ortostática que en el síncope vasovagal.

Síndrome de taquicardia postural ortostática: aumento significativo de la frecuencia cardíaca durante los primeros 10 minutos de la prueba (un aumento de más de 30 latidos por minuto o una frecuencia cardíaca absoluta de más de 120 latidos por minuto). No se produce hipotensión significativa (la presión arterial es normal o baja normal).

Síncope cerebral: no hay cambio hemodinámico significativo, pero se observa vasoconstricción cerebral intensa en el estudio Doppler transcraneal.

Síncope psicogénico: síncope sin cambio Doppler hemodinámico o transcraneal.

Notas

A) Para ser considerado positivo para el síncope vasovagal, debe producirse hipotensión (con o sin bradicardia) junto con la reproducción de síncope o pre síncope.

B) Un efecto hemodinámico sin síntomas no se considera un resultado anormal de la prueba de la mesa basculante.

Preguntas de diagnóstico para determinar si el síncope es vasovagal o por otra causa de síncope

El paciente tiene síncope vasovagal si la puntuación es  ≥ a - 2.

Síncope debido a otras causas si la puntuación es  < a -2

La puntuación clasificó correctamente al 90% de los pacientes, diagnosticando síncope vasovagal con una sensibilidad del 89% y una especificidad del 91%.

La regla de decisión sugirió que el 68% de un adicional de 95 pacientes con síncope de causa desconocida y una prueba de mesa basculante negativa tienen síncope vasovagal.

 Syncope Risk Score. Evaluación del Síncope a los 30 días del ingreso en Urgencias y Emergencias

Puntuación: 

Evaluación: 

Mortalidad estimada a los 30 días de su Admisión: 

http://www.samiuc.es/syncope-risk-score-evaluacion-del-sincope-los-30-dias-la-asistencia-urgencias-emergencias/

CONCLUSIONES

• Mesa basculante herramienta de diagnóstico para pacientes con síncope de origen desconocido.
• La especificidad de la prueba para el síncope vasovagal es de hasta el 90% con una sensibilidad ≈ del 80%,
• Esta prueba es positiva ≈ en el 66% de los pacientes con Síncope inexplicado.
• La prueba está CONTRAINICADA en pacientes con Ictus reciente, Infarto de miocardio reciente y Enfermedad coronaria o Carotídea grave

REFERENCIAS

1. Elias B. Hanna. Syncope: Etiology and diagnostic approach. Cleve Clin J Med. 2014 ;81:755-66
2. Sheldon R, Rose S, Connolly S, Ritchie D, Koshman ML, Frenneaux M. Diagnostic criteria for vasovagal syncope based on a quantitative history. Eur Heart J. 2006 ;27 :344-50.
3. Sheldon R. Syncope diagnostic scores. Prog Cardiovasc Dis. 2013 ;55:390-5.
4. Sun BC, Derose SF, Liang LJ, et al.: Predictors of 30-day serious events in older patients with syncope. Ann Emerg Med 2009; 54; 769-778
5. Ruwald MH, Ruwald AC, Jons C, Lamberts M, Hansen ML, Vinther M, Køber L, Torp-Pedersen C, Hansen J, Gislason GH. Evaluation of the CHADS2 risk score on short- and long-term all-cause and cardiovascular mortality after syncope. Clin Cardiol. 2013 ;36:262-8

RESUMEN Y COMENTARIOS.  PROF. DR. FERNANDO GALAN

NUEVA REMISIÓN DEL VIH TRAS UN TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRES DE UN DONANTE HOMOCIGÓTICO CON MUTACIÓN DEL RECEPTOR CCR5 delta32, RESISTENTE A LA INFECCIÓN POR VIH. 2019

Un equipo inglés - con participación española - ha conseguido por segunda vez en el mundo- después del paciente de Berlín - Timothy Brown -, la remisión total del VIH en un paciente con la eliminación del virus tras un trasplante de progenitores hematopoyéticos al que fue sometido en 2016 para tratar el linfoma que padecía.

María Salgado y Javier Martínez-Picado investigadores ICREA en el Instituto de Investigación del Sida de Barcelona (IrsiCaixa) han participado encargándose de analizar la presencia del VIH en plasma mediante las técnicas más sensibles.

El paciente de  Berlin: Timothy Brown

La historia comenzó cuando el paciente, ya enfermo de sida, desarrolló una leucemia. A pesar del tratamiento a base de radioterapia y quimioterapia, la solución pasaba inevitablemente por un trasplante de médula.  Y en este punto su doctor, el hematólogo Gero Hütter, de la Charité Medical University de Berlín, tuvo una idea.

• De entre los 80 donantes compatibles con el paciente que vivían en Alemania, él eligió la muestra 61, que pertenecía a una persona con una mutación genética, heredada de sus padres, que le hace inmune a casi todas las cepas del VIH.
• Esta mutación natural es conocida como la delta 32 CCR5. El CCR5 es una molécula que actúa como una puerta de entrada y deja al VIH vía libre para que infecte a las células. Las personas que presentan la mutación -alrededor del 1,5% de la población, principalmente del norte de Europa- son resistentes a la infección.

                                                 Los resistentes al VIH tienen una mutación en el gen CCR5 llamado CCR5-delta32.

• Recibió un transplante de células madre de un donante homocigótico para CCR5 delta32. El paciente permaneció sin rebote viral después del trasplante y la interrupción del tratamiento antirretroviral.

El paciente de Londres

Contrajo el VIH en 2003 y en 2012  se le diagnosticó linfoma de Hodgkin en estadio 4 y en 2016 recibió un transplante de células madre de un donante homocigótico para CCR5 delta32.

• Primero, la quimioterapia destruyó el sistema inmunológico, esencialmente eliminando muchos de los reservorios donde se esconde el VIH, listos para replicarse y reinfectar a la persona cuando se detiene el tratamiento.
• Y en segundo lugar, el transplante de las nuevas células madre que no expresan CCR5 repuebla el sistema inmunitario con células resistentes al VIH.
• No ha tenido VIH detectable durante 18 meses, sin haber recibido tratamiento anti-retroviral, tras el transplante.

A través de todo esto, el paciente se mantuvo en tratamiento antirretroviral. Sin embargo, después del trasplante, los investigadores comenzaron a revisar las células T CD4 y CD8 del hombre para ver si todavía tenían receptores para CCR5 en sus superficies. Pero no tenía los receptores. El tejido del donante se había convertido en el tejido del paciente. Ahora, 18 meses después, todavía no hay signos de un rebote del VIH.

RESERVAS CIENTÍFICAS

 “Lo que han confirmado estos estudios es que una corazonada científica, la manipulación de CCR5 para evitar que el VIH infecte las células, resultó ser cierta. Si tienes un linfoma o una leucemia y necesitas un procedimiento draconiano como un trasplante de todos modos, entonces esta es una buena manera de matar dos pájaros de un tiro". Según Anthony Fauci, MD, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de la Salud

CONCLUSIONES

1. Ambos pacientes  recibieron transplantes de donantes de células madre con dos mutaciones genéticas que eliminan el receptor CCR5 de la superficie de la célula T-CD4. Sin ese receptor, la mayoría de las cepas del VIH no pueden acceder a la célula y no pueden propagarse, y el bingo es el fin del VIH.
2. Pero es poco probable que esto conduzca a trasplantes de células madre generalizados para personas infectadas con VIH.

REFERENCIAS

1. Hütter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O, Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 ;360:692-8.
2. Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, Mok HP, Peppa D, Salgado M, Martinez-Picado J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Lee H, Grant P, Nastouli E, Lambert J, Pace M, Salasc F, Monit C, Innes A, Muir L, Waters L, Frater J, Lever AML, Edwards SG, Gabriel IH, Olavarria E. HIV-1 remission following CCR5∆32/∆32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019 . doi: 10.1038/s41586-019-1027-4.

RESUMEN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 En este artículo hago referencia a dos estudios realizados en pacientes con sospecha de Enfermedad mitocondrial.

El primero realizado en 2015, con Secuenciación completa del exoma (WES) en 109 pacientes en total: 52 mujeres, 57 hombres, de 1,8 a 27,8 años, mediana de 10,8 años, con sospecha de enfermedad mitocondrial.

El nivel de sospecha se definió como "alto", "intermedio" o "bajo" mediante una minuciosa (reevaluación de los datos clínicos, metabólicos, histológicos, neurorradiológicos y bioquímicos disponibles (mediciones del OXPHOS en músculo fresco y fibroblastos) de todos los pacientes, siguiendo el sistema de puntuación de la enfermedad mitocondrial de Nijmegen (Morava et al 2006).

Alta sospecha de una Enfermedad mitocondrial: 

Incluye a los pacientes con al menos uno o más de los siguientes signos y síntomas.:

• Los síntomas clínicos sugestivos de un Enfermedad mitocondrial (por ejemplo, oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), retinitis pigmentosa, atrofia óptica, epilepsia mioclónica, polineuropatía);
• deficiencia de una o más enzimas de la cadena respiratoria en el músculo y los fibroblastos cultivados;
• depleción del ADNmt en el músculo (ADNmt / ADNn proporción inferior al 30% del valor medio de referencia);
• fibras rojas rasgadas y / o fibras de la COX-negativos en el músculo;
• signos neurorradiológicos de síndrome de Leigh o leucoencefalopatía.
• Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 24/42 (57 %)

Sospecha intermedia de una Enfermedad mitocondrial :incluye pacientes con un mínimo de dos de  tres de los siguientes signos y síntomas.

Afectación clínica de dos o más sistemas:

• no teniendo discapacidad intelectual / retraso en el desarrollo, en combinación con intolerancia al ejercicio / cansancio excesivo;
• evaluación metabólica sugerente de una Enfermedad mitocondrial (elevado de lactato y / o los niveles de alanina en la sangre y / o líquido cefalorraquídeo (LCR));
• una elevada excreción urinaria de intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico o ácido 3-metilglutacónico (varias veces);
• deficiencia de una o más enzimas de la cadena respiratoria y / o claramente disminuia producción de ATP a partir de piruvato / malato en una biopsia de músculo fresco
• Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 4/44 (9 %)

Baja sospecha de una Enfermedad mitocondrial: incluye todos los pacientes con:

• discapacidad intelectual (aislada o en combinación con intolerancia al ejercicio / cansancio excesivo y sin otra implicación del sistema),
• con afectación un solo sistema (por ejemplo, cardiomiopatía aislada),
• una reducción de la producción de ATP a partir de piruvato en el músculo fresco, sin signos y síntomas sugestivos adicionales para una Enfermedad mitocondrial
• Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 1/23 (4 %)

En el segundo  estudio en 2018, se realizó Secuenciación completa del exoma (WES) en 117 pacientes, desde el nacimiento hasta aproximadamente los 50 años, 77% (90/117) eran pacientes menores de 18 años.

Los Criterio de Enfermedad Mitocondrial  (CEM)incluyen signos y síntomas clínicos (máximo 4 puntos), anomalías metabólicas y neuroimagen (máximo 4 puntos) y anomalías histológicas (máximo 4 puntos).

• Puntuación 1: trastorno mitocondrial poco probable;
• puntuación 2 a 4: posible trastorno mitocondrial;
• puntuación de 5 a 7: probable trastorno mitocondrial;
• Puntuación de 8 a 12: trastorno mitocondrial definido.

Dividieron a los pacientes según la puntuación en dos grupos:

• En el grupo 1 se incluyeron pacientes, en los que el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial era probable o definitivo (CEM> 5).
  • Siendo diagnosticados de Enfermedad mitocondrial el 74% (43 de 58)
• En el grupo 2 se incluyeron pacientes que no cumplían con estos criterios de Enfermedad mitocondrial (CEM <5) tenían síntomas neuromusculares que no son específicos para la enfermedad mitocondrial, pero en los que se ha identificado una causa genética mitocondrial en una minoría de casos.  
  • Siendo diagnosticadosde de Enfermedad mitocondrial el 47% (8 de 17)

Cabe destacar  que el 31% de los genes causantes de la enfermedad en el grupo de pacientes mitocondriales no estaban incluidos en la base de datos de MitoCarta y, por lo tanto, se habrían perdido con los paneles genéticos basados en MitoCarta.

CONCLUSIONES

1. En pacientes con alta sospecha: ha mejorado el rendimiento diagnóstico de la Secuenciación completa del exoma (WES) del 57 al 74% en tres años.
2. En pacientes sospecha de posible enfermedad mitochondrial, también ha mejorado del 9 al 47%.
3. Este mayor rendimiento diagnóstico se debe en parte a la mejoría de la técnica y a su interpretación. Pero actualmente NO es posible confirmar el diagnóstico a nivel genómico en todos los casos.
4. Una descripción de la categoría de “diagnóstico genético incierto; la disfunción bioquímica mitocondrial o la variante genética mitocondrial de importancia desconocida identificada"es preferible a un diagnóstico de enfermedad mitocondrial" posible "o" probable "o" sospechosa ".
5. Cabe destacar que el 31% de los genes causantes de la enfermedad en el grupo de pacientes mitocondriales no estaban incluidos en la base de datos de MitoCarta y, por lo tanto, no habrían sido diagnósticados con los paneles genéticos basados en MitoCarta.

 REFERENCIAS

• Wortmann SB, Koolen DA, Smeitink JA, van den Heuvel L, Rodenburg RJ. Whole exome sequencing of suspected mitochondrial patients in clinical practice. J Inherit Metab Dis. 2015;38:437-43
• Theunissen TEJ et al. Whole Exome Sequencing Is the Preferred Strategy to Identify the Genetic Defect in Patients With a Probable or Possible Mitochondrial Cause. Front. Genet. 2018. doi.org/10.3389/fgene.2018.00400
• Morava E, van den Heuvel L, Hol F, de Vries MC, Hogeveen M, Rodenburg RJ, Smeitink JA. Mitochondrial disease criteria: diagnostic applications in children. Neurology. 2006 28; 67:1823-6.

PROF. FERNANDO GALÁN

El estándar de oro para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial es realizar pruebas genéticas, aunque sigue siendo un proceso costoso que a menudo no está cubierto por los planes de salud.

Sin embargo, las mejoras en el perfil clínico y molecular de la enfermedad mitocondrial combinadas con el avance de nuevas técnicas moleculares están mejorando el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial.

Pero es posible que muchos pacientes puedan ser diagnosticados de enfermedad mitocondrial basado únicamente en los hallazgos clínicos y / o bioquímicos, sin una mutación genética que pueda ser identificada.

El nivel de heteroplasmia, o la mezcla de ADN mitocondrial patógeno y normal en una célula contribuye a la variabilidad en la presentación clínica de la enfermedad mitocondrial. En el transcurso de la vida, la proporción de ADN mitocondrial normal y mutante dentro de una célula o tejido puede cambiar.  Y podría ayudar a explicar las presentaciones graves que ocurren antes del nacimiento y primeros meses-años en la vida (con una alta carga de mutantes), junto a las mutaciones en el ADN nuclear ≈ 80%;  

Y la enfermedad mitocondrial de inicio tardío – adultos - (mutaciones ADN mitocondrial ≈ 75%), donde los pacientes pueden estar en general bien de salud hasta que desarrollen signos de enfermedad (menor carga mutante).

Los pacientes con enfermedad mitocondrial  tienden a requerir múltiples médicos  y especialistas en su equipo de atención y son más susceptibles a  descompensaciones que requieren intervenciones médicas.

La enfermedad mitocondrial puede presentarse a cualquier edad, aunque el diagnóstico infantil está asociado con la mayor gravedad y probabilidad de muerte. Los niños (edad media de 7,4 años) representan casi la mitad de la población de enfermedad mitocondrial. Dada la naturaleza crónica, compleja y debilitante de la enfermedad, es probable que los pacientes con enfermedad mitocondrial de todas las edades necesiten de múltiple atención médica y  de especialistas, y tengan una mayor dependencia de los servicios de hospitalización, emergencia y cirugía, y necesiten de más medicamentos recetados que la población general.

Estos investigadores realizaron un estudio retrospectivo para explorar la utilización de asistencia sanitaria por los pacientes diagnosticados con enfermedades mitocondriales en los EE.UU.

Los datos se obtuvieron de las bases de datos de fuentes de las Guías de costos de salud consolidados de Truven Health Analytics MarketScan y Milliman, correspondientes a personas con seguro comercial desde 2008 hasta 2015..

Características demográficas y clínicas de los pacientes con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

• edades entre 0 y 15 años (pediátricos)
• edades de 16 años o más (adultos)

La discrepancia de género podría estar relacionada con que las mujeres adultas con herencia mitocondrial materna tengan un mayor riesgo de desarrollar síntomas en comparación con los padres varones. Además, las mujeres pueden estar más afectadas por comorbilidades complejas comunes que se diagnostican erróneamente de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL como– fibromialgia, síndrome de fatiga crónica - .

La escasez de especialistas en metabolismo destaca la necesidad de que tanto el médico de atención primaria como los especialistas reconozcan las presentaciones clínicas comunes de la enfermedad mitocondrial y evalúen o deriven a los pacientes con síntomas sospechosos para un diagnóstico adicional específico de la enfermedad mitocondrial.

Principales especialidades médicas con mayor utilización de recursos en adultos con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

• La medicina interna con aumento de 4.4 veces sobre la población general
• la medicina general con aumento de 11.3 veces sobre la población general
• la medicina de familia con aumento de 2.0 veces sobre la población general

Representando estas 3 especialidades médicas  el 44% de la utilización de recursos en el ámbito médico para adultos.

Principales especialidades médicas con mayor utilización de recursos en pacientes pedriáticos con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

• la pediatría aumento de 5.4 veces sobre el total de la población pediátrica
• la medicina general aumento de 5.3 veces sobre el total de población pediátrica
• la neurología aumento de 52.0 veces sobre el total de población pediátrica

Representando estas 3 especialidades médicas  el 39% de la utilización total de recursos

El aumento en la utilización de recursos es una consecuencia de la gestión de la naturaleza compleja de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL .

El costo total por miembro por mes (PMPM) para:

• pacientes pediátricos fue de $ 4.829 en comparación con un promedio de $ 202 para la población total general, correspondientes a todas las personas aseguradas.
• pacientes adultos fue de $ 3100, en comparación con un promedio de $ 486 para la población total.

En la población adulta, la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL supone una carga de costo de PMPM que fue comparable a la observada para pacientes:

• con esclerosis múltiple ($ 3.518)
• y Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ($ 3.460).

Aunque el costo de los medicamentos recetados es el mayor impulsor de la utilización de recursos, lo que representa el 31% del uso total de los recursos de atención de salud, su influencia en el costo de la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL es solo del 15%,

• probablemente debido a la falta de un tratamiento de prescripción aprobado por la FDA para la MD.

Los anticonvulsivos fueron la clase de medicamento más recetada para los pacientes con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Los opioides y relajantes musculares representaron el 4 y el 2% de los medicamentos recetados para adultos, respectivamente

Los modificadores metabólicos, que fueron la segunda clase de medicamentos más prescritos para pediatría, incluyen varios suplementos dietéticos como

• L-carnitina que sirve como lanzadera mitocondrial para los ácidos grasos,
• Coenzima Q10 un aceptador de electrones necesario para una función mitocondrial adecuada.

La tercera clase de medicación más prescrita para la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL pediátrica y adulta fue la de los inhibidores de la bomba de protones, que generalmente se usan para la enfermedad por reflujo gastroesofágico

Otros costos de terapia que NO se cuantifica es el uso de: vitaminas, suplementos nutricionales y otros medicamentos de venta libre.

CONCLUSIONES

1. La utilización de asistencia sanitaria de pacientes con enfermedad mitocondrial es mucho más cara que la de la población general
2. La población estudiada retrospectivamente fue: 790 (46,3%) pacientes pediátricos, edades desde recién nacidos hasta los 15 años; y 4,390 (53.7%) pacientes adultos, mayores de 16 años.
3. La escasez de especialistas en metabolismo destaca la necesidad de que tanto el médico de atención primaria como los especialistas reconozcan las presentaciones clínicas comunes de la enfermedad mitocondrial
4. Para los pacientes adultos, los costos fueron $ 3,100 similares a los de los pacientes con esclerosis múltiple ($ 3,518 por paciente, por mes) y esclerosis lateral amiotrófica ELA ($ 3,460 por paciente, por mes).

REFERENCIAS

Bruce Cohen et al. A retrospective analysis of health care utilization for patients with mitochondrial disease in the United States: 2008–2015. Orphanet Journal of Rare Diseases, 13(1), 210, 2018

Resumido y traducido por Prof. Dr. Fernando Galan    

 Biopsia muscular

1. Biopsia a cielo abierto del deltoides o músculo vasto lateral. Se realizará bajo sedación y sin anestesia local. A través de una incisión no menor de 2 cm sin pinzamientos ni ligaduras para obtener una muestra de tejido de aproximadamente 3 mm x 3 mm x 3 mm (25 mg) en paralelo a la longitud de la fibra muscular.
2. Se debe seleccionar la parte media del haz muscular evitando los extremos de inserción tendinosa en donde normalmente hay mucha variación de las fibras y numerosos núcleos centrales que pueden ser erróneamente interpretados.
3. La muestra debe ser envuelta en una gasa humedecida con suero salino y transportada inmediatamente al laboratorio.
4. División de la muestra en varios fragmentos con ayuda de un bisturí fino, que serán utilizadas para diferentes técnicas.
5. Proceso inmediato de montaje y congelación

PONER EN LA PETICIÓN ENVIADA AL LABORATORIO:

Muestras para:

• Análisis histológico, histoquimico y estudio Inmunohistoquímico
• Análisis enzimáticos de los complejos de la cadena respiratoria
• Para posteriores Estudios genéticos  (conservar muestra congelada en nitrógeno líquido y almacenada a – 80ºC

Análisis histológico, histoquimico y estudio Inmunohistoquímico

Tinciones y microscopia óptica

• Hematoxilina y eosina
• Tricromo de Gomori modificado (GT)
• Nicotinamida adenina dinucleótido-tetrazolio reductasa (NADH-TR
• Deshidrogenasa succínica (SDH)
• Citocromo oxidasa (COX)
• COX-SDH
• Adenosina trifosfatasa (ATPasas a la preincubación pH 10,4, 4,6, 4,3)
• Fosfatasa ácida
• Aceite rojo O (ORO)
• Ácido periódico-Schiff (PAS) con diastasa (DPAS)

Tinciones adicionales

• Fosforilasa = glucogenosis tipo V (enfermedad de McArdle)
• Fosfofructoquinasa = glicogenosis tipo VII (enfermedad de Tarui)

Análisis espectrofotométrico de la actividad de los Complejos I, II, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial.

Cuantificación Cadenas Respiratorias en muestras de biopsia muscular

• En muestras de tejido congeladas, se analiza la actividad de los complejos de la cadena respiratoria I, II, III y IV individualmente y se compara estas actividades a la actividad del marcador de la matriz mitocondrial, la enzima citrato sintasa. Un indicador de la masa mitocondrial dentro de la muestra.
• La muestra NO debe ser inferior a 60 gramos (pepita de naranja)
• Se envuelve en una gasa humedecida con suero fisiológico y se introduce en un recipiente con hielo.
• Introducir la muestra en un criotubo. Antes de que transcurran 10 minutos la muestra debe ser congelada con nitrógeno líquido y guardad en nieve carbónica o en un congelador a – 80º

Prof. Dr. Fernando Galan

El Degradosoma es  un complejo de proteínas cuya función es eliminar el ARN defectuoso que se produce en las mitocondrias,  siendo  esencial para mantener la integridad del genoma mitocondria. Está compuesto por la helicasa SUV3 de ARN y ADN dependiente de ATP y la ribonucleasa PNPasa, que desempeña un papel central en la vigilancia y degradación del ARN mitocondrial.

Un grupo de investigadores españoles - Sonia Silva, Lola P. Camino y  Andrés Aguilera del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa de Sevilla - ha revelado la importancia de eliminar cualquier exceso de productos defectuosos que pudieran haberse acumulado en las mitocondrias, ya que su presencia genera inestabilidad mitocondrial y pérdida de información sobre el genoma mitocondrial. Este puede aportar nuevas formas de comprender las bases moleculares de algunas enfermedades humanas que se derivan del mal funcionamiento de las mitocondrias y, de este modo, permitir el desarrollo de terapias contra estas enfermedades.

Las mitocondrias respiran el oxígeno que llega a las células para catabolizar los azúcares y producir energía. Las mitocondrias tienen su propio genoma.

La pérdida de información mitocondrial y de mitocondrias da lugar a un metabolismo celular defectuoso. Además de la falta de capacidad para generar la energía necesaria para las células, la pérdida de información mitocondrial puede generar un aumento en los radicales libres de oxígeno que atacan y dañan el material genético. Todo esto provoca un funcionamiento celular incorrecto y eventualmente la muerte celular.

Si las proteínas del Degradosoma están inactivas, el ARN se acumula en las mitocondrias y forma estructuras anormales, conocidas como híbridos ADN-ARN (R-loops), que son muy dañinas porque, al encontrarse en exceso, impiden la replicación del ADN mitocondrial. La consecuencia de esto es que a medida que las células se dividen, pierden el ADN mitocondrial, comprometiendo así la función mitocondrial y celular.

Además del interés básico en este descubrimiento, el estudio puede aportar nuevas formas de entender las bases moleculares de algunas enfermedades mitocondriales y ayudar a desarrollar terapias para diferentes enfermedades humanas que se derivan de un funcionamiento mitocondrial deficiente. Aunque pueden ocurrir debido a defectos en las proteínas mitocondriales, también están asociados con la pérdida de material genético mitocondrial y con el material de las mitocondrias.

El Degradosoma, cuando elimina el ARN defectuoso, permite la propagación de mitocondrias saludables en las células, previniendo así posibles enfermedades mitocondriales.

CONCLUSIONES

1. Degradosoma es un complejo de proteínas cuya función es eliminar el ARN defectuoso que se produce en las mitocondrias,  siendo  esencial para mantener la integridad del genoma mitocondria
2. Si las proteínas del Degradosoma están inactivas, el ARN se acumula en las mitocondrias y forma estructuras anormales, conocidas como híbridos ADN-ARN (R-loops).
3. Estos híbridos son muy dañinos y al encontrarse en exceso, impiden la replicación del ADN mitocondrial.
4. Su presencia genera inestabilidad mitocondrial y pérdida de información sobre el genoma mitocondrial

                                                  El degradosoma mitocondrial humano (helicasa SUV3 y la ribonucleasa PNPasa) responsable de la degradación del ARN desempeña un papel importante en tres aspectos clave del metabolismo del ARN: controla la estabilidad de las transcripciones fisiológicamente funcionales, elimina los intermediarios de procesamiento de ARN innecesarios y destruye los ARN formados de forma aberrante

REFERENCIA

Silva S, Camino LP, Aguilera A. Silva S. et al. Human mitochondrial degradosome prevents harmful mitochondrial R loops and mitochondrial genome instability. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018. 23;115:11024-11029.

 RESUMEN Y COMENTARIOS PROF. DR. FERNANDO GALAN

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. Juega un papel indispensable en nuestras células, generando la mayor parte del ATP que impulsa nuestros procesos celulares.

Normalmente, la concentración de ATP celular se mantiene en el rango de 1 a 10 mmol / L, con una relación normal de ATP / ADP de aproximadamente 1.000. La cantidad total de ATP en un adulto es de aproximadamente 0.10 mol / L. Se requieren aproximadamente de 100 a 150 mol / L de ATP diariamente, lo que significa que cada molécula de ATP se recicla de 1.000 a 1.500 veces por día.

Básicamente, el cuerpo humano cambia su peso en ATP diariamente.

El flujo de protones transmembrana a través del complejo mitocondrial ATP sintasa ocurre a una tasa estimada de 3 × 10²¹ (3.000.000.000. 000.000.000.000) (tres trillones) protones por segundo.

Se estima que cada célula del cuerpo humano utiliza entre 1 y 2 mil millones de ATP por minuto, lo que equivale aproximadamente a 1 × 10²³  (cien mil trillones) para un cuerpo humano  típico por minuto.

En 24 horas, las mitocondrias de  las células del cuerpo producen aproximadamente 144 x 10²⁴ (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones) moléculas de ATP, o 200 kilogramos de ATP. Más que el peso de su cuerpo

• 1 × 10²³ = 100.000.000. 000.000.000.000 (cien mil trillones) por minuto
• En 24 horas = 1.440 minutos X 100.000.000.000. 000.000.000.000 = 144.000. 000.000.000. 000.000.000.000 = 144 x 10²⁴ (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones)

El ATP almacena energía en los enlaces de fosfato de alta energía. El corte de un enlace fosfato, ATP + H2O → ADP + Pi libera alrededor de 30.6 kJ / mol.

OTROS DATOS Y CIFRAS DE INTERÉS

¿Cuántas células hay en el cuerpo humano? aproximadamente entre 30 y 40 billones de células. Pongamos un promedio de 35 billones

30.000.000.000.000 = 30 x10¹²

35.000.000.000.000 = 35 x 10¹²

40.000.000.000.000 = 40 x 10¹²

¿Cuántas mitocondrias hay en una célula? Un orden de magnitud característico para las células de mamíferos 10³-10⁴, (1.000 a 10.000).  Pongamos un promedio de 5.000

 ¿Cuántas mitocondrias hay en el cuerpo humano?

Si hay un promedio de 5.000 mitocondrias por célula y hay un promedio de 35.000.000.000.000 = 35 x 10¹² (35 billones) de células en el cuerpo humano.

Resultaría una cifra de 175. 000.000.000.000.000 = 175 x 10¹⁵  (ciento setenta y cinco mil billones)

¿Cuántas ATP sintasas hay en una mitocondria? Unas 320,000

En una estimación muy aproximada. Si una mitocondria fuera un tubo con una sección transversal de 1.000 nm, entonces un solo lado de una crista tendría ≈ 8.000 ATP sintasas. 

• Si asumimos 20 crestas con dos lados en cada mitocondria, entonces llegamos a 320.000. Probablemente este sea el orden de magnitud correcto.

¿Cuántas ATP sintasas hay en el cuerpo humano?

Sí en una mitocondria hay unas 320.000. Y hay 175. 000.000.000.000.000 = 175 x 10¹⁵ células en el cuerpo humano.

Por lo tanto habría unas 56.000.000.000.000.000.000.000 = 56 X 10²¹ (cincuenta y seis mil trillones) ATP sintasas.

¿Cuántas moléculas de ATP genera un solo complejo de ATP sintasa por día? 8.640.000

Si un solo complejo de ATP sintasa puede generar más de 100 moléculas de ATP por segundo o 6.000 moléculas de ATP por minuto.

Por lo tanto en 24 horas (un día) 1.440 minutos: 6.000 X 1.440 = 8.640.000

¿Cuántas moléculas de ATP generan los complejo de ATP sintasa en el cuerpo humano por día?

Sí un solo complejo de ATP sintasa  genera 8.640.000 moléculas de ATP por día, y existen unas  56 X 10²¹ (cincuenta y seis mil trillones) de ATP sintasa en el cuerpo humano.

8.640.000 X  56.000.000.000.000.000.000.000 =  483.840000.000.000.000.000.000.000.000 = 483.840 X 10²⁴

cuatrocientos ochenta y tres mil ochocientos cuarenta cuatrillones

¿Cuánto ATP se forma en el cuerpo humano diariamente?

Diferentes cifras, pero siempre en cuatrillones

• 144 x 10²⁴ (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones)
• 700 X 10²¹ un cuatrillón setecientos mil trillones
• 840 X 10²⁴ cuatrocientos ochenta y tres mil ochocientos cuarenta cuatrillones
• 750 X 10²⁴ (mil setecientos cincuenta cuatrillones)

Para lograr esta hazaña prodigiosa, cada ATP debe reciclarse de ADP unas 1.000 veces por día.

Debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células. Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA.

¡Todos los días, una persona sana produce unos notables 1.200 vatios! Debido a que el cerebro usa el 70% de ATP, esto ayuda a explicar la fuerte correlación entre la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL y la neurodegeneración.

"Yo quisiera una pinta de adenosin trifosfato (ATP), por favor"

"Ciertamente, señor, eso será 80 peniques"

CONCLUSIONES

1. El flujo de protones transmembrana a través del complejo mitocondrial ATP sintasa ocurre a una tasa estimada de                                                          3 × 10²¹ (3.000.000. 000.000.000.000) (tres trillones) protones por segundo.
2. En 24 horas, las mitocondrias de las células del cuerpo producen aproximadamente 144 x 10²⁴ (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones) moléculas de ATP, o 200 kilogramos de ATP. Más que el peso de su cuerpo
3. Debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células. Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA
4. Todos los días, una persona sana produce unos 1.200 vatios. Debido a que el cerebro usa el 70% de ATP, esto ayuda a explicar la fuerte correlación entre la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL y la neurodegeneración.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

ATP

ATP, trifosfato de adenosina, nucleótido compuesto por la adenina (base nitrogenada), un azúcar (ribosa) y tres grupos fosfato,

La energía se encuentra en las uniones químicas de alta energía de los fosfatos

• Tan bueno como es el ATP para la transferencia de energía, es una molécula particularmente mala para el almacenamiento de energía.
• Es bastante inestable y transfiere su grupo fosfato muy fácilmente.

LA SÍNTESIS DE ATP

ATP Sintasa (Complejo V)

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. La ATP sintasa es una enzima, un motor molecular, todo en una increíble máquina a nanoescala. Es 200.000 veces más pequeña que una cabeza de alfiler. Juega un papel indispensable en nuestras células, generando la mayor parte del ATP que impulsa nuestros procesos celulares. El mecanismo por el cual realiza esta tarea es una verdadera sorpresa.

La estructura de la ATP sintasa.

La ATP sintasa se compone de dos subunidades: F0 y F1. Cada una de estas subunidades está compuesta de múltiples proteínas.

• La subunidad F0 está compuesta por proteínas integrales de membrana: 1 copia de proteína a; 2 copias de proteína b; y entre 12 y 14 copias de la proteína c, que forma el canal para que los protones fluyan a través de la membrana. La rotación completa del complejo c requiere tantos H + como subunidades c. Por cada rotación completa, la ATP sintasa genera 3 moléculas de ATP.
• La subunidad F1 está compuesta por cinco proteínas distintas: 3 copias de alfa, 3 copias de beta, 1 copia de gamma, delta y épsilon.
• A medida que los protones fluyen a través de la membrana, las subunidades c y las subunidades delta y épsilon unidas giran. El resto de las subunidades son estacionarias.
• Cuando entran los protones, el anillo formado por las subunidades c y el tallo (compuesto por las subunidades delta y épsilon) giran. Esta rotación induce cambios conformacionales en las subunidades beta, catalizando la síntesis de ATP.

La ATP sintasa (FoF1) se compone de dos motores rotativos, que giran en direcciones opuestas. Cada uno alimentado por un combustible diferente.

• (Fo), motor impulsado por protones (H⁺)
• (F1) un motor accionado por ATP

El F0, es un motor eléctrico  incrustado en la membrana mitocondrial interna, y es impulsado por el flujo de iones de hidrógeno (H⁺) a través de la membrana. A medida que los protones fluyen a través del motor, giran un rotor circular (mostrado rojo). Este rotor está conectado al segundo motor, denominado F1.  

El motor F1 es un motor químico, accionado por ATP

¿Por qué tienen dos motores conectados juntos?

El truco es que un motor puede forzar al otro a girar, y de esta manera, cambia el motor a un generador.

Esto es lo que sucede en nuestras células: el motor F0 usa la potencia de un gradiente de protones para forzar al motor F1 a generar ATP.

• La parte F0 de la ATP sintasa permite que estos protones (H⁺) fluyan, girando el rotor en el proceso. A medida que gira el rotor, gira el eje y el motor F1 se convierte en un generador, creando ATP a medida que gira.

En la mitocondria intacta, los protones que se han acumulado en el espacio intermembrana entran en el complejo de Fo y salen de él hacia la matriz. La energía que generan a medida que descienden por su gradiente de concentración hace girar a la unidad Fo y su tallo (a ~ 21,000 rpm) en el sentido de las agujas del reloj, convirtiendo la energía química en energía mecánica. A medida que lo hace, induce cambios conformacionales en las proteínas de la unidad F1 (a ATPasa activa) que les permiten convertir ADP y Pi en ATP. La tasa de síntesis es grande, el organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1.021 moléculas de ATP por segundo

Fo y F1 motores rotativos de ATP sintasa que giran en direcciones opuestas. Imágenes esquemáticas de la sintasa de FoF1-ATP. Las partes del rotor y el estator (es la parte fija de una máquina rotativa) se muestran en rojo y azul, respectivamente.

Para sintetizar una molécula de ATP se requiere la translocacion de 3 protones a través de la ATP sintasa

CONCLUSIONES

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. La ATP sintasa es una enzima, un motor molecular, todo en una  increíble máquina a nanoescala. Es 200.000 veces más pequeña que una cabeza de alfiler. Y gira a ≈ 21,000 rpm.

La ATP sintasa (FoF1) se compone de dos motores rotativos, que giran en direcciones opuestas. Cada uno alimentado por un combustible diferente.

• (Fo), motor impulsado por protones (H⁺)
• (F1) un motor accionado por ATP

¿Por qué tienen dos motores conectados juntos? El truco es que un motor puede forzar al otro a  girar, y de esta manera, cambia el motor a un generador.

El organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1.021 moléculas de ATP por segundo

Para sintetizar una molécula de ATP se requiere la translocacion de 3 protones a través de la ATP sintasa

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Un equipo de investigadores de los Estados Unidos, China y Taiwán ha identificado- recientemente -  a  tres familias no relacionadas - con miembros cuyas mitocondrias contenían ADN de ambos padres.

La historia comenzó cuando un paciente de cuatro años que sufría de cansancio, hipotonía, dolor muscular y ptosis fue evaluado por el Dr.  Taosheng Huang en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati sospechando una enfermedad mitocondrial. Realizó la secuenciación completa del ADNmt.  Aunque este análisis NO reveló mutaciones patógenas o probablemente patógenas, se identificaron nueve variantes homoplásmicas y 31 variantes heteroplásmicas. Con un nivel promedio de heteroplasmia de 29% -71% .

COMENTARIO 1

HETEROPLASMIA

• es la presencia de ADN mitocondrial de distintos tipos en la misma célula.
• se dice de un individuo que es heteroplasmático cuando presenta una mezcla de dos poblaciones diferentes de mitocondria.

La heteroplasmia mitocondrial es común en poblaciones humanas sanas.

Homoplasmia: Todas las células de una persona normal tienen el mismo ADNmt.

CONTINUA LA HISTORIA….

Desconcertado, secuenció el ADN mitocondrial de los otros miembros de la familia del niño, incluidos sus hermanas, padres, abuelos y hermano de sus madre y hermanas de su abuelo. Al parecer, el niño había recibido las extrañas mitocondrias de su madre, que compartía el alto nivel de heteroplasmia. Pero un análisis más profundo reveló que su madre, su abuelo y dos de las hermanas de su abuelo  habían heredado el ADN mitocondrial de ambos padres.

Pedigrí  familia  A

Los símbolos rellenos en negro indican la transmisión de ADNmt biparental

Los símbolos rellenos en diagonal indican que hay un alto número y nivel de heteroplasmia de ADNmt , pero con transmisión materna normal.

RESUMEN DE LA FAMILIA  A: haplogrupos

II-1 y II-3 tías abuelas maternas: haplogrupo R0a1/H1A1

II-4  Abuelo materno:  haplogrupo R0a1/H1A1

II-40  Abuela materna: haplogrupo U5b1d1c

III-6 Madre: haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

IV-2 Probando : haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

IV-1 y IV-3 hermanas de probando: : haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

Esto indica que su madre tenía transmisión de ADNmt biparental (haplogrupo R0a1/ U5b1d1c);  del  abuelo materno del probando (R0a1) y de la abuela materna del probando(U5b1d1c) .

El 60% del ADNmt del niño (R0a1) coincidió con el de su abuelo materno. Esto significaba que su madre había recibido la misma cantidad  (60%) de mitocondrias de su padre (R0a1), y solo el 40% de su propia madre (U5b1d1c), como "normal".

COMENTARIO 2

HAPLOTIPO

Es un grupo de alelos de genes en un cromosoma estrechamente  ligados que se heredan, generalmente, como una sola unidad. Estas regiones acumulan polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs), por lo que la palabra haplotipo también puede hacer referencia a SNPs que se transmiten en bloque (el equivalente a un párrafo).  Es un conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienden a ser heredados juntos. Haplotipo se puede referir a una combinación de alelos o a un conjunto de polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs) que se encuentran en el mismo cromosoma

HAPLOGRUPO

 Conjunto de secuencias (haplotipos) que comparten polimorfismos específicos y tienen un origen común (relacionadas por descendencia)

• Los haplogrupos están definidos por “motivos” (polimorfismos específicos en ciertas posiciones) localizados en la región control y en la región codificante.

El ADN mitocondrial (ADNmt) es categorizado en varios tipos y grupos denominados haplotipos y haplogrupos . Es decir, hay variaciones en el código genético de las mitocondrias que encajan en agrupaciones. Estos grupos pueden rastrear linajes muy atrás en el tiempo. Hay 39 diferentes diversos haplogrupos de mtDNA en la que encajan todos los seres humanos, y hay variaciones de estos tipos.

Haplotipos y haplogrupos

En las aproximadamente 8,000 generaciones que nos separan de nuestros ancestros africanos comunes, nuestro ADNmt ha divergido. Aunque la diferencia entre dos personas es inferior al 1%, existen diferencias suficientes para ver patrones en las secuencias de ADNmt.

• El conjunto de polimorfismos para un individuo se llama un haplotipo.
• Los haplotipos similares se pueden agrupar en haplogrupos.

 HAPLOGRUPOS MÁS FRECUENTES EN ESPAÑA

El haplogrupo H es el dominante dándose las mayores frecuencias en Galicia, Asturias y el País Vasco. El siguiente es el U5 seguido del V y el J. También existe la presencia de los haplogrupos T y K, aunque su presencia es menor.

Mapa de la hipótesis de las migraciones humanas, basada en el origen y dispersión de los haplogrupos del ADN mitocondrial.

A diferencia del ADN nuclear en el que solo hay dos copias de cada gen por célula, miles de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) están presentes en cada célula nucleada.

Número de moléculas de ADNmt:    

• unos pocos cientos en espermatozoide
• 200.000 copias en ovocito

La mitocondria cuenta con su propio material genético formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales. De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en múltiples copias (>1000) en una misma célula. Más del 93% del ADN mitocondrial es codificante (frente a tan sólo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, no tienen intrones.

Aunque ha habido un considerable debate sobre si la transmisión del ADN mitocondrial (ADNmt) paterno puede coexistir con la transmisión materna del ADNmt, en general se cree que las mitocondrias y el ADNmt se heredan exclusivamente de forma materna en los seres humanos.

Tradicionalmente se ha considerado que el ADN mitocondrial humano se hereda sólo por vía materna. Según esta concepción, cuando un espermatozoide fecunda un óvulo penetra el núcleo y su cola junto con sus mitocondrias son destruidos en el óvulo materno. Por lo tanto, en el desarrollo del cigoto sólo intervendrían las mitocondrias contenidas en el óvulo. Sin embargo, se ha demostrado que las mitocondrias del espermatozoide pueden ingresar al óvulo. Según algunos autores el ADN mitocondrial del padre puede perdurar en algunos tejidos, como los músculos. Según otros, no llega a heredarse al ser marcado por ubiquitinación y degradado.

A diferencia del ADN nuclear (izquierda), el ADN mitocondrial solo se hereda del linaje materno (derecha)

CONTINUA LA HISTORIA …..

Para confirmar los hallazgos en la Familia A, reclutaron dos familias adicionales (Familias B y C) cuyos probandos inicialmente presentaron patologías divergentes que se sospechaba que tenían algún nivel de participación mitocondrial.

• El probando para la familia B es un varón de 35 años con retraso en el desarrollo, fatiga crónica, diabetes, cardiopatía congénita, taquicardia supraventricular (TSV) y estado post ablación evaluado en MitoClinic en CCHMC.
• El probando para la Familia C,, es una mujer de 46 años a quien se le diagnosticó el síndrome de Guillain-Barré a los 6 años y se presentó con prematuridad, hiperextensibilidad, piel translúcida delgada, fatiga crónica, dolor corporal difuso y Posible fiebre periódica.

Pero en ninguno de estos probandos se demostró que tuvieran UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA DEL ADN MITOCONDRIAL (ADNmt)

COMENTARIOS 3

Los científicos aún no están completamente seguros de por qué este proceso ha evolucionado para ser estrictamente matrilineal, pero algunas teorías han pasado a primer plano. Por un lado, se cree que las mitocondrias de los espermatozoides experimentan mayores tasas de mutación que las de los óvulos, lo que hace que su aporte sea un poco más arriesgado.

Además, tener solo un tipo de mitocondria facilita la coordinación de los genomas en el núcleo y las mitocondrias, ya que ambos generan las materias primas necesarias para la función celular adecuada. La adición de otro actor mitocondrial (mitocondrias de los espermatozoides), según la teoría, podría enturbiar este íntimo diálogo bidireccional.

Resumen.

Los resultados presentados en este artículo proporcionan pruebas claras y provocativas de la transmisión biparental del ADNmt en tres familias multigeneracionales separadas, según lo confirmaron dos laboratorios independientes.

Claramente, estos resultados deberán ponerse de acuerdo con el hecho de que la herencia materna sigue siendo absolutamente dominante en una escala de tiempo evolutiva y que los eventos ocasionales de transmisión paterna parecen no haber dejado una marca detectable en el registro genético humano.

La dilucidación del mecanismo molecular por el cual se produce esta transmisión biparental ampliará nuestra comprensión fundamental del proceso de herencia mitocondrial y puede proporcionar un enfoque alternativo para minimizar las consecuencias de la transmisión del ADNmt materno patógeno en los seres humanos.

Cualquiera que sea el mecanismo de este fenómeno inusual, está claro que se necesitarán años de investigación para comprender completamente y explotar las ramificaciones de este descubrimiento.

CONCLUSIONES

• Estos inusuales casos de herencia biparental. ¿Afectarán a los estudios de movimiento de poblaciones alrededor del planeta?, aunque los autores afirman que estos casos “no parecen haber dejado una marca detectable en el registro genético de la humanidad”.
• Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear.
• Tan sólo se ha reportado transmisión parental anteriormente en un solo caso en 2002. Este estudio aporta 3 nuevas familias multigeracionales
• Una exploración exhaustiva de la segregación de mtDNA en estas familias muestra la transmisión biparental de mtDNA con un modo de herencia autosómico dominante.
• Proponen que la transmisión del ADNmt paterno en estas familias debe ir acompañada de la segregación de una mutación en un gen nuclear involucrado en la eliminación mitocondrial paterna y que existe una alta probabilidad de que el gen en cuestión opere a través de una de las vías identificadas anteriormente.
• Refieren que sus análisis del ADNmt NO identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena en las tres familias. Es decir que no tenían ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA EN EL ADN MITOCONDRIAL.
• ¿Pero, y en el ADN nuclear?
• Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear. Por lo tanto no pueden decir que NO tuvieran alguna variante patógena o probablemente patógena en el ADN nuclear – causante de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DE ORIGEN NUCLEAR -.

REFERENCIAS

• Schwartz M, Vissing J (2002) Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580
• Luo S. et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:13039-13044. doi: 10.1073/pnas.1810946115.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Hallazgo reciente -2018 - de un equipo de investigadores de los Estados Unidos, China y Taiwán, que en algunos casos, el ADN mitocondrial (ADNmt) también puede heredarse de ambos padres.

Este grupo de investigadores encontraron tres familias no relacionadas donde los miembros tenían ADN mitocondrial de ambos padres. Un total de 17 personas en estas tres familias se estaban afectadas, lo que sugiere que la herencia de las mitocondrias no es tan exclusivamente materna como creían los científicos.

El ADNmt existe por separado de nuestro ADN nuclear, y está localizado dentro de las miles de mitocondrias de cada célula. Es ampliamente aceptado que el ADN mitocondrial humano se hereda sólo por vía materna, lo que a veces se conoce como el gen de Eva, y la idea es que se remonta a una madre primitiva de todos los seres humanos vivos. La prueba de ADNmt se utiliza para identificar la ascendencia materna.

A diferencia del ADN nuclear en el que solo hay dos copias de cada gen por célula, miles de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) están presentes en cada célula nucleada.

Número de moléculas de ADNmt:    

• unos pocos cientos en espermatozoide
• 200.000 copias en ovocito

La mitocondria cuenta con su propio material genético formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales. De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en múltiples copias (>1000) en una misma célula. Más del 93% del ADN mitocondrial es codificante (frente a tan sólo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, no tienen intrones.

A diferencia del ADN nuclear (izquierda), el ADN mitocondrial solo se hereda del linaje materno (derecha)

Refieren que sus análisis del ADNmt NO identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena en las tres familias. Es decir que no tenían ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA EN EL ADN MITOCONDRIAL.

¿Pero, y en el ADN nuclear?

Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear.

Por lo tanto no pueden decir que NO tuvieran alguna variante patógena o probablemente patógena en el ADN nuclear – causante de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DE ORIGEN NUCLEAR -.

Lo que aporta realmente este estudio es que en tres familias descubrieron transmisión de ADNmt biparental, procedentes del padre y de la madre, hecho ya referido en un caso publicado en 2002.

Es difícil decir cuán común es esta condición, ya que habitualmente en las personas normales no son realizados estudios de haplotipos y haplogrupos en su ADN mitocondrial. Salvo quizá en estudios de investigación sobre la evolución y la migración de poblaciones humanas.

Pero este estudio muestra que la transmisión de ADNmt biparental sucede, y podría ser posible que le suceda a mucha gente. Si eso fuera cierto, podría cuestionar muchos de los hallazgos de la antropología genética.

Mapa de la hipótesis de las migraciones humanas, basada en el origen y dispersión de los haplogrupos del ADN mitocondrial

REFERENCIAS

Schwartz M, Vissing J (2002) Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580

Luo S. et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:13039-13044. doi: 10.1073/pnas.1810946115.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Os deseo a todos una FELIZ  NAVIDAD y un año 2019 lleno comprensión y cariño por parte de todos los profesionales de la Salud, que tienen el deber y la obligación de proporcionaros una asistencia adecuada a la que tenéis todo el derecho.

Como esto muchas veces es impedido por los gobernantes, con la falsa escusa  de la “escasez de recursos”, desde este blog SOLICITO RESPETUOSA Y ENCARECIDAMENTE, que no ahorren en algo tan vital para todos los pueblos de mundo, como es EL DERECHO A LA SALUD.

En la Declaración Universal de los Derechos Humanos este derecho viene desarrollado en el Artículo 25: “Toda persona tiene derecho a un nivel de vida adecuado que le asegure, así como a su familia, la salud y el bienestar, y en especial la alimentación, el vestido, la vivienda, la asistencia médica y los servicios sociales necesarios.”

En la Constitución de la Organización Mundial de la Salud se establece explícitamente que “el goce del grado máximo de salud que se pueda lograr es uno de los derechos fundamentales de todo ser humano, sin distinción de raza, religión, ideología política o condición económica o social.”

El derecho a la salud para todas las personas significa que todo el mundo debe tener acceso a los servicios de salud que necesita, cuando y donde los necesite, sin tener que hacer frente a dificultades financieras.

En el sector del servicio sanitario público ESPAÑOL hay una estrategia SANITARIA introducida de forma lenta y subrepticiamente:

La estrategia sanitaria se caracteriza por

• priorizar los objetivos sobre la enfermedad, limitando las actuaciones preventivas, promotoras o rehabilitadoras;
• focalización en la reducción de costes sin preocupación en la calidad y en la satisfacción de necesidades;
• la privatización de la provisión de los servicios con un incremento de la provisión privada y la desregulación del sistema sanitario público creando un marco legal que ha posibilitado medidas como la separación de las funciones de financiación, compra y provisión de servicios, la privatización de la gestión de centros públicos (dando lugar a la creación de empresas públicas, consorcios, fundaciones públicas o institutos clínicos), el impulso al acceso de financiación pública para la oferta privada, la reorganización política de los centros públicos e instauración de una nueva organización del trabajo a través de la gestión clínica y la introducción de la competitividad y mecanismos de mercado;
• en la política de personal, se introducen elementos de mayor flexibilidad y precariedad en el empleo y alternativas de contratación parcial o por vía de empresas privadas de servicios y propiciando también reestructurar el papel de los profesionales.

La dimensión sociocultural se centra en la creación de una imagen por la que la enfermedad sería el resultado de la responsabilidad individual.

• Así se configura una conciencia que culpabiliza al individuo en el desencadenamiento de la enfermedad, exonerando a la estructura socioeconómica, que se considera como una constante ajena al proceso de enfermedad.
• Por último se potencia la desigualdad en el acceso sanitario y en los niveles de salud.

Esto tiene una aplicación directa a lo que está sucediendo en pacientes jóvenes y adultos con sospecha de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL en España.

Estos pacientes son remitidos – si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social de padecer FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA O SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares.

Donde algunos de los distintos especialistas, no os reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y muchos de ellos como mucho, os hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular. 

Cierto que no tiene cura, pero el diagnóstico es IMPRESCINDIBLE, para que no sigáis yendo de médico en médico y porque con ciertos complementos y fármacos os pueden ayudar a una mejor calidad de vida. Y  porque estudiando a la familia se puede descubrir a otros miembros afectados en mayor o menor grado. Y sobretodo para quitaros la etiqueta de la enfermedades antes mencionadas y más aún QUE NO ESTÁ SOLAMENTE EN VUESTRA CABEZA, sino que es una ENFERMEDAD REAL Y DE ORIGEN GENÉTICO.

Y su modo de actuación es, que si en la biopsia muscular no se observan más de  2% de fibras rojas rasgadas en el músculo esquelético. NO TIENEN ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. Los que así actúan parecen no CONOCER QUÉ ES LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. 

• Pues es bien conocido que la biopsia muscular normal no excluye una enfermedad mitocondrial, incluso la biopsia puede ser normal en pacientes con enfermedad mitocondrial probada genéticamente.

HISTORIA DE Nerea

“Por increíble que parezca, el neurólogo que me llevó durante mi primer ingreso, ante su incapacidad de poderme diagnosticar tanto por prepotencia como por desconocimiento, concluyó diciendo que padecía un trastorno de conversión, pese a que yo insistí en que había sido tras la anestesia y que debían tenerlo en cuenta.  Ningún psiquiatra respaldó su diagnóstico pero consiguió estigmatizarme como enferma mental, muy lejos de la realidad.

Tras mucho pelear, visitar a muchos especialistas por lo público y privado, años después conseguí entrar en un ensayo clínico donde el responsable de la investigación tras verme y analizar mis informes médicos (no dejé de empeorar), me realizó biopsias y test genéticos que concluyeron con el diagnóstico que el sospechaba, padecía una enfermedad mitocondrial, una miopatía mitocondrial.

Cuando recibí la llamada del investigador semanas después de recoger las muestras, en las que la incertidumbre me estaba matando, contesté al teléfono con voz temblorosa. Cuando me dijo que sus sospechas eran las correctas y que tenía una deleción en mi ADN mitocondrial y déficits en varios complejos de la cadena respiratoria, entre otras más deficiencias, en vez de entristecerme, experimenté un gran alivio y alegría. Eran ya muchos años luchando por saber qué tenía, enfrentándome a profesionales que no me tomaban en serio, que pensaban que era una simuladora, y si daba con algún especialista bueno, tampoco sabía por dónde tirar, aunque el neurólogo que más en serio me tomó, desde el principio tuvo la corazonada de que se trataba de una enfermedad multisistémica como son las enfermedades mitocondriales.

Tras esto la incertidumbre inicial desapareció, pero comenzó otra, el saber qué calidad de vida me iba a esperar, y entonces es cuando empecé a buscar información sobre la enfermedad y fui consciente de la gravedad que suponía. Sin embargo, pese a que he seguido yendo cuesta abajo, el saber cuál es mi padecimiento me ayudó más que perjudicarme, pues aunque sé que hoy en día es una enfermedad rara, degenerativa, sin cura y tratamiento, al menos sé a lo que me enfrento y eso me da fuerzas para luchar.

Hoy en día, un año después de saber lo que padezco, he empeorado mucho, necesito silla de ruedas, estoy incapacitada y soy dependiente. He centrado todas mis fuerzas en luchar para que los mitos, como cariñosamente nos llamamos los que tenemos una enfermedad mitocondrial, podamos tener más calidad de vida y en obtener fondos para que se sigan investigando. Pese a ello, todavía me encuentro con médicos que dudan de mi diagnóstico porque piensan que solo afecta a los niños, pero lo cierto es que cada vez somos más los adultos que tras muchos años de padecimiento, acabamos siendo diagnosticados de esta enfermedad rara con síntomas realmente dispares y muy heterogéneos (en particular, yo soy un caso raro entre los mitos).

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Las alteraciones poco frecuentes  pero graves  como Coma hipoglucémico y los Efectos psiquiátricos adversos son las últimas incorporaciones al perfil de seguridad de las fluoroquinolonas.

Continuan las advertencias de daño permanente e incapacitante :

• de tendones, músculos, articulaciones o nervios ( neuropatía periférica rara, pero grave); y prolongación del intervalo QT.

Como la evidencia disponible de efectos adversos  graves continúa desarrollándose, los médicos deben usar esta información para informar sobre  la prescripción segura de las FLUOROQUINOLONAS.

En julio de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), por sus siglas en inglés) emitió una Comunicación de Seguridad de Medicamentos para alertar a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre el aumento de los riesgos de coma hipoglucémico y eventos psiquiátricos adversos asociados con el uso de antibióticos de fluoroquinolona (FQ).

El etiquetado actualizado para todas las fluoroquinolonas sistémicas (orales e inyectables) fue el resultado de los análisis de eventos adversos posteriores a la comercialización, identificados a través del sistema voluntario de notificación de eventos adversos de la FDA (FAERS) y la literatura médica publicada. Los análisis de la FDA incluyeron informes de seguridad para cinco FQ: ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino y ofloxacino. Delafloxacina, aprobada en junio de 2017, no se incluyó, aunque se espera que muestre un perfil de efectos adversos similares y se incluya en las actualizaciones de etiquetado requeridas.

COMA HIPOGLUCÉMICO

Entre octubre de 1987 y abril de 2017, el FAERS recibió 56 informes de coma hipoglucémico después del uso de fluoroquinolona. Además, los investigadores identificaron 11 informes de casos publicados que relacionan la clase de fármacos con el coma hipoglucémico. La mayoría de los casos involucraron a pacientes ancianos o con insuficiencia renal o diabetes. Entre los 47 pacientes que recibían terapia hipoglucemiante concomitante para la diabetes, 35 recibían una sulfonilurea.

Sin embargo, casi un tercio de los casos notificados  se referían a pacientes a los que no se les había diagnosticado diabetes ni estaban recibiendo tratamiento con hipoglucemiantes.

De los 67 casos totales, la FDA informa que:

• 9 pacientes experimentaron una discapacidad permanente
• y 13 pacientes finalmente murieron como resultado de una hipoglucemia grave.

Los investigadores de la FDA notaron que la insuficiencia renal puede haber complicado estos casos más graves. Sobre la base de la revisión de la FDA, el etiquetado de fluoroquinolonas del fabricante ahora incluirá advertencias reforzadas en la sección de Advertencias y precauciones para describir explícitamente el riesgo de coma debido a hipoglucemia.

EFECTOS PSIQUIATRICOS ADVERSOS

Los análisis posteriores a la comercialización utilizando FAERS y la literatura médica publicada relacionada con los efectos psiquiátricos adversos también justificaron el etiquetado actualizado de las fluoroquinolonas, según la FDA. Para estandarizar el etiquetado de toda las FLUOROQUINOLONAS, los siguientes 6 efectos adversos ahora se incluirán por separado en la sección Advertencias y precauciones:

• agitación, delirio, desorientación, alteración de la atención, deterioro de la memoria y nerviosismo.

La FDA no proporciona evidencia cualitativa de sus análisis, pero afirma que estos efectos se han observado después de tan solo una dosis de fluoroquinolona.

La evidencia recientemente publicada apoya la alerta de seguridad de la FDA. Un metaanálisis de 28 ensayos controlados aleatorios que evaluaron los efectos adversos del uso de fluoroquinolonas por vía oral en entornos de atención primaria identificó un mayor riesgo de efectos en el SNC.

En comparación con un grupo combinado de estudios que evaluaron macrólidos, trimetoprim / sulfametoxazol (TMP / SMX), cefuroxima, amoxicilina / ácido clavulánico o placebo,

• las fluoroquinolonas orales se asociaron con un 40% más de probabilidades de efectos adversos en el SNC (razón de probabilidades, 1,40) Intervalo de confianza del 95%, 1.12-1.75).

Los efectos adversos descritos en los estudios incluidos fueron de naturaleza menos grave (p. Ej., Temblor, mareo, insomnio, astenia) que los que se agregaron a las etiquetas del medicamento, pero proporcionan evidencia de respaldo para una asociación entre la fluoroquinolona y un mayor riesgo de efectos en el SNC.

Los riesgos de efectos adversos graves de hipoglucemia o psiquiátrícos deben sopesarse cuidadosamente contra los beneficios terapéuticos de las fluoroquinolonas para todos los pacientes.

Las fluoroquinolonas orales e inyectables deben usarse con precaución:

• en pacientes ancianos y con insuficiencia renal debido a un mayor riesgo de acumulación de fármacos,
• y en pacientes con diabetes o que están tomando agentes hipoglucemiantes debido al riesgo de hipoglucemia grave.

Se deben utilizar opciones de tratamiento alternativas, cuando estén disponibles, para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda, la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica o las infecciones no complicadas del tracto urinario.

Por ejemplo, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) prefiere:

• tratamiento de primera línea para la sinusitis bacteriana aguda: la amoxicilina / clavulánico sobre las fluoroquinolonas respiratorias

La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América; Sociedad Europea de Microbiología y Enfermedades Infecciosas

• son opciones aceptables para las infecciones del tracto urinario sin complicaciones: la amoxicilina-clavulánico, el TMP / SMX o la nitrofurantoína

La preservación del uso de fluoroquinolona para escenarios clínicos sin alternativas apropiadas, reducirá la incidencia de efectos adversos graves y el riesgo subsiguiente de daño colateral.

En los casos en que no se dispone de una alternativa a la terapia con fluoroquinolona, ​​se debe educar a los pacientes sobre cómo pueden mitigar los riesgos de efectos adversos graves. Todos los pacientes que reciben una fluoroquinolona sistémica deben conocer:

• La posibilidad de cambios en la memoria, en la capacidad de atención y otras alteraciones psiquiátricas, y deben informar los signos de efectos alarmantes del SNC a un profesional de la salud.

Los profesionales de la salud deben educar a los pacientes sobre el riesgo de:

• fluctuaciones de glucosa en la sangre y la necesidad de un monitoreo más frecuente en pacientes con diabetes.

Los pacientes deben ser conscientes de los signos y síntomas de :

• niveles bajos de azúcar en la sangre, como ansiedad, confusión, ritmo cardíaco elevado, dolor de cabeza y sudoración, que pueden progresar a convulsiones o coma si no se tratan adecuadamente.
• Se debe indicar a los pacientes que consideren tener a mano tabletas o gel de glucosa, caramelos duros o pasas durante la terapia con fluoroquinolona.
• Los pacientes con un riesgo muy alto de hipoglucemia deben llevar consigo el glucagón en todo momento, y sus familiares y amigos deben sentirse cómodos con su administración.

Si se producen efectos adversos graves de hipoglucemia o del SNC durante la terapia con fluoroquinolona, ​​el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un agente alternativo.

 La FDA alienta a los profesionales de la salud y los pacientes a reportar cualquier efecto adverso a MedWatch y FAERS.

CONCLUSIONES

1. Las alteraciones poco frecuentes pero graves  como:  Coma hipoglucémico y los  Efectos psiquiátricos adversos son las últimas incorporaciones al perfil de seguridad de las fluoroquinolonas: ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino y ofloxacino
2. COMA HIPOGLUCÉMICO, entre octubre de 1987 y abril de 2017, 67 casos en total: 9 condiscapacidad permanente y 13 pacientes murieron por una hipoglucemia grave.
3. Las fluoroquinolonas orales se asociaron con un 40% más de probabilidades de efectos adversos en el SNC (razón de probabilidades, 1,40) Intervalo de confianza del 95%, 1.12-1.75).
4. Las fluoroquinolonas orales e inyectables deben usarse con precaución en pacientes ancianos y con insuficiencia renal debido a un mayor riesgo de acumulación de fármacos y en pacientes con diabetes o que están tomando agentes hipoglucemiantes debido al riesgo de hipoglucemia grave.
5. Si se producen efectos adversos graves de hipoglucemia o del SNC durante la terapia con fluoroquinolona, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un agente alternativo.

 REFERENCIAS

1. Food and Drug Administration. Safety Announcement: FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. July 10, 2018. 
2. Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs other antimicrobials prescribed in primary care: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018;52:529-540. 
3. Chow AW, Benninger MS, Brook I, et al; Infectious Diseases Society of America. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis. 2012;54:e72-e112.
4. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al; Infectious Diseases Society of America; European Society for Microbiology and Infectious Diseases. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011;52:e103-e120. 

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

Flujo paso a paso de electrones a través de la cadena de transporte de electrones, desde NADH, succinato y FADH2 a O2.

• NADH → NAD ⁺ + H ⁺ + 2 e^-
• FADH2 →FAD + 2 H⁺ + 2 e^-

Flujo paso a paso de electrones a través de la cadena de transporte de electrones desde NADH, succinato y FADH2 a O2 (flechas azules)

Cada uno de los cuatro complejos multiproteicos grandes en la cadena está ubicado en la membrana mitocondrial interna y contiene varios portadores de electrones específicos.

 La coenzima Q (CoQ) y el citocromo c transportan electrones entre los complejos.

• Como lo muestra la escala redox, los electrones pasan en secuencia de los portadores con un potencial de reducción más bajo a aquellos con un potencial más alto (más positivo). De -400 mV a 800 mV
• La escala de energía libre muestra la reducción correspondiente en energía libre cuando un par de electrones se mueve a través de la cadena.

• El nivel de energía libre de los electrones cae desde aproximadamente 60 kcal / mol en NADH o 45 kcal / mol en FADH2, hasta aproximadamente 0 kcal / mol en agua.

RECORDAR

• La oxidación es la pérdida de electrones.
• La reducción es la ganancia de electrones

Cadena de reacciones redox (de oxidación y reducción)

 En esta representación de la cadena respiratoria, las moléculas que se indican: flavina mononucleótido (FMN), coenzima Q (CoQ) y los citocromos b, c, a y a3, son los principales transportadores de electrones de la cadena.

Los electrones transportados por la NADH entran en la cadena cuando son transferidos a la FMN, que entonces se reduce (azul). Casi instantáneamente, el FMN cede los electrones al CoQ. La FMN vuelve así a su forma oxidada (naranja), listo para recibir otro par de electrones, y la CoQ se reduce.

CoQ entonces pasa los electrones al siguiente aceptor, y vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite en sentido descendente.

Los electrones, al pasar por la cadena respiratoria, van saltando a niveles energéticos sucesivamente inferiores.

Los electrones que son transportados por el FADH2 se encuentran en un nivel energético ligeramente inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de transporte más abajo, a la altura del Complejo II.

Los electrones finalmente son aceptados por el oxígeno, que se combina con protones (iones hidrógeno) en solución, y forman agua.

Nosotros respiramos porque necesitamos Oxígeno.

Los electrones son producidos durante le respiración celular.

El oxígeno acepta electrones (e^-), combinándose después con protones (H⁺) para producir AGUA.

De la molécula de NADH, provienen 2 electrones, los cuales son transportados, por diferencia de potencial, a  lo largo del complejo I de la cadena respiratoria; al llegar al final de este complejo, los mismos electrones son transportados al complejo III.

Antes de que esto ocurra, los electrones provocan cambios conformacionales en las proteínas del Complejo I, lo que permite a 4 protones de la matriz mitocondrial pasar al espacio inter-membranoso.

Los electrones viajan a lo largo del Complejo III a través de una serie de proteínas, después pasan al último complejo de la cadena respiratoria, el complejo IV.

En el complejo III se liberan también 4 protones hacia el espacio intermembrana.

Por último, los mismos dos electrones del principio que pasaron al Complejo IV son donados por la última proteína de este complejo al aceptor final, que es el oxígeno. Pero también en el complejo IV se liberan solo 2 protones al espacio intermembrana y no 4 como ocurrió en los complejos C-I y C-III.

En total, durante todo el trayecto de los electrones por la cadena respiratoria, se liberan 10 protones al espacio inter-membrana, hecho de gran relevancia para la síntesis de ATP. 

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los protones (H⁺).

La cadena transportadora de electrones no genera ATP

Entonces, ¿cómo se produce ATP?

Durante el movimiento de electrones a lo largo de la cadena de transporte de electrones, los protones se acumulan en el espacio inter-membrana al otro lado de la membrana mitocondrial interna. La acumulación de iones cargados, separados por una membrana no conductora, crea un voltaje.

La mitocondria se puede considerar como una BATERÍA que se carga por la cadena de transporte de electrones.

En otras palabras,

• La cadena de transporte de electrones carga la batería
• y la ATP sintasa la descarga y utiliza la energía para producir ATP.

Los detalles son muy complejos, pero el resultado final es críticamente importante ya que crea una separación de carga a través de la membrana.

 Piense en esto como un condensador o como una pequeña batería. La carga positiva ahora se almacena en un lado de la membrana y esta energía electroquímica ahora se puede usar para producir ATP. Este proceso también se denomina fuerza motriz del protón, lo que indica su capacidad para hacer el trabajo.

El gradiente de protones generado por la oxidación de NADH y FADH2 se denomina fuerza motriz de protones.

ETC: NADH + ½O 2 + H ↔ H2O + NAD⁺   △G = -220.1 kJ / mol

                                                                                                                〉        Gradiente de protones

ATP Sin: ADP + Pi + H ↔ ATP + H 2º        DG = + 30.5 kJ/mol

                                                                                                                         Fuerza motriz de protones

La forma en que se generan grandes cantidades de ATP en nuestro cuerpo ocurre a través de una asombrosa máquina molecular, la ATP sintasa

La ATP sintasa es una maquinaria molecular que funciona como una turbina para convertir la energía almacenada en el gradiente de protones, en energía utilizada para la síntesis de ATP.

El flujo de protones por su gradiente electroquímico impulsa un rotor que se encuentra en la membrana. Se cree que los protones fluyen a través de una entrada abierta a un lado de la membrana y se unen a las subunidades del rotor

PROF. DR. FERNANDO GALAN

TRAS LA INTRODUCCIÓN  Y ACLARACIONES DE CONCEPTOS EN EL ARTÍCULO ANTERIOR,  ESTAMOS YA EN DISPOSICIÓN DE EXPLICAR Y ESPERO QUE USTEDES, ENTENDER.

La fosforilación oxidativa es simple en cuanto a concepto, pero compleja en cuanto al mecanismo.

CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES O CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL

Es una cadena de reacciones redox (de oxidación y reducción) en la que hay interacción sucesiva de portadores que transfieren electrones, que se asemejan a una carrera de relevos en la que los electrones pasan rápidamente de un componente a otro, hasta el punto final de la cadena, donde los electrones reducen el oxígeno molecular y producen agua

Componentes

Todos los componentes se encuentran en la membrana mitocondrial interna (MMI)

que contiene 5 complejos:

• Complejo multienzimáticos I, II, III, IV
• Complejo V (ATP sintasa: cataliza la síntesis de ATP)

Portadores de electrones móviles

• CoQ
• Citocromo c

Organización

• Cada complejo acepta o dona electrones a portadores móviles.
• Los portadores aceptan electrones de los donantes y luego donan al siguiente portador en cadena.
• Los electrones finalmente se combinan con oxígeno y protones para formar agua.
• Se requiere oxígeno como aceptor final (cadena respiratoria).

Los Complejo multienzimáticos están compuestos por subunidades proteicas codificadas por el ADN mitocondrial y ADN nuclear. Los complejos I, III y IV se encuentran atravesando la membrana interna mitocondrial, mientras que el complejo II está tan solo anclado a ella.

Las subunidades de CI, CIII, CIV y CV están codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt; rojo) y el ADN nuclear (nDNA; azul), mientras que la CII consiste exclusivamente en subunidades codificadas por el nDNA. La biogénesis está mediada por factores de ensamblaje codificados por DNA nuclear (verde). Las proteínas codificadas por nDNA se importan a la matriz mitocondrial a través de los sistemas TOM (translocador de la membrana interna) y TIM (translocador de la membrana interna).

 Ilustración esquemática del sistema de fosforilación oxidativa.

Se compone de cinco complejos enzimáticos multiméricos (CI – V).

Complejo I = NADH-ubiquinona óxido-reductasa. también denominado NADH deshidrogenasa

Complejo II = succinato-ubiquinona reductasa     

                       - Único codificado solamente por el ADN nuclear

                       - Único complejo que NO bombea hidrogeniones (H+)

Complejo III = Ubiquinona-Citocromo C óxido-reductasa

Complejo IV = Citocromo c oxidasa

Complejo V = ATP sintasa

La energía producida hasta ahora en las fases anteriores (glucólisis, ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs, electrones ricos en energía) almacenada y transportada por las 10 moléculas NADH y 2 moléculas de FADH2 transfieren esos electrones a estos Complejos multienzimáticos, llamados cadena de transporte de electrones.

• El  NADH entra en la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC) y  dona 2 electrones (e-) y un hidrogenión (H+) y se oxida a NAD+ sus e- llegan al Complejo I que pasa por una serie de reacciones redox (reducción y oxidación), creando una bomba de protones.
• 
• El FADH2 entra y se oxidad a FAD y sus electrone (e-) e H+ entran en el complejo II
• Un portador de electrones de membrana interna, coenzima Q10 o ubiquinona acepta un electrón del complejo I o del complejo II, respectivamente, y lo dona al complejo III.
• El citocromo c, otro portador de electrones en el espacio intermembrana, llamado así porque es capaz de ceder 2 electrones y de reducir el oxígeno elemental para formar oxígeno iónico, que luego se combina con los hidrogeniones formando agua (H₂O).
• Durante el flujo de electrones, los complejos I, III y IV bombean simultáneamente protones desde la matriz hacia el espacio intermembrana generando un gradiente electroquímico o potencial de membrana (Ψm) a través de la membrana mitocondrial interna.
• La energía en este gradiente es aprovechada por el complejo V (ATP sintasa) para generar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi).

Aproximadamente el 1–2% de electrones se pueden "escapar" (fugas de electrones) de la cadenas de transporte de electrones I y III y combinarse con el oxígeno para formar una forma muy inestable de oxígeno llamada radical superóxido (O 2 • -), lo que produce especies reactivas de oxígeno (ROS). En bajas concentraciones, la producción de superóxido puede estar involucrada en la transducción de señales celulares, pero a altas concentraciones los radicales causan daño oxidativo debido a su alta reactividad hacia otros compuestos celulares.

Por cada molécula de glucosa metabolizada a CO2 y agua se producen 38 ATP que almacenan 456.000 calorías, mientras que se han liberado 686.000 calorías durante la oxidación completa de la glucosa. Esto supone una eficiencia máxima global de transferencia de energía del 66%. El 34% restante se convierte en calor no pudiéndose ser aprovechado por la célula.

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA LOCALIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS RESPIRATORIOS EN LA CRESTA MITOCONDRIAL: SEPARADOS O FORMANDO SUPERCOMPLEJOS I + III + IV y III + IV

PROF.DR. FERNANDO GALAN

INTRODUCCIÓN

Las mitocondrias se veían como cajas negras donde se consumía oxígeno y glucosa durante la respiración, y “mágicamente” se producía ATP a partir de ADP y Pi, de tal modo que se desconocía el mecanismo de acoplamiento entre la respiración celular y la síntesis del ATP.

La principal fuente de energía para la Respiracion Celular es la glucosa, que se cataboliza en tres procesos: glucólisis, ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs) y, finalmente, fosforilación oxidativa  para producir ATP.

En el primer proceso, cuando la glucosa se convierte en piruvato, la cantidad de ATP producida es baja. Posteriormente, el piruvato se convierte en acetil coenzima A (acetil-CoA) que ingresa en el ciclo de Krebs, lo que permite la producción de NADH (forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido).  

Finalmente, los complejos de la Cadena respiratoria o Cadena de transporte de electrones utilizan NADH para generar un gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna y esto permite que el hidrógeno regrese a la matriz a través de una enzima llamada ATP sintasa (Complejo V). Este proceso se llama quimiosmosis necesaria para la producción de grandes cantidades de ATP.

La ATP sintasa es la enzima que produce ATP por quimiosmosis. Permite el paso de protones a su través, utilizando esa energía cinética para fosforilar ADP y así crear ATP

ETAPAS DE LA RESPIRACIÓN CELULAR MITOCONDRIAL Y PRODUCCIÓN DE ATP

¿Cuántas moléculas de ATP se producen a partir de una molécula de glucosa en las cinco etapas de la Respiración Celular Mitocondrial?

ACLARANDO CONCEPTOS

CADENA RESPIRATORIA también recibe el nombre de CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES, está localizada en la membrana interna de las mitocondrias, porque ahí están las enzimas (Complejos I-V), consta de una serie de componentes por los cuales viajan los electrones.

Se le llama Respiratoria porque es la responsable de prácticamente todo el consumo de oxígeno que se lleva a cabo (respiración celular), y el oxígeno que se inspira es reducido por los electrones que viajan a través de la cadena respiratoria para convertirlo en agua.

Cadena de transporte de electrones y la Cadena respiratoria mitocondrial son distinta denominación para el mismo proceso.

La FOSFORILACIÓN OXIDATIVA  consta de dos pasos:

1. La OXIDACIÓN de NADH (o FADH2) -portadores de electrones- entregan sus electrones a la cadena de transporte de electrones
2. y la FOSFORILACIÓN de ADP a ATP por la ATP sintasa (Complejo V) ( ADP + Pi → ATP) ACOPLADA al gradiente electroquímico generado por la Cadena de transporte de electrones. AQUÍ SE GENERA el 90% del ATP producido durante el catabolismo aeróbico de la glucosa.que genera el ATP.

La fosforilación oxidativa se produce en las mitocondrias, y las dos reacciones (oxidación de NADH o FADH2 y fosforilación para generar ATP) se acoplan mediante un gradiente de protones a través de la membrana interna de la mitocondria.

Por lo tanto, la vía metabólica que conduce a la producción de ATP de esta manera se denomina FOSFORILACIÓN OXIDATIVA, ya que los donantes de (NADH y FADH2)  pierden electrones (se oxidan) y el ADP se fosforila.

Durante años, el mecanismo que enlazara las reacciones de oxidación y fosforilación  para la generación de ATP siguió siendo un misterio, hasta la propuesta por primera vez en 1961 por Peter Mitchell del ACOPLAMIENTO QUIMIOSMÓTICO

Es el mecanismo de acoplamiento del transporte de electrones a la generación de ATP, y es un ejemplo sorprendente de la relación entre la estructura y la función en la biología celular. La hipótesis del acoplamiento quimiosmótico fue propuesta por primera vez en 1961 por Peter Mitchell, quien sugirió “que la ATP se genera mediante el uso de energía almacenada en forma de gradientes de protones a través de membranas biológicas, en lugar de mediante transferencia química directa de grupos de alta energía”. Los bioquímicos fueron inicialmente muy escépticos con esta propuesta, y la hipótesis quimiosmótica tardó más de una década en obtener la aceptación general de la comunidad científica. Sin embargo, la evidencia abrumadora finalmente se acumuló a su favor, y el acoplamiento quimiosmótico ahora se reconoce como un mecanismo general de la generación de ATP. Finalmente Mitchell recibió el Premio Nobel de Química en 1978 por su teoría.

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA ACOPLAMIENTO DE LA CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES O CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL Y LA SÍNTESIS DE ATP

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los protones (H⁺). Los protones reingresan a la matriz sólo a través de canales específicos de protones (F0) de la enzima ATP sintasa (Complejo V). La fuerza motriz que impulsa a los protones a la matriz, proporciona la energía para la síntesis de ATP, catalizada por el complejo F1 asociado con F0.

Gradiente electroquímico:

• Potencial químico: Carga positiva más alta [iones H +] en el espacio intermembrana que en la matriz.
• Potencial eléctrico: Mayor concentración de iones H + en el espacio intermembrana que en la matriz.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Un equipo de cardiólogos del Hospital Universitario de Copenhague Rigshospitalet ha descubierto un nuevo síndrome hereditario - autosómico dominante - de arritmia cardíaca.

El síndrome se diagnosticó por primera vez en una familia danesa y, más tarde, también en otras cuatro. En las cinco familias se observó - en los electrocardiogramas - arritmia cardíaca con depresión marcada, persistente y no isquémica del segmento ST, con  desarrollo de fibrilación auricular y arritmias ventriculares, y (en personas mayores) cierto grado de disfunción ventrículo izquierdo. De hecho, en algunos casos la enfermedad causó muerte súbita.

Sobre la base de los hallazgos en estas cinco familias, proponen criterios de diagnóstico para este nuevo síndrome

Criterios diagnósticos propuestos para el síndrome de depresión familiar del segmento ST en adultos *

1. Depresión del segmento ST cóncavo-hacia arriba inexplicable ≥0.1 mV en al menos 7 derivaciones, 80 ms después del punto J #
2. Elevación del ST ≥0.1 mV en aVR
3. Patrón de ECG persistente a lo largo del tiempo§
4. Patrón de herencia autosómico dominante.

 * El paciente puede ser asintomático o presentar arritmia supraventricular o ventricular, síncope, muerte cardíaca súbita.

¤ Se han excluido las etiologías conocidas para el desarrollo de la depresión del segmento ST, incluida la cardiopatía isquémica y las enfermedades con afectación miocárdica, incluidas Cardiomiopatías, hipertrofia miocárdica, distensión, miocarditis, bloqueo de rama, trastornos electrolíticos, trastornos metabólicos, enfermedad del sistema nervioso central, hipotermia, o medicamentos (incluyendo digoxina). En los pacientes afectados puede haber una función ventricular izquierda ligeramente reducida.

# Puede haber una muesca en la parte ascendente del segmento ST.

A diferencia del síndrome de QT largo y el síndrome de Brugada) que se caracterizan por cambios dinámicos patognomónicos de ECG. Puede ocurrir acentuación de la depresión del segmento ST durante el ejercicio.

REFERENCIA

Bundgaard H, Jøns C, Lodder EM, Izarzugaza JM et al.  A novel familial cardiac arrhythmia syndrome with widespread ST-segment depression. N Engl J Med 2018;379:1780-1

RESUMEN Y TRADUCCIÓN

PROF. DR. FERNANDO GALAN

• Del error genético subyacente (mutación, deleción, etc.),
• De los órganos o sistemas afectados por la enfermedad.
• De la exposición a estrés (como infección, deshidratación, fármacos tóxicos)

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades mitocondriales son el resultado de mutaciones heredadas o espontáneas en el ADNmt o el ADNn que conducen a funciones alteradas de los Complejos de la Cadena Respiratoria  o moléculas de ARN que  residen en las mitocondrias.

Debido a que las mitocondrias realizan tantas funciones diferentes en diferentes tejidos, hay literalmente cientos de diferentes enfermedades mitocondriales.

Cada Enfermedad mitocondrial produce un espectro de síntomas y signos que pueden confundir - tanto a los pacientes como a los médicos en las primeras etapas - del diagnóstico. Debido a la compleja interacción entre los cientos de genes y células que deben cooperar para que nuestra maquinaria metabólica funcione sin problemas,

Al escuchar las palabras "enfermedad mitocondrial", la mayoría de las personas preguntan con desconcierto: "Mito ... ¿qué?" Es un término que a menudo hace que los profesionales de la salud lo miren con una expresión de cortés curiosidad.

¿Por qué este grupo de enfermedades es tan poco conocido? Porque está compuesto por cientos de enfermedades con características muy diversas.

Aunque anteriormente era considerada como una enfermedad rara, con alrededor 1/ 1 millón de personas afectadas, los estudios epidemiológicos recientes sugieren que al menos 1 de cada 5000 personas que se ven afectadas por las enfermedades mitocondriales.

• Si bien la prevalencia de mutaciones individuales es mucho mayor, de aproximadamente 1 de cada 200 nacidos vivos, solo una pequeña proporción de personas portadoras de estas mutaciones desarrollan enfermedad.

 NO ES TAN RARA, PERO NO SE SUELE PENSAR EN ELLA ANTE UNA PERSONA QUE PRESENTAS MÚLTIPLES SÍNTOMAS EN DIFERENTES ÓRGANOS Y SISTEMAS

¿Pueden los adultos tener enfermedades mitocondriales?

SÍ, a muchos adultos se les diagnostica la enfermedad mitocondrial de inicio en la edad adulta.

Algunas de estas personas han estado enfermas toda su vida, pero no fueron diagnosticadas.

Otros han portado la mutación genética que causa la enfermedad mitocondrial desde el nacimiento, pero no mostraron ningún síntoma hasta que una enfermedad grave los hizo manifestarse. Los pacientes mitocondriales adultos se ven afectados de manera  más sutil, que los niños afectados

 ¿La enfermedad mitocondrial empeora / progresa con el tiempo?

La enfermedad mitocondrial es una condición progresiva que empeorará con el tiempo.

Sin embargo, la tasa de progresión varía enormemente de un paciente a otro y depende de varios factores, entre ellos:

• Del error genético subyacente (mutación, deleción, etc.),
• De los órganos afectados por la enfermedad
• De la exposición estrés fisiológico (como infección, deshidratación o cirugía)

Algunos pacientes tienen síntomas crónicos que permanecen estables durante varios años y otros pueden tener una progresión lenta, constante o rápida.

Cada paciente es diferente.

¿DE QUÉ DEPENDE LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL?

DE LA CAUSA GENÉTICA SUBYACENTE

En la enfermedad mitocondrial hereditaria de la madre por alteraciones genéticas en el ADN mitocondrial, una persona puede tener un cierto porcentaje de sus mitocondrias que no están funcionando, por mutaciones, deleciones etc.

• Si es un porcentaje es pequeño, sus síntomas pueden ser leves o no comenzar hasta más tarde en la vida.
• Si es un porcentaje grande, los síntomas a menudo comienzan en la primera infancia y pueden ser graves y, a menudo, pueden limitar la vida.

Este no es el caso de la mayoría de las mutaciones en el ADN nuclear, donde la gravedad está mucho más relacionada con el error genético específico (mutación).

• Como regla general, las mutaciones de ADN nuclear autosómicas recesivas con inicio temprano son las más graves.
• Las enfermedades autosómicas dominantes (AD), con mutaciones en los genes  POLG / Twinkle /  RRM2B, etc., tienden a aparecer más tarde.

Aunque los pacientes con la misma mutación en el ADN nuclear tienden a seguir un patrón similar de progresión de la enfermedad, este no siempre es el caso, y el pronóstico debe discutirse con su médico especialista caso por caso.

DEL ÓRGANO O SISTEMAS AFECTADOS

• Por ejemplo, el cerebro en la enfermedad de Leigh. La participación de un órgano clave de este tipo hace de esta, una forma muy grave de la enfermedad mitocondrial con efectos en muchos otros órganos.
• Además, la afectación del hígado en la enfermedad de Alper, causa insuficiencia hepática aguda en muchos pacientes.

 DE LA EXPOSICIÓN A ESTRÉS (como infección, deshidratación, fármacos tóxicos)

• El ácido valproico en el contexto de algunas enfermedades mitocondriales,
• Los aminoglucósidos (por ejemplo, la gentamicina) pueden causar sordera en el contexto de mutaciones específicas del ADNmt.
• El consumo de cigarrillos y la ingesta de alcohol son factores de riesgo importantes para la pérdida de la visión en personas homoplásmicas. para una mutación que causa neuropatía óptica hereditaria de Leber.
• La adriamicina (doxorubicina), un quimioterapéutico, que  actúa tanto a través del ciclo redox para generar ROS, como inhibiendo la producción de ATP a través del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
• Inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) que se utilizan para combatir la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pero desafortunadamente, muchos NRTI también inhiben la ADNmt polimerasa γ. Esto ha resultado en toxicidad mitocondrial mediada por mutación y depleción de mtDNA, y muerte en pacientes

Prof. Dr. Fernando Galan

Los investigadores habrían utilizado esta técnica en dos gemelas para eliminar el gen CCR5 con el objetivo de hacerlas resistentes al VIH, la viruela y el cólera.

Investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur (SUSTech), en Shenzhen, China, dicen haber logrado crear dos niñas gemelas modificadas con la herramienta de corta-pega genético CRISPR, según informa MIT Technology Review y la agencia Associated Press. Un día después del anuncio, la propia universidad ha emitido un comunicado en el que denuncia la mala praxis del director del estudio, Jiankui He.

Qué es CRISPR-Cas?

La tecnología CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula. Sería algo así como unas tijeras moleculares que son capaces de cortar cualquier molécula de ADN haciéndolo además de una manera muy precisa y totalmente controlada.  Esa capacidad de cortar el ADN es lo que permite modificar su secuencia, eliminando o insertando nuevo ADN.

Un sistema de dos componentes,

• CRISPR
• y Cas

Estructurados de la siguiente manera:

• Las siglas CRISPR/Cas9 provienen de (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), en español “Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente interespaciadas.” Este locus contiene los espaciadores adquiridos de virus, plásmidos o cualquier material genético detectado como perjudicial para el microorganismo, las repeticiones que los separan y la secuencia líder en su extremo 5’ precediendo a la primera repetición que incluye el promotor de la transcripción.
• El locus Cas (CRISPR associated system) (es decir: “sistema asociado a CRISPR”)codifica para proteínas nucleasas cuya secuencia de genes de número variable (3-33) está asociada a CRISPR. Dichas nucleasas, son requeridas para el sistema de defensa multipaso contra los elementos genéticos invasivos

Según SUSTech, el científico se encuentra de excedencia sin sueldo desde febrero de 2018 hasta enero de 2021, la investigación se llevó a cabo fuera del campus y la universidad desconocía el proyecto.
El líder de la investigación anunció en un vídeo que habían logrado eliminar el gen CCR5 para evitar que las hermanas nacieran con el virus del VIH del que es portador su padre. Además, según él, las niñas estarán protegidas contra la viruela y el cólera. Las gemelas habrían nacido sanas hace unas semanas.

C-C quimiocina receptora de tipo 5, conocida como CCR5, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCR5

La mutación de Delta 32 resulta de en la deleción genética de un segmento de 32-p  del gen CCR5. Dando como resultado un receptor no funcional, evitando así la entrada del VIH R5. Los portadores de esta mutación homocigótica son resistentes a las cepas de la infección por VIH-1 M-trópico.
El biólogo molecular Lluís Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, pide cautela y escepticismo: "Andamos todos comentando una nota de prensa y dos vídeos que ha lanzado desde China este investigador. Suponiendo que todo lo que nos dice sea cierto, estaríamos ante un experimento de una irresponsabilidad colosal porque de aquí a la eugenesia hay un paso".
Si el anuncio es cierto, lo que han logrado los investigadores chinos es generar personas con un gen inactivado que es la puerta de entrada a los linfocitos del VIH, por lo que son virtualmente inmunes al virus del SIDA.
No cura, es eugenesia

Eugenesia: Aplicación de las leyes biológicas de la herencia al perfeccionamiento de la especie humana.
La modificación genética que Jiankui He asegura haber realizado no es una aplicación terapéutica de CRISPR. "No sirve para corregir una anomalía genética del embrión que pudiera dar lugar a una patología grave e incurable, se trata de un experimento de mejora genética", alerta Montoliu. "No están curando a las personas sino creando personas con capacidades distintas".
Durante el transcurso de esta investigación el equipo habría alterado los embriones de siete parejas en tratamientos de fertilidad, con el resultado de un único embarazo hasta ahora.
¿Pero por qué han podido los investigadores chinos hacer un experimento que viola las normas éticas sobre el uso de CRISPR? "En China no rigen las mismas leyes sobre edición de genes que en el resto de países, aclara Montoliu. Este país no solo no firmó el convenio de Asturias de 1997, sino que tampoco prohíbe la implantación de bebés editados genéticamente. EE UU y Reino Unido, que tampoco firmaron el convenio y pueden editar embriones humanos en el laboratorio, tampoco pueden transferir los embriones editados a mujeres para su gestación".
Sin embargo, todas las afirmaciones de Jiankui He son difícilmente comprobables, ya que no ha publicado los resultados de la investigación en ninguna revista científica. Solo aparecen referencias en dos documentos médicos publicados on line este mes.
La afirmación de que China ya ha hecho alteraciones genéticas en seres humanos llega justo cuando los principales expertos del mundo se desplazan a Hong Kong para asistir a la Segunda Cumbre Internacional sobre la Edición del Genoma Humano.
"La caja de resonancia que ha conseguido este investigador es enorme al lanzar el anuncio justo hoy. Por ello seamos críticos, escépticos y cautelosos. No sería la primera vez que tenemos que desdecirnos de un estudio de China, donde la compentencia es feroz entre los investigadores", añade Montoliu.

Hay que añadir que el investigador posee empresas en el campo de la genética, explica Montoliu. "Toda esta publicidad le va a venir estupendamente en China, que es a quien se dirige, no al resto del mundo", añade. "Muchos equipos en China están compitiendo por ser los primeros en editar genéticamente a humanos y poder ofertarlo a los ciudadanos chinos que puedan pagar estas técnicas".

Entrevista al Dr. Lluís Montoliu es biólogo molecular investigador científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII), además de miembro del Comité de Ética del CSIC.

Por el Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC), 28 noviembre 2018

Conclusiones

• La Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur (SUSTech), en Shenzhen, China informa que Jiankui Hese se encuentra de excedencia sin sueldo desde febrero de 2018 hasta enero de 2021, la investigación se llevó a cabo fuera del campus y la universidad desconocía el proyecto. Y ha emitido un comunicado en el que denuncia la mala praxis del director del estudio, Jiankui He
• La tecnología CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula.
• La modificación genética que Jiankui He realizado NO es una aplicación terapéutica de CRISPR. "No sirve para corregir una anomalía genética del embrión que pudiera dar lugar a una patología grave e incurable, se trata de un experimento de mejora genética. No están curando a las personas sino creando personas con capacidades distintas".
• Todas las afirmaciones de Jiankui He son difícilmente comprobables, ya que no ha publicado los resultados de la investigación en ninguna revista científica. Solo aparecen referencias en dos documentos médicos publicados on line este mes.

Comentarios explicativos Prof. Dr Fernando Galan

Expuso su historia en una Audiencia pública sobre medicamentos quinolona y fluoroquinolona.

Organizada por Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). 25 June 2018

Participaron Pacientes de varios países europeos, Compañías farmacéuticas y Profesionales de la salud.

Soy un farmacéutico del País Vasco en el norte de España con 15 años de experiencia. He vendido miles de fluoroquinolonas bajo receta. Mi historia no es diferente de muchas otras. Hace dos años me recetaron un curso de ciprofloxacina de 500 mg, 2 pastillas al día, para tratar una prostatitis que ni siquiera existía. No sabía que mi vida estaba a punto de cambiar ... Antes, gozaba de buena salud y no tenía ningún problema médico, solía practicar muchos deportes como fútbol, ​​correr, crossfit (nombre de marca para un programa de acondicionamiento físico que incluye muchos tipos diferentes de ejercicio, como entrenamiento a intervalos, levantamiento de pesas y gimnasia), había terminado una carrera espartana 3 meses antes y estaba en la mejor forma que he tenido en mi vida.

Yo era un padre joven y sano de dos niños encantadores de 2 y 4 años, y casado con una esposa hermosa y hermosa, y tenía un buen trabajo que amaba. Éramos una familia muy feliz. Gracias a mi experiencia como farmacéutico, le dije a mi esposa justo antes de tomar Ciprofloxacina que, por algún motivo, no me gustaba esta familia de antibióticos pero, después de leer el folleto, pensé: "bueno, si siento algún efecto secundario, rápidamente dejaré de tomarlos y me recuperaré muy rápido ya que soy joven y sano ”. El folleto dice que es más común que las personas mayores sufran efectos secundarios adversos.

Desde que era muy joven y antes había tomado antibióticos para las amígdalas sin ningún problema, no lo pensé dos veces. Me tomé 7 pastillas para darme cuenta de que esta droga me estaba lastimando. Por supuesto que me recetaron antibióticos porque no me sentía bien, pero empecé a sentirme mucho peor. Estaba experimentando los efectos secundarios de la ciprofloxacina. La pesadilla acababa de empezar.

Los siguientes meses después del tratamiento, comencé a experimentar los síntomas más extraños y aterradores de mi vida. Ellos aparecerían al azar.  Mi salud se fue deteriorando progresivamente, y todos a mi alrededor pudieron verlo hasta el punto de que un día después de 3 meses, mi madre me abrazó y me dijo "Oh Dios mío, vas a morir" y yo respondí: "Lo sé, mamá, me estoy muriendo". Me veía terrible. Estaba muy en forma y perdí 15 kg de músculo. Parecía 20 años mayor.

Síntomas: niebla cerebral, presión en la cabeza, fuertes dolores de cabeza, despersonalización, pérdida de memoria, palpitaciones del corazón, arritmia, problemas digestivos, dolor de garganta, ganglios inflamados, problemas de visión, dolor en los ojos, moscas volantes, sensación de  febrícula constante y síntomas constantes de gripe, fatiga extrema, dolor en las articulaciones, dificultades para caminar, erupciones en la piel de todo el cuerpo, contracciones en muchos músculos, especialmente en los párpados, etc. Lo peor fue mi cerebro. Perdí toda la capacidad para funcionar correctamente. Estaba viendo la vida desde otra dimensión si esto tiene sentido para alguien. Es como vivir en una resaca sin fin. Lo peor que puedas recordar.

• Estos y más síntomas comenzaron a aparecer durante los próximos meses y hoy llevo muchos conmigo, especialmente el daño cerebral devastador, los problemas de memoria, la niebla cerebral y el dolor en los músculos, articulaciones y ligamentos, que se están deteriorando progresivamente. Tratar de hacer ejercicio e ir a trabajar se ha convertido en una tortura.

Perdí mi capacidad para manejar situaciones cotidianas regulares, no podía trabajar, no podía realizar múltiples tareas, no podía jugar con mis hijos, no podía mantener conversaciones normales. Dejé de hacer ejercicio, dejé los partidos de fútbol, no pude pasar el rato con mis amigos, perdí muchos de ellos, estaba en la cama.

Por supuesto visité más de 10 doctores diferentes. Pertenezco a una familia de profesionales sanitarios y pude visitar a los médicos más prestigiosos. Todos estos médicos no tenían idea de lo que estaba mal conmigo. Les conté cómo sucedieron las cosas, les di toda la información, pero nunca asociaron mis síntomas a la CIPROFLOXACINA que tomé.

Después de los peores 3 meses de mi vida, visité al Jefe de Enfermedades Infecciosas y Microbiología de la Clínica Navarra. Trabajó en los EE. UU. En la clínica Mayo durante 8 años y fue el único que me dijo: "Creo que padeces el síndrome de toxicidad por fluoroquinolona". Tenía buena información, el resto no.

Todo esto sucedió hace casi 2 años. Mi vida no es la misma. Todavía estoy sufriendo muchos de estos síntomas. Algunos se han ido, algunos son debilitantes y otros están empeorando. Si hubiera sabido que todo esto podría suceder solo por tomar 7 pastillas de un antibiótico que debía curarme, nunca lo habría hecho. Ojalá hubiera leído sobre los síntomas serios, de larga duración, crónicos e irreversibles. Desearía haber visto una caja negra en el folleto con esta información. Creo que mi suegro nunca me habría recetado estos antibióticos si lo supiera. Sí, fue el padre de mi esposa quien arruinó nuestras vidas; él estaba tratando de ayudarme, él tampoco lo sabía. Hay una gran desinformación sobre los riesgos fatales detrás de ellos.

No estoy aquí para convencer a nadie, no estoy aquí para llorar. Pero creo que a estas alturas, todos sabemos que las fluoroquinolonas esconden riesgos potenciales muy peligrosos y todos sabemos que pueden dañar a algunas personas. No estoy haciendo todo esto por diversión. Créanme.

Los vendo todos los días en mi farmacia y siento que estoy vendiendo armas a personas para jugar a la ruleta rusa. En realidad, como sé, he detectado muchas víctimas en mi propia farmacia y también entre amigos y familiares. Sí, más vidas arruinadas.

Todos los antibióticos pueden salvar vidas, al igual que las fluoroquinolonas, pero podemos evitar los efectos secundarios potencialmente peligrosos e incapacitantes de larga duración y en ocasiones irreversibles que acompañan a estos antibióticos con algunos cambios simples:

• Las fluoroquinolonas deben usarse como la última opción, después de descartar otros antibióticos potencialmente útiles.
• Los médicos deben recibir información sobre estos potentes antibióticos y los pacientes deben ser advertidos correctamente sobre los posibles efectos secundarios, para que puedan dejar de tomarlos rápidamente y evitar daños mayores. Una caja negra en el folleto sería útil.
• Nunca deben recetarse a menos que sea estrictamente necesario y deben mantenerse encerrados en hospitales como otros antibióticos, en lugar de los cajones de cualquier farmacia.

Soy farmacéutico y una víctima, mi suegro es un médico y una víctima. No lo sabíamos. No teníamos información. Ahora lo hacemos. Es demasiado tarde para mí. Nadie me curará ni me devolverá la feliz vida que tuve, pero ahora puedo salvar a otras personas de pasar por este infierno. Lo hago todos los días en mi farmacia porque ahora tengo la información que no tenía. El problema es que solo puedo llegar a pocos, solo a mis clientes, familiares y amigos. Y esta es la razón por la que estoy aquí frente al PRAC, porque está en sus manos llegar a más personas para protegerlas.

RESUMEN

• Los siguientes meses después del tratamiento, ciprofloxacina de 500 mg, 2 pastillas al día, comencé a experimentar los síntomas más extraños y aterradores de mi vida. Ellos aparecerían al azar
• Por supuesto visité más de 10 doctores diferentes. Ninguno estos médicos asociaron mis síntomas a la CIPROFLOXACINA que tomé.
• El diagnostico me lo dio un doctor, especialista en Enfermedades infecciosas de la Clínica de Navarra, que había estado ejerciendo durante 8 años en la Clínica Mayo.
• Es demasiado tarde para mí. nadie me curará ni me devolverá la feliz vida que tuve, pero ahora puedo salvar a otras personas de pasar por este infierno. Lo hago todos los días en mi farmacia porque ahora tengo la información que no tenía.

TRADUCIDO POR

PROF. DR. FERNANDO GALAN

En 26 de julio de 2016, la  agencia de Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos, aceptó la existencia de “un síndrome potencialmente permanente que se denomina discapacidad asociada con las fluoroquinolonas (FQAD) y recomendó que los medicamentos se reserven para infecciones graves”.

Este síndrome incluye efectos secundarios que pueden afectar a los tendones, los músculos, las articulaciones, los nervios y el sistema nervioso central.

“Los efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes conducen a la suspensión o restricciones de los antibióticos quinolona y fluoroquinolona” comunicado de la  Agencia Europea de Medicamentos (EMA)   16/11/2018

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha revisado los efectos secundarios graves, incapacitantes y potencialmente permanentes con los antibióticos quinolona y fluoroquinolona administrados por vía oral, inyección o inhalación.

• La revisión incorporó las opiniones de pacientes, profesionales de la salud y académicos presentados en la audiencia pública de EMA sobre los antibióticos de fluoroquinolona y quinolona en junio de 2018.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) aprobó las recomendaciones del Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de EMA y concluyó que la autorización de comercialización de medicamentos que contengan cinoxacina, flumequina, ácido nalidíxico y ácido pipemídico debe suspenderse.

El CHMP confirmó que el uso de los antibióticos de fluoroquinolona restantes debe ser restringido. Además, la información de prescripción para profesionales de la salud e información para pacientes describirá los efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes y aconsejará a los pacientes que interrumpan el tratamiento con un antibiótico de fluoroquinolona ante el primer signo de un efecto secundario que involucre músculos, tendones o articulaciones y el sistema nervioso. .

Las restricciones en el uso de antibióticos de fluoroquinolona significarán que no se deben usar:

• para tratar infecciones que podrían mejorar sin tratamiento o que no son graves (como infecciones de garganta);
• para tratar infecciones no bacterianas, por ej. prostatitis no bacteriana (crónica);
• para prevenir la diarrea del viajero o infecciones recurrentes del tracto urinario inferior (infecciones de la orina que no se extienden más allá de la vejiga);
• para tratar infecciones bacterianas leves o moderadas, a menos que no se puedan usar otros medicamentos antibacterianos comúnmente recomendados para estas infecciones.

Es importante destacar que, en general, las fluoroquinolonas se deben evitar en pacientes que hayan tenido previamente efectos secundarios graves con un antibiótico de fluoroquinolona o quinolona.

Se deben usar con especial precaución en los ancianos, los pacientes con enfermedad renal y aquellos que han recibido un trasplante de órganos, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de lesión en el tendón.

Dado que el uso de un corticosteroide con una fluoroquinolona también aumenta este riesgo, se debe evitar el uso combinado de estos medicamentos.

El dictamen del CHMP se enviará ahora a la Comisión Europea, que emitirá una decisión final legalmente vinculante aplicable en todos los países de la UE. Las autoridades nacionales aplicarán esta decisión para los medicamentos de fluoroquinolona y quinolona autorizados en sus países y también tomarán otras medidas apropiadas para promover el uso correcto de estos antibióticos.

Información para profesionales de la salud.

• Las fluoroquinolonas se asocian con reacciones farmacológicas prolongadas (hasta meses o años), graves, incapacitantes y potencialmente irreversibles que afectan a varios, a veces múltiples, sistemas, clases de órganos y sentidos.
• Los efectos secundarios graves incluyen tendinitis, rotura del tendón, artralgia, dolor en las extremidades, trastornos de la marcha, neuropatías asociadas con parestesia, depresión, fatiga, deterioro de la memoria, trastornos del sueño y problemas de audición, visión, gusto y olfato.
• El daño en el tendón (especialmente en el tendón de Aquiles pero también en otros) puede ocurrir dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento con fluoroquinolona, ​​pero el daño puede demorarse varios meses después de interrumpir el tratamiento.
• Los pacientes de mayor edad, con insuficiencia renal o que han recibido un trasplante de órgano sólido y los que están siendo tratados con corticosteroides tienen un mayor riesgo de daño en el tendón. Se debe evitar el tratamiento concomitante con una fluoroquinolona y un corticosteroide.
• El tratamiento con fluoroquinolona debe interrumpirse a la primera señal de dolor o inflamación en el tendón y se debe recomendar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con una fluoroquinolona y hablen con el médico en caso de síntomas de neuropatía como dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento o debilidad para prevenir el desarrollo de una condición potencialmente irreversible.
• Por lo general, las fluoroquinolonas no deben usarse en pacientes que hayan tenido reacciones adversas graves asociadas con el uso de medicamentos con quinolona o fluoroquinolona.
• Se debe consultar un resumen actualizado de las características del producto para obtener indicaciones autorizadas cuando se considere el tratamiento con un medicamento con fluoroquinolona. Esto se debe a que las indicaciones para estos medicamentos han sido restringidas.
• Los beneficios y riesgos de las fluoroquinolonas se monitorearán continuamente y un estudio de utilización de medicamentos evaluará la efectividad de las nuevas medidas para reducir el uso inadecuado de las fluoroquinolonas investigando los cambios en el comportamiento de la prescripción.

 Más sobre los antibióticos de quinolona y fluoroquinolona.

Las fluoroquinolonas y las quinolonas son una clase de antibióticos de amplio espectro que son activos contra las bacterias de las clases Gram-negativa y Gram-positiva. Las fluoroquinolonas son valiosas en ciertas infecciones, incluyendo algunas que amenazan la vida, donde los antibióticos alternativos no son lo suficientemente efectivos.

La revisión cubrió medicamentos que contenían los siguientes antibióticos de fluorquinolona y quinolona: cinoxacina, ciprofloxacina, flumequina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfóxacina, ofloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, prifloxacina y lacaxina.

La revisión se refería solo a los medicamentos administrados por vía sistémica (por vía oral o por inyección) y los medicamentos inhalados.

Más sobre el procedimiento.

La revisión de las fluoroquinolonas y quinolonas se inició el 9 de febrero de 2017 a solicitud de la autoridad alemana de medicamentos (BfArM), conforme al artículo 31 de la Directiva 2001/83 / CE.

La revisión fue realizada por primera vez por el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC), el comité responsable de la evaluación de los problemas de seguridad para medicamentos humanos.

Las recomendaciones finales de PRAC se adoptaron el 4 de octubre de 2018 y luego se enviaron al Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), responsable de las preguntas sobre medicamentos de uso humano, que adoptó la opinión de la Agencia. El dictamen del CHMP se enviará ahora a la Comisión Europea, que emitirá una decisión final legalmente vinculante aplicable en todos los Estados miembros de la UE.

 TRADUCCIÓN  PROF. DR. FERNANDO GALAN