Fernando Galán Galán

La prueba de tira reactiva de orina es utilizada para el diagnóstico rápido de infección del tracto urinario (ITU). 

En un estudio del Reino Unido, el diagnóstico con tira reactiva basado en los hallazgos de nitrito o esterasa leucocitaria y sangre fue 77 % sensible y 70 % específico, con un valor predictivo positivo del 81 % y un valor predictivo negativo del 65 %.

En otro reciente estudio la sensibilidad 43,75 %, la especificidad 77,51 %, el valor predictivo positivo (VPP) 35,59 % y el valor predictivo negativo (VPN) 82,91 %, de la prueba de orina con tira reactiva. Además, el uso de tiras reactivas para la detección de infecciones urinarias se asoció con muchos resultados falsos positivos y negativos en comparación con el método de cultivo estándar de oro.

• Por lo tanto, la prueba de nitrito con tira reactiva por sí sola no debe usarse como único método para detectar infecciones urinarias.
• El rendimiento combinado de los resultados de nitrito y esterasa leucocitaria pareció ser mejor que el rendimiento individual de nitrito y esterasa leucocitaria. Sin embargo, se debe confiar poco en el diagnóstico con tira reactiva; por lo tanto, se debe fomentar la solicitud de cultivos de calidad en los entornos de atención primaria de salud.

Las tiras reactivas urinarias no son un predictor lo suficientemente fuerte de ITU como para confiar en ellas como única prueba. El valor predictivo positivo es demasiado bajo para predecir la ITU. Por lo tanto, los cultivos de orina siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico de ITU.

CONCLUSIONES

1. El uso de tiras reactivas para la detección de infecciones urinarias se asoció con muchos resultados falsos positivos y negativos en comparación con el método de cultivo estándar de oro.
2. El rendimiento combinado de los resultados de nitrito y esterasa leucocitaria pareció ser mejor que el rendimiento individual de nitrito y esterasa leucocitaria. Sin embargo, se debe confiar poco en el diagnóstico con tira reactiva; por lo tanto, se debe fomentar la solicitud de cultivos de calidad en los entornos de atención primaria de salud.
3. Por lo tanto, los cultivos de orina siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico de ITU.

REFERENCIAS

1. Little P, Turner S, Rumsby K, Warner G, Moore M, Lowes JA, Smith H, Hawke C, Turner D, Leydon GM, Arscott A, Mullee M. Dipsticks and diagnostic algorithms in urinary tract infection: development and validation, randomised trial, economic analysis, observational cohort and qualitative study. Health Technol Assess. 2009 Mar;13(19):iii-iv, ix-xi, 1-73. doi: 10.3310/hta13190. PMID: 19364448.
2. Rubina Gurung , Sanjib Adhikari , Nabaraj Adhikari, et al. Efficacy of Urine Dipstick Test in Diagnosing Urinary Tract Infection and Detection of the blaCTX-M Gene among ESBL-Producing Escherichia coli. Diseases. 2021. 27;9(3):59. doi: 10.3390/diseases9030059. PMID: 34562966; PMCID: PMC8482205.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Las Infecciones Urinarias Recurrentes (ITUr) están asociadas a una morbilidad importante y generan una carga económica considerable. Más del 50 por ciento de la población femenina experimenta cistitis no complicada (la manifestación más común de las ITUs) a lo largo de su vida. Además, entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres adultas sufren una ITU recurrente, definida por:  

1. dos o más episodios de Infección urinaria dentro de los seis meses
2. tres o más episodios dentro de los 12 meses con el aislamiento de >10³ (1.000) UFC/mL. ufc/ml es la unidad formadora de colonias por mililitro.

Escherichia coli es responsable de hasta el 80 por ciento de las infecciones, seguida de tasas menores de 'Klebsiella pneumoniae', 'Enterococcus faecalis' o 'Proteus mirabilis'.
Patogénesis de la infección del tracto urinario

En primer lugar, se produce la colonización de las áreas vaginal y periuretral con uropatógenos, como Escherichia coli uropatógena (UPEC), que suele residir en el intestino (paso 1). En segundo lugar, estos uropatógenos migran a la vejiga (paso 2). En tercer lugar, los pili UPEC tipo 1 se adhieren a las uroplaquinas en las células paraguas superficiales, lo que lleva a la internalización bacteriana (paso 3). En cuarto lugar, las UPEC se multiplican para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBC) (paso 4). En quinto lugar, la salida de UPEC de los IBC da como resultado la reinvasión de las células vecinas y la formación de reservorios intracelulares inactivos en las células de transición, que pueden permanecer viables durante meses (paso 5).

Infecciones Urinarias no complicadas versus complicadas

En general, un episodio de Infección Urinaria aguda no complicada ocurre en una mujer sana, no embarazada, de la que no se sabe que tenga una anomalía en el tracto urinario. La causa más común de cistitis aguda no complicada es Escherichia coli en el 70-95% de los casos.

Las Infecciones Urinarias complicadas ocurren en mujeres que tienen anomalías subyacentes en la anatomía o fisiología del tracto urinario. Las mujeres con Infecciones Urinarias Recurrentes complicadas requieren derivación para una evaluación adicional.

• UTI complicada significa UTI que ocurre en un huésped con condiciones predisponentes, independientemente del síndrome de presentación (por ejemplo, cistitis versus pielonefritis) o la gravedad de la enfermedad.

Factores que complican la infección del tracto urinario

Señales de alerta para la derivación temprana a un urólogo para una evaluación adicional en mujeres con infecciones recurrentes del tracto urinario y síntomas de cistitis

• Cultivos de orina y síntomas no coinciden
• Hematuria persistente a pesar de un control adecuado de las infecciones
• Piuria estéril persistente
• Dolor continuo
• Bacteriuria persistente a pesar de la terapia antibiótica adecuada
• Presencia de bacterias que dividen la urea (como Proteus spp. y Pseudomonas spp.) en cultivos repetidos, que están asociados con la enfermedad de cálculo renal
• Un cálculo vesical o renal probado en imágenes
• Pielonefritis recurrente
• Cirugía previa del tracto urinario, cirugía de incontinencia (por ejemplo, procedimiento de cabestrillo) o trauma del tracto urinario
• Neoplasia maligna abdominal o pélvica previa
• Radiación pélvica previa
• Enfermedad neurológica, por ejemplo, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple
• Síntomas de obstrucción de la micción, por ejemplo, flujo deficiente, vacilación, vaciado incompleto
• Vaciamiento vesical deficiente en la ecografía (especialmente residuos >150 ml)
• Anomalías conocidas del tracto renal que pueden estar contribuyendo a la infección recurrente, por ejemplo, reflujo vesicoureteral, cistocele o prolapso de alto grado, obstrucción de la salida de la vejiga
• Paciente inmunocomprometido
• Síntomas de una fístula entre la vejiga y el intestino, por ejemplo, neumaturia (aire en la orina) o fecaluria (heces en la orina)
• Mujeres que no han respondido a las medidas preventivas
• Cuando el diagnóstico de infección urinaria recurrente no complicada es incierto

Las mujeres con sospecha de factores de complicación deben someterse a imágenes del tracto renal que comiencen:

• con una ecografía del tracto renal, que proporciona información sobre el vaciamiento de los riñones y la vejiga.

La cistoscopia se debe considerar al principio del proceso de evaluación para todos los demás pacientes con factores de complicación o con señales de alerta para la derivación temprana a un urólogo.

Estudios urodinámicos

Un estudio urodinámico, se reservan para mujeres en las que se consideran otros diagnósticos, incluida la vejiga neurogénica, y en aquellas con alto riesgo de complicaciones vesicales por tratamientos previos (p. ej., obstrucción de la salida de la vejiga por cirugía previa de incontinencia y radioterapia pélvica).

Consejos generales para la prevención de infecciones urinarias recurrentes

Aumento de la ingesta de líquidos

• Si bien el consejo de aumentar la ingesta de líquidos para prevenir infecciones se da con frecuencia, hay poca evidencia que lo respalde. Es, sin embargo, una intervención de bajo costo y bajo riesgo.

Prácticas sexuales

Micción poscoital: la relación entre el coito y la ITU es controvertida, con hallazgos de estudio variables. Se puede recomendar una medida simple como la micción poscoital en mujeres que notan las relaciones sexuales como un desencadenante de sus infecciones urinarias.

Uso de anticonceptivos: se debe evitar el uso de dispositivos anticonceptivos con espermicida o diafragma, ya que se ha demostrado que aumentan el riesgo de infección urinaria.

Factores de riesgo que no se pueden cambiar

Predisposición genética: existe evidencia de una predisposición genética a las ITUr en algunas mujeres con factores de riesgo que incluyen la edad de la primera infección de <15 años y tener una madre con antecedentes de ITU.

Factores anatómicos: se ha demostrado una distancia más corta entre el meato uretral y el ano en algunas mujeres jóvenes con ITUr. Solo se ha descrito como factor de riesgo una menor distancia entre el ano y el meato uretral. Pero una distancia uretra-vagina más corta está también implicada en la etiología de la infección urinaria poscoital.

• La distancia uretra-ano (UA) fue más corta en pacientes en comparación con los controles: 51 mm (47- 53) vs 59 mm (55-62),
• La distancia uretra-vagina (UV) fue más corta en pacientes en comparación con los controles: 16 mm (14-18) vs. 21 mm (19-23)

Regímenes de antibióticos utilizados para infecciones recurrentes del tracto urinario

• Se recomienda que cada episodio de ITU se evalúe clínicamente como un evento separado.
• Antes de comenzar el tratamiento en pacientes con UTIr, se debe realizar un análisis de orina, un urocultivo y una prueba de sensibilidad para cada episodio de cistitis aguda sintomática.

*Se debe tener cuidado con el uso prolongado de nitrofurantoína debido a los raros efectos adversos como toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad y neuropatía periférica2

MSU, chorro medio de orina

• Se debe advertir a los pacientes en una etapa temprana que la profilaxis antibiótica no suele ser un tratamiento de por vida.
• Se recomienda encarecidamente documentar y activar una fecha de revisión en el historial del paciente y en la prescripción repetida para evitar ciclos prolongados de antibióticos sin revisión.

Suspender la profilaxis continua:

Es comprensible que los pacientes estén ansiosos por el regreso a las ITU frecuentes después de suspender la profilaxis continua. Sin embargo, un período prolongado de tratamiento con antibióticos puede permitir la curación del epitelio de la vejiga, lo que reduce el riesgo de futuras infecciones urinarias cuando se suspenden los antibióticos.

• La proporción de pacientes que volverán a sufrir infecciones urinarias recurrentes después de suspender la profilaxis continua puede rondar el 50%
• Esto significa que un número significativo de pacientes pueden interrumpir la profilaxis continua sin que vuelvan los síntomas y, por lo tanto, evitan los riesgos de aparición de resistencias y efectos secundarios.
• Una opción es proporcionar antibióticos "de reserva" cuando se interrumpe la profilaxis continua, lo que puede dar suficiente tranquilidad a los pacientes para una prueba sin antibióticos.

Profilaxis no antibiótica

• Se puede ofrecer profilaxis con arándanos a mujeres con ITUr
• Se debe recomendar la terapia con estrógenos vaginales si no contraindicaciones a las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con ITUr para reducir el riesgo de futuras IVU.

La terapia vaginal, está absolutamente contraindicada en mujeres con tromboembolismo venoso activo, enfermedad hepática activa grave y carcinoma endometrial y de mama, pero puede administrarse a mujeres con diabetes, cálculos biliares y otras contraindicaciones relativas.

CONCLUSIONES

1. Se debe evitar el tratamiento antibiótico repetido de presuntas ITU recurrente (ITUr) sin cultivo de orina.
2. Se debe considerar la investigación temprana de las vías urinarias en mujeres con infecciones urinarias complicadas, mujeres con infecciones urinarias no complicadas que tienen características atípicas o que no responden al tratamiento y mujeres con características de bandera roja.
3. Es importante considerar diagnósticos distintos a las ITUr en mujeres con síntomas y cultivos negativos.
4. Las mujeres con ITUr se benefician del uso de medidas no antibióticas para prevenir la infección, así como del uso adecuado de profilaxis antibiótica.
5. Actualmente se abre una nueva opción: reciente ensayo multicéntrico de fase III de MV140, -es una preparación sublingual de bacterias enteras inactivadas-  realizado en España y el Reino Unido, reduce en más del 50%  las infecciones urinarias recurrentes.

REFRENCIAS

1. Sihra, N., Goodman, A., Zakri, R. et al. Nonantibiotic prevention and management of recurrent urinary tract infection. Nat Rev Urol 15, 750–776 (2018). https://doi.org/10.1038/s41585-018-0106-x
2. María-Fernanda Lorenzo-Gómez, Stephen Foley, J. Curtis Nickel, et al. Sublingual MV140 for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections. NEJM evidence January 21, 2022. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100018

   PROF. DR. FERNANDO GALAN

El 16 de noviembre de 2020, la FDA aprobó varias actualizaciones de la etiqueta del medicamento Forteo (teriparatida) de Eli Lilly, que incluyen:

1. La eliminación del recuadro de advertencia sobre el osteosarcoma.
2. Modificación de la sección de dosificación y administración para permitir una mayor duración del tratamiento en pacientes que permanecen o vuelven a tener un alto riesgo de fractura.
3. Adición del riesgo de calcificación cutánea, incluida la calcifilaxis, a la advertencia existente sobre hipercalcemia y trastornos hipercalcémicos..
4. La dosis recomendada de Forteo es de 20 mcg por vía subcutánea una vez al día.
5. La nueva sección de duración recomendada del tratamiento de la etiqueta del medicamento establece que el uso de Forteo durante más de 2 años durante la vida de un paciente, solo debe considerarse si el paciente permanece o ha vuelto a tener un alto riesgo de fractura.

Características de los pacientes que pueden beneficiarse del uso prolongado de teriparatida

• Muy alto riesgo de fractura, incapaz de dejar la terapia con glucocorticoides
• Alto riesgo de fractura, con nivel de P1NP que permanece alto después de 2 años con teriparatida
• Alto riesgo de fractura, con múltiples fracturas vertebrales por compresión al inicio, pero ninguna mientras toma teriparatida
• Enfermedad ósea renal adinámica
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave y fracturas vertebrales por compresión

P1NP = propéptido N-terminal de procolágeno tipo 1

Forteo está aprobado por la FDA para:

• Tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura: Fractura osteoporótica previa, múltiples factores de riesgo de fractura, DMO extremadamente baja (< -2,5)
• Aumento de la masa ósea en hombres con osteoporosis primaria o hipogonadal con alto riesgo de fractura
• Tratamiento de hombres y mujeres con osteoporosis inducida por glucocorticoides con alto riesgo de fractura.

¿QUÉ ES LA TERIPARATIDA?

La TERIPARATIDA (1-34 hormona paratiroidea recombinante humana): La teriparatida es un fragmento recombinante de la hormona paratiroidea humana que consta de sus primeros 34 aminoácidos amino(N)-terminales y un potente agente osteoanabólico.

Resulta paradójico que la hormona paratiroidea o sus análogos puedan ser un tratamiento para la osteoporosis, enfermedad asociada a la pérdida ósea.

Resulta que la diferencia en los efectos de la PTH sobre el hueso proviene de las diferencias en la dosis y el patrón de exposición del hueso a ella.

Cuando hay una exposición continua a altos niveles de la PTH, causa el hiperparatiroidismo, y el hueso sufre más reabsorción que formación,

Mientras que la exposición intermitente a dosis bajas de PTH (como la administración diaria de teriparatida) induce más la formación de hueso que la reabsorción

Mecanismo de acción:

• Estimula la función de los osteoblastos, aumenta la absorción gastrointestinal de calcio, aumenta la reabsorción tubular renal de calcio
• Mejora el recambio óseo al iniciar una mayor formación ósea

Eficacia clínica

• Se ha demostrado que reduce el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en un 65 % y de fracturas no vertebrales en un 53 %
• Aumenta la DMO de la columna lumbar, así como en el cuello femoral, la cadera total y el cuerpo total

Debe administrarse inicialmente en circunstancias en las que el paciente pueda sentarse o acostarse inmediatamente, en caso de ortostasis (mareos, palpitaciones son transitorias)

Forteo (teriparatida). Lugar que ocupa en la Terapia de la Osteoporosis:

• Recomendar PTH para mujeres u hombres con osteoporosis severa (densidad mineral ósea baja [T-score < -2.5] y al menos una fractura por fragilidad) que son refractarios o incapaces de tolerar la terapia con bisfosfonatos.
• En pacientes considerados como "fracasos" de bisfosfonatos, se puede iniciar PTH aproximadamente 3 meses después de suspender los bisfosfonatos.
• Se puede considerar la terapia antirresortiva, después de la interrupción de la PTH para mantener las ganancias en la DMO adquiridas con la PTH, solo en aquellos con alto riesgo de fractura posterior.

REFERENCIA

Miller PD, Lewiecki EM, Krohn K, Schwartz E. Teriparatide: Label changes and identifying patients for long-term use. Cleve Clin J Med. 2021 Sep 1;88(9):489-493. doi: 10.3949/ccjm.88a.21011. PMID: 34470753.

Prof. Dr. Fernando Galan

BREVE INTRODUCCIÓN

Hasta el 2022 se han atribuido, como causas de las Enfermedades Mitocondriales, a  variantes patogénicas en más de 400 genes, tanto de origen mitocondrial como nuclear, de los aproximadamente 1500 genes que se estima que componen el proteoma mitocondrial del ADNn.

Causas de la Enfermedad mitocondrial:

• mutaciones primarias en el ADN mitocondrial: mutaciones puntuales y deleciones únicas. Herencia mitocondrial maternal
• mutaciones en el ADN nuclear: que dan como resultado defectos en las funciones de las mitocondrias, con patrón de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X, así como a deleciones múltiples o deplecion del ADN mitocondrial.

En el siguiente esquema se puede entender mejor lo referido anteriormente

Mecanismos por lo que mutaciones en el ADN nuclear causan enfermedad mitocondrial:

• Múltiples deleciones de mtDNA
• Depleción de mtDNA
• Defectos de la subunidad de la cadena respiratoria (RC)
• Defecto de proteína auxiliar: defectos de proteína de ensamblaje,
• Defecto de síntesis de CoQ
• Defecto del metabolismo del hierro
• Defecto de motilidad mitocondrial
• Defecto de fusión mitocondrial
• Defecto de fisión mitocondrial

Secuencia de trabajo utilizada para identificar variantes asociadas con la enfermedad mitocondrial.

• En primer lugar, la información clínica es vital sospechar una enfermedad mitocondrial y para fundamentar las pruebas genéticas adecuadas.
• Recomendamos el uso de la secuenciación en trío mediante análisis simultáneo del probando (paciente) y de los padres, del exoma completo del ADN mitocondrial (WES)  o del genoma completo del ADN nuclear (WGS).

ESTUDIOS GENÉTICOS EN PACIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

1. Secuenciación del exoma del ADN mitocondrial o panel de Mutaciones patógenas del DNA mitocondrial confirmadas por Mitomap

      Las que refiero aquí son las reportadas hasta el 11 de septiembre de 2021

Abreviaturas: AMDF, ataxia, mioclono y sordera; ATP6, ATP sintasa F0 subunidad 6; BSN = necrosis estriatal bilatera; CPEO, oftalmoplejía externa progresiva crónica; CYB, citocromo b; DEAF, sordera heredada de la madre o sordera inducida por aminoglucósidos; DM, diabetes mellitus; DMDF, diabetes mellitus+sordera; EXIT, intolerancia al ejericio;  FBSN, necrosis estriatal bilateral familiar; KSS, síndrome de Kearns-Sayre; LDYT: neuropatía óptica hereditaria de Leber y DYsTonia;  MELAS, encefalopatía mitocondrial, miopatía, acidosis láctica y episodios tipo ictus; MERRF, epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas; MICM, miocardiopatía de herencia materna; MILS, síndrome de Leigh de herencia materna; MM, miopatía mitocondrial; MMC, miopatía materna y miocardiopatía;  PEM, encefalopatía progresiva;   RP, retinitis pigmentosa

2. Secuenciación del genoma (whole genome sequencing o WGS) de un panel de genes DEL ADN NUCLEAR asociados a enfermedades mitocondriales. Aquí hago referencia a un panel de 259 genes.

Si no se identifican variantes patogénicas del ADN nuclear en el panel se recomienda secuenciación del genoma completo del ADN nuclear (WGS).

Genes nucleares directamente relacionados con la biogénesis de la fosforilación oxidativa que se han relacionado con enfermedades mitocondriales.

Genes con codificación nuclear involucrados en la fisiología mitocondrial que no están directamente relacionados con la fosforilación oxidativa que induce la enfermedad mitocondrial

3. Estudios genéticos de deleciones únicas, múltiples o depleción del ADNmt: 

• PCR de amplio rango para la detección de deleción única o múltiples y depleción del ADN mitocondrial. En muestra de biopsia muscular
• Amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) en leucocitos de sangre periférica con 23 paneles

Pruebas que identifican deleciones/duplicaciones que no se detectan fácilmente mediante análisis de secuencias. Los métodos utilizados pueden incluir PCR cuantitativa, PCR de largo alcance, amplificación de sonda dependiente de ligadura multiplex (MLPA) y transferencia de Southern, que es la técnica utilizada tradicionalmente.

Las Deleciones varían en tamaño de 1,1 a 10 kb. Las duplicaciones rara vez ocurren con deleciones, pero pueden ocurrir solas. Hasta la fecha, se han descrito más de 800 deleciones de ADNmt humano en la literatura científica y se han recopilado y organizado en la base de datos en línea MitoBreak.

Pueden heredarse de la madre o pueden aparecer de novo. La presencia de deleciones múltiples suele apuntar a defectos en los genes nucleares, que tienen una función importante en la replicación y el mantenimiento del mtDNA (POLG, POLG2, SLC25A4, PEO1 y OPA1). La depleción de mtDNA se puede detectar mediante PCR en tiempo real, que también es indicativo de mutaciones genéticas nucleares.

COMENTARIOS

La mayoría de los médicos de cabecera atenderán en algún momento a un paciente que “no es posible que haya tantas cosas mal en ella o en él”; “debe estar todo en sucabeza” o incluso a veces se les dice “que no tienen enfermedad y son hipocondríaca/os”. Vuelven repetidamente con síntomas que simplemente no parecen coincidir con su apariencia externa o si son reales, y los análisis y pruebas son negativas. Los  pacientes suelen terminar con múltiples diagnósticos patológicos erróneos, que se suma a una mayor confusión. El médico a menudo se siente impotente para comprenderlos claramente.

Las mutaciones del ADN mitocondrial están presentes en una de cada 200 personas (llamadas portadoras) y al menos una de cada 4.700 padece la enfermedad. Eso significa que en una práctica general de más de 2,000 pacientes de cupo, aproximadamente 10 pacientes pueden ser portadores de una mutación que tiene el potencial de causar una enfermedad mitocondrial.

¿CUÁNDO SOSPECHAR UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN PERSONAS CON SÍNTOMAS INICIALES INESPÉCIFICOS?

• Sospechar una enfermedad mitocondrial EN ADULTOS con estos síntomas iniciales inespecíficos como: debilidad muscular, cansancio crónico e intolerancia al ejercicio. Las 3 principales especialidades médicas visitadas por los pacientes adultos fueron medicina interna (15 %), medicina general (10 %) y medicina familiar (9 %).
• Sospechar una enfermedad mitocondrial en EDAD PEDIÁTRICA con estos síntomas iniciales inespecíficos como retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Las 3 principales especialidades médicas visitadas por pacientes pediátricos fueron pediatría (24 %), práctica general (9 %) y neurología (6 %).

El promedio de médicos consultados hasta llegar al diagnóstico suele ser de unos 8 aproximadamente.

¿Cuándo es apropiado considerar a las mitocondrias como culpables y cómo podemos siquiera comenzar a investigarlo? Estos pacientes  generalmente acuden a medicina general y/o medicina familiar– si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social o privado de padecer DEPRESIÓN, FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA o SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – son remitidos al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares. Donde algunos de los distintos especialistas, no les reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y muchos de ellos como mucho les  hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular.

El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, que puede ser normal incluso en pacientes con un diagnóstico genético definido.

Razones que conducen a un diagnóstico genético no concluyente.

Se podría plantear la hipótesis de que al menos una fracción de los casos no diagnosticados podría deberse a la interrupción de los elementos funcionales en las regiones no codificantes: regiones reguladoras, como promotores, potenciadores, elementos estructurales por un lado y ncRNA, así como micropéptidos ocultos. dentro de ncRNAs, por el otro.

Sin embargo, todavía NO es posible realizar un diagnóstico genético en más del 40% de los casos, incluso en cohortes muy seleccionadas, de ahí la necesidad de nuevos enfoques.

• Otras investigaciones que probablemente aumenten el rendimiento diagnóstico más allá de WGS incluyen estudios de laboratorio de la función mitocondrial y otros enfoques "ómicos", incluida la transcriptómica, que proporcionó un diagnóstico adicional en el 10 % de los pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial.

El rendimiento diagnóstico es superior con la técnica secuenciación del genoma completo (WGS)  que con la secuenciación del exoma completo  (WES),  y es el resultado de su capacidad no solo para identificar las variantes de diagnóstico detectables por WES sino también para detectar variantes de diagnóstico más allá del alcance de WES. La ventaja de usar WGS en lugar de WES fue que es más fácil detectar variantes del número de copias (CNV), expansiones repetidas y heteroplasmias de bajo nivel. Porque WES no los detecta.

• WGS (secuenciación del genoma completo) analiza todas las regiones codificantes y no codificantes del genoma.
• WES (secuenciación de todo el exoma) se dirige solo a los exones codificantes más los límites inmediatos entre intrón y exón.
• La captura de genes: facilita la secuenciación de una lista de genes de enfermedades candidatos

Con el tiempo, mejorará la capacidad de interpretar intrónicos profundos y otras variantes de WGS no codificantes, aumentando así la ventaja diagnóstica de WGS sobre WES. Nuestra predicción, por lo tanto, es que las desventajas percibidas de WGS en relación con WES, incluido el aumento de costos y mayores requisitos para el análisis y almacenamiento de datos, serán finalmente superadas por su superioridad diagnóstica.

Los estudios genéticos clínicos de rutina en el diagnóstico de enfermedad mitocondrial en grandes cohortes tienen un rendimiento diagnóstico más bajo (34,5-39 %), lo que se cree que refleja más la práctica clínica diaria.

El enfoque actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, incluso con poca sospecha, es  estudiar mutaciones del mtDNA mediante WES o un panel de genes mitocondriales específicos, actualmente 96 mutaciones. Y si fuera negativo, estudiar mutaciones el ADN nuclear mediante WGS.

Por lo tanto, muchos médicos que practican la medicina mitocondrial se preguntan ¿sí la biopsia muscular sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial? NO LO ES. Los estudios de biopsia muscular solo deben utilizarse en situaciones clínicamente urgentes o para confirmar un resultado genético no concluyente.

Además, los defectos en el mantenimiento mitocondrial, fusión / fisión, traducción, transcripción o anomalías en la integridad o el transporte de la membrana mitocondrial nos han enseñado que algunos de estos trastornos NO siempre se presentan con deficiencias significativas de OXPHOS y pueden presentarse con resultados bioquímicos e histológicos musculares normales.

CONCLUSIONES

1. El enfoque inicial actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, INCLUSO CON BAJA SOSPECHA, ES GENÉTICO. SOSPECHAR una enfermedad mitocondrial en EDAD PEDIÁTRICA con estos síntomas iniciales inespecíficos como: retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Y SOSPECHAR una enfermedad mitocondrial EN ADULTOS en adultos con estos síntomas iniciales inespecíficos como: debilidad muscular, cansancio crónico e  intolerancia al ejercicio.
2. ODISEA DIAGNÓSTICA: estos pacientes generalmente acuden a medicina general y medicina familiar– si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social o privado de padecer DEPRESIÓN, FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA o SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – son remitidos al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares. Donde algunos de los distintos especialistas, no les reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y como mucho les  hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular.
3. El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, QUE PUEDE SER NORMAL INCLUSO EN PACIENTES CON UN DIAGNOSTICO GENÉTICO DEFINIDO.
4. Muchos médicos que practican la medicina mitocondrial se preguntan - SÍ LA BIOPSIA MUSCULAR SIGUE SIENDO EL ESTÁNDAR DE ORO PARA  EL DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. PUES NO LO ES. Los estudios de biopsia muscular solo deben utilizarse en situaciones clínicamente urgentes o para confirmar un resultado genético no concluyente.

REFERENCIA

1. Saneto RP. Mitochondrial diseases: expanding the diagnosis in the era of genetic testing. J Transl Genet Genom 2020;4:[Online First]. http://dx.doi.org/10.20517/jtgg.2020.40
2. Gusic M, Prokisch H. Genetic basis of mitochondrial diseases. FEBS Lett. 2021 Apr;595(8):1132-1158. doi: 10.1002/1873-3468.14068. Epub 2021 Mar 21. PMID: 33655490.
3. Alston CL, Stenton SL, Hudson G, Prokisch H, Taylor RW. The genetics of mitochondrial disease: dissecting mitochondrial pathology using multi-omic pipelines. J Pathol. 2021 Jul;254(4):430-442. doi: 10.1002/path.5641. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33586140; PMCID: PMC8600955.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El medicamento Kaftrio® (ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor) en combinación con ivacaftor será dispensado en hospitales públicos a partir del 1 de diciembre 2021, para personas con fibrosis quística que tengan 12 o más años con al menos una copia de la mutación F508 del en el gen CFTR, independientemente de su otra mutación.

Una limitación importante de estos nuevos tratamientos farmacéuticos para pacientes con FQ, como los moduladores CFTR, son los costes excesivos cuando llegan al mercado

Coste en España: 9.819€ = 117.828€ por paciente y año. FINANCIADO POR LA SEGURIDAD SOCIAL

La mutación F508del representa aproximadamente el 70% de los alelos de FIBROSIS QUÍSTICA  (FQ)  y otras mutaciones de CFTR son responsables de los restantes.

INTRUDUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es la más común entre las  enfermedades  genéticas  raras y afecta a más de 70.000 personas en todo el mundo. La FQ se caracteriza por un canal de cloruro disfuncional, denominado regulador de la conductancia de la fibrosis quística (CFTR), que conduce a la producción de una capa de moco espesa y viscosa.  Afecta a diferentes órganos del cuerpo, sobre todo pulmones y páncreas. Es precisamente la afectación pulmonar de la enfermedad, la que les provoca una gran dificultad para respirar. Que obstruye los pulmones de los pacientes con FQ y atrapa a los patógenos, lo que provoca infecciones crónicas e inflamación y, en última instancia, daño pulmonar. Los pacientes con homocigosis p.Phe508del suelen tener una función pulmonar más deficiente y mayores tasas de mortalidad por año que otros grupos.

• La incidencia en España afecta a uno de cada 4.000 nacimientos, mientras que una de cada 35 personas son portadoras sanas de la enfermedad.
• Se desconoce la prevalencia exacta en Europa, pero se estima que se sitúa entre 1/8.000 y 1/10.000 personas.
• Fibrosis quística: Número de casos vivos de Fibrosis quística a 31 de diciembre 2018 = 178 . Registro Estatal de Enfermedades Raras 2010-2018

Demografía de pacientes con fibrosis quística en diferentes países. (A) Distribución según el total de pacientes registrados. (B) Top 10 de países con mayor número de pacientes registrados. (C) Distribución según la prevalencia estimada de pacientes por 100.000 habitantes. (D) Top 10 de países con mayor número de pacientes por cada 100.000 habitantes. Distribución global por género (E) y por edad

Demografía de las mutaciones del regulador de conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) en diferentes países. (A) Distribución según el porcentaje de pacientes portadores de la mutación F508del en al menos un alelo. (B) Distribución global por genotipo de FQ: F508del-homocigoto, F508del-heterocigoto y portador de mutaciones distintas de F508del en ambos alelos. (C) Las 25 mutaciones de CFTR distintas de F508del más prevalentes considerando toda la población con FQ.

DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

CRIBADO NEONATAL

En nuestro país, los programas de cribado neonatal (PCN) son los responsables del diagnóstico del 70-80% de nuevos casos, siendo el principal método de diagnóstico. Su implantación ha permitido un diagnóstico más temprano, permitiendo un tratamiento precoz, y mejorando tanto la calidad de vida como el pronóstico de la enfermedad.

• El estudio se inicia con la determinación de tripsina imnunorreactiva (TIR) mediante inmunofluorescencia en una muestra de sangre obtenida del talón del recién nacido. La técnica tiene una sensibilidad de 85,7% y una especificidad de 99,6%. Dependiendo del PCN, el estudio de un TIR elevado continúa con un análisis genético o un test de sudor.

Tras el estudio genético de un neonato con TIR elevada son posibles tres resultados:

• Si se encuentran dos mutaciones causantes de FQ (diagnóstico positivo), se debe realizar el test del sudor y el estudio de segregación para comprobar que cada una de las dos mutaciones procede de uno de sus progenitores.
• Si se encuentra una sola mutación, también debe realizarse el test del sudor para determinar si se trata de un portador o un posible afecto de FQ, en cuyo caso se ampliaría el estudio molecular.
• Si no se encuentran mutaciones y el test del sudor es normal, el estudio se considera finalizado.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Sinupatía o bronconeumopatía crónica manifestada por:

• Colonización/infección persistente por microorganismos encontrados habitualmente enpacientes con FQ: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonasaeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia
• Tos y producción de esputo purulento de forma crónica
• Alteraciones persistentes en radiografía de tórax: bronquiectasias, atelectasias, infiltrados, hiperinsuflación
• Obstrucción de las vías aéreas manifestada por sibilancias y atrapamiento aéreo
• Poliposis nasal o alteraciones de los senos paranasales
• Acropaquias o dedos en palillos de tambor: agrandamiento indoloro e insensible de las falanges terminales de los dedos de las manos y de los pies

Alteraciones gastrointestinales y nutricionales:

• Intestinales: íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, prolapso rectal
• Pancreáticas: insuficiencia pancreática exocrina, pancreatitis aguda recurrente, pancreatitis crónica, alteraciones pancreáticas detectadas por técnicas de imagen
• Hepáticas: ictericia neonatal prolongada, hepatopatía crónica sugerida por el cuadro clínico por características histológicas de cirrosis biliar focal o multilobulillar.
• Nutricionales: retraso de crecimiento (malnutrición proteico-calórica), hipoproteinemia y edema, complicaciones secundarias a déficit de vitaminas liposolubles.

Síndromes pierde-sal:

• Pérdida aguda de sal
• Alcalosis metabólica crónica

Alteraciones urogenitales en el varón:

• Azoospermia obstructiva

Criterios para el diagnóstico de FQ:

Que concurra una o más de las siguientes circunstancias:

• Uno o más rasgos fenotípicos característicos de FQ
• Historia de FQ en hermano o primo hermano
• Cribado neonatal positivo

Junto con evidencia de:

• Test del sudor ≥ 60 mmol/L en dos o más ocasiones
• Dos mutaciones causantes de FQ
• Diferencia de potencial nasal, es decir, diferencia de potencia eléctrica anormal de un extremo a otro de la superficie del epitelio nasal

TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

Los pilares básicos del tratamiento del paciente con FQ son:

• la rehabilitación respiratoria junto con otros tratamientos que mejoran el aclaramiento mucociliar,
• el tratamiento de la infección e inflamación crónica de la vía respiratoria,
• la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticos en aquellos pacientes con insuficiencia pancreática
• y el soporte nutricional adecuado.

Además de estos pilares básicos, estaría la detección precoz y tratamiento de las enfermedades asociadas a la FQ, como:  diabetes, osteopenia y/o hepatopatía

En la actualidad, todos los pacientes en tratamiento con un modulador de CFTR deben continuar con los tratamientos actuales según las indicaciones de su clínica de FQ (p. ej., enzimas pancreáticas, mucolíticos, antibióticos inhalados, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, fisioterapia respiratoria). Deben continuar siendo monitoreados trimestralmente según los estándares de atención de la FQ.

Los estudios clínicos en curso determinarán si se puede interrumpir algún tratamiento para la FQ una vez que los pacientes reciban CFTR terapia moduladora

.

Actividad de la Proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en la célula. En una CÉLULA SALUDABLE, una inserción correcta de CFTR normal en la membrana permite el movimiento de iones a través del epitelio de las vías respiratorias; en una CÉLULA CF, el transporte de iones Cl- no ocurre debido a la incapacidad de la proteína del canal CFTR mutada (F508del-) para alcanzar la membrana plasmática.

Muestra el efecto de los correctores CFTR (elexacaftor y tezacaftor) y el potenciador del canal CFTR (ivacaftor) en el aumento del transporte de iones de cloruro y sodio

Mecanismo de acción

El ivacaftor funciona como un potenciador de la proteína CFTR para mutaciones de activación comunes, lo que permite un aumento en el flujo de iones de cloruro.

Tezacaftor funciona como un corrector para facilitar el plegamiento y la presentación de la proteína CFTR madura en la superficie celular, mejorando la función de CFTR para Mutación F508del.

Elexacaftor también es un corrector de CFTR que funciona en un sitio de unión alternativo al de tezacaftor en la proteína CFTR para facilitar aún más la funcionalidad de la proteína CFTR en la superficie celular. Cuando se usaron en combinación, elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor demostraron un aumento en la función de la proteína CFTR mutada F508del en la superficie celular, lo que resultó en un aumento del transporte de iones de cloruro.

Dosis recomendada para pacientes de 6 años o más

Tome los comprimidos de la mañana y de la noche con un intervalo de unas 12 horas

Medicamento en forma farmaceútica de tipo comprimido recubierto con película, se administra por vía oral. 56 comprimidos

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimidos recubiertos con película

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimidos recubiertos con película

Ivacaftor

• Kalydeco 75 mg comprimidos recubiertos con película
• Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película

El tratamiento con Kaftrio más ivacaftor dio lugar a un aumento medio del 10,2 % en el porcentaje del volumen espiratorio forzado en un segundo (ppFEV1) previsto en la semana 24, con mejoras observadas tan pronto como 2 semanas después del inicio.

De momento en España están aprobados y financiados por el SNS los medicamentos siguientes:

KALYDECO

Indicado para personas con FQ de 12 meses de edad y mayores, con al menos una de nueve mutaciones específicas: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N y S549R.

También para la mutación R117H en personas mayores de 18 años

Principio activo: Ivacaftor

ORKAMBI

Indicado para personas con FQ de 6 a 11 años con dos copias de la mutación F508del

Principios activos: Ivacaftor / Lumacaftor

SYMKEVI

Indicado para personas con FQ a partir de 6 años con dos copias de la mutación F508del, así como personas con una sola copia F508del más una de las siguientes 14 mutaciones de función residual: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711 + 3A → G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789 + 5G → A, 3272-26A → G, y 3849 + 10kbC → T)

Principios activos: Ivacaftor / Tezacafto

KAFTRIO

Indicado para personas con FQ de 12 años en adelante con una  utación F508del y una mutación de función mínima (MF) o dos mutaciones F508del

Principios activos: Ivacaftor / Tezacaftor / Elexacaftor

En pacientes con enfermedad avanzada, elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor se asocia con una rápida mejoría clínica, lo que a menudo lleva a suspender la indicación de trasplante pulmonar.

CONCLUSIONES

1. El medicamento Kaftrio® (ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor) en combinación con ivacaftor será dispensado en Hospitales públicos a partir del 1 de diciembre 2021, para personas con fibrosis quística que tengan 12 o más años con al menos una copia de la mutación F508 del en el gen CFTR, independientemente de su otra mutación.
2. Una limitación importante de estos nuevos tratamientos farmacéuticos para pacientes con FQ, como los moduladores CFTR, son los costes excesivos cuando llegan al mercado. España: 9.819€ = 117.828€ por paciente y año. FINANCIADO POR LA SEGURIDAD SOCIAL
3. Fibrosis quística en España: Número de casos vivos de Fibrosis quística a 31 de diciembre 2018 = 2.178 . Registro Estatal de Enfermedades Raras 2010-2018. En  el Top 10 de países con mayor número de pacientes registrados.
4. En pacientes con enfermedad avanzada, elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor se asocia con una rápida mejoría clínica, lo que a menudo lleva a suspender la indicación de trasplante pulmonar.

REFERENCIAS

1. Lopes-Pacheco M. CFTR Modulators: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicine. Front Pharmacol. 2020 Feb 21;10:1662. doi: 10.3389/fphar.2019.01662. PMID: 32153386; PMCID: PMC7046560.
2. Sala V, Cnudde SJ, Murabito A, Massarotti A, Hirsch E, Ghigo A. Therapeutic peptides for the treatment of cystic fibrosis: Challenges and perspectives. Eur J Med Chem. 2021 Mar 5;213:113191. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113191. Epub 2021 Jan 16. PMID: 33493828.
3. Gramegna A, Contarini M, Bindo F, Aliberti S, Blasi F. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor: The new paradigm to treat people with cystic fibrosis with at least one p.Phe508del mutation. Curr Opin Pharmacol. 2021 Apr;57:81-88. doi: 10.1016/j.coph.2021.01.001. 
4. Burgel PR, Durieu I, Chiron R, Ramel S, Danner-Boucher I, Prevotat A, Grenet D, Marguet C, Reynaud-Gaubert M, Macey J, Mely L, Fanton A, Quetant S, Lemonnier L, Paillasseur JL, Da Silva J, Martin C; French Cystic Fibrosis Reference Network Study Group. Rapid Improvement after Starting Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and Advanced Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Jul 1;204(1):64-73. doi: 10.1164/rccm.202011-4153OC. PMID: 33600738.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Prevalencia de la Esclerosis Múltiple (EM).

En el momento actual se estima que hay aproximadamente 2,5-3 millones de pacientes en todo el mundo y unos 55.000 en España. La enfermedad es típica de mujeres (3 casos por cada caso masculino) y habitualmente comienza entre los 20 y los 40 años.

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central que ataca las vainas de mielina que protegen las neuronas del cerebro y la médula espinal. Se desconoce su causa, pero uno de los principales sospechosos es el Virus de Epstein-Barr (EBV), un virus del herpes (herpes 4) que puede causar mononucleosis infecciosa y establece una infección latente de por vida en el huésped.

La altísima prevalencia de seropositividad al VEB en la población general (95%) y la frecuencia relativamente baja de incidencia de esclerosis múltiple plantea un gran desafío para probar la causalidad directa entre el riesgo de desarrollar la enfermedad y la infección viral previa

Un estudio epidemiológico actual llevado a cabo en Estados Unidos de América, refiere que contraer EBV podría aumentar 32 veces el riesgo de desarrollar EM, y los expertos señalaron que los resultados NO proporcionaban un vínculo causal definitivo. (Hay aproximadamente 258 millones de adultos en los Estados Unidos y alrededor de 1 millón de pacientes con EM en todo el país). Factores como la predisposición genética y la obesidad también podrían estar relacionados con la EM, según la hipótesis de los investigadores.

Dado que otros factores, incluida la susceptibilidad genética, son importantes para la EM, la infección por EBV probablemente sea necesaria pero no suficiente para desarrollar la EM,

• Causa suficiente: Si el factor está presente, el efecto (enfermedad) siempre ocurre. NO OCURRE SIEMPRE
• Causa necesaria: Si el factor está ausente, el efecto (enfermedad) no puede ocurrir. PUEDE OCURRIR
• Factor de riesgo: Si el factor está presente y activo, aumenta la probabilidad que el efecto (enfermedad) ocurra. ESTO PARECER SER LO QUE OCURRE

La infección por VEB antes de los 15 años podría influir en el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple y esta dependencia de la edad podría deberse a respuestas inmunitarias alteradas tras el contacto con el virus en la adolescencia y la edad adulta temprana, pero el hecho de que una persona haya desarrollado una infección por este virus, no implica que necesariamente vaya a desarrollar esclerosis múltiple ya que la enfermedad es multifactorial.

Sin embargo, para probar que la infección con Epstein-Barr causa EM, un estudio de investigación tendría que demostrar que las personas no desarrollarían la enfermedad si no se infectaran primero con el virus. Un ensayo aleatorio para probar tal hipótesis infectando deliberadamente a miles de personas, por supuesto, no sería ético.

CONCLUSIONES

1. En España hay unos 55.000 pacientes con ESCLEROSIS MÚLTIPLE. Mujer hombre 3/1. Habitualmente comienza entre los 20 y los 40 años.
2. Un estudio epidemiológico reciente llevado a cabo en Estados Unidos de América, refiere que contraer EBV podría aumentar 32 veces el riesgo de desarrollar EM, y los expertos señalaron que los resultados NO proporcionaban un vínculo causal definitivo
3. Sí una persona ha desarrollado una infección por el Virus de Epstein-Barr, no implica que necesariamente vaya a desarrollar esclerosis múltiple, ya que la enfermedad es multifactorial.
4. El artículo “revela una alta prevalencia del virus de Epstein-Barr asociado con la esclerosis múltiple” pero no una relación causal
5. No es verdad que el Epstein-Barr CAUSE la Esclerosis múltiple, tan solo es un factor de riesgo con alta prevalencia.

REFERENCIA

Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng Y, Elledge SJ, Niebuhr DW, Scher AI, Munger KL, Ascherio A. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022 Jan 21. doi: 10.1126/science.abj8222.

 Prof. Dr. Fernando Galan

Las neuronas del cerebro son altamente dependientes de la función mitocondrial, dada la alta demanda de energía del cerebro, que consume alrededor del 20% de la energía en reposo a pesar de pesar solo alrededor del 2% de todo el cuerpo humano.

Las funciones cognitivas son aquellos procesos mentales que nos permiten llevar a cabo cualquier tarea y entre ellas están: la atención, la orientación, la memoria, las funciones ejecutivas, el lenguaje, y las habilidades visuoespaciales.

La cognición es lo que nos permiten llevar a cabo una función importante del cerebro para que podamos adquirir conocimiento y comprensión. Estos procesos mentales incluyen pensar, conocer, recordar, juzgar, planificar, comprender y responder a la información y la resolución de problemas. Son vitales para nuestras funciones diarias, ya sea para prepararnos para el trabajo, recordar dónde dejamos las llaves de la casa, recordar tiempos de nuestro pasado o planificar unas vacaciones en el futuro.

¿Qué es el deterioro cognitivo?

El deterioro cognitivo ocurre cuando una persona tiene problemas para recordar, aprender cosas nuevas, concentrarse o tomar decisiones que afectan su vida diaria. El deterioro cognitivo varía de leve a grave. Con un deterioro leve, las personas pueden comenzar a notar cambios en las funciones cognitivas, pero aún pueden realizar sus actividades diarias. Los niveles severos de discapacidad pueden llevar a perder la capacidad de comprender el significado o la importancia de algo y la capacidad de hablar o escribir, lo que resulta en la incapacidad de vivir de forma independiente.

El deterioro cognitivo leve (DCL) se caracteriza por déficits cognitivos leves que no son suficientes para un diagnóstico de demencia. El deterioro cognitivo leve no se considera demencia.

Signos y síntomas del deterioro cognitivo leve

Los síntomas del deterioro cognitivo leve (DCL) suelen ser vagos  y pueden pasarse por alto, e incluyen los siguientes:

• Pérdida de memoria
• Alteración del lenguaje (p. Ej., Dificultad para encontrar palabras)
• Déficit de atención (p. Ej., Dificultad para seguir o concentrarse en conversaciones)
• Deterioro de las habilidades visuoespaciales (p. Ej., Desorientación en entornos familiares en ausencia de condiciones motoras y sensoriales que explicarían la queja)

CAUSAS

Depresión, estrés y ansiedad.

Deficiencias de vitaminas

Trastornos de la tiroides

Condiciones autoinmunes

Infecciones

Efectos secundarios de la medicación

Trastornos del sueño como apnea del sueño.

Enfermedad mitocondrial

DETERIORO COGNITIVO EN ADULTOS CON ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

Las tasas de prevalencia de dificultades cognitivas leves han oscilado entre 0 y 90%, según el genotipo y la etapa de la enfermedad. Una prevalencia en grupo más homogéneo está alrededor del 35%.

Según el Informe Voice of the Patient (Voz del Paciente), publicado por la United Mitochondrial Disease Foundation, los problemas cognitivos se encuentran entre los problemas clave que enfrentan los pacientes con enfermedad mitocondrial todos los días, lo que puede afectar su independencia y calidad de vida.

Aunque existe una variabilidad clínica significativa, el deterioro neurológico sigue siendo un sello distintivo de la enfermedad mitocondrial y el deterioro cognitivo es uno de los aspectos menos comprendidos.

Existe una gran variación en el deterioro cognitivo que afecta a quienes viven con la enfermedad mitocondrial y su progresión no se comprende completamente. Los estudios han demostrado que los pacientes con enfermedades mitocondriales se ven afectados con frecuencia por el deterioro cognitivo y sufren de una neuroconectividad reducida en varias áreas del cerebro.

Esta variabilidad de puede deber a la influencia de factores como la gravedad de la enfermedad, los niveles de heteroplasmia, la edad de aparición y la duración de la enfermedad. Así como a los niveles de educación, cultura e interacciones sociales.

Los pacientes con enfermedad mitocondrial enfrentan altas tasas de dificultades cognitivas, en áreas que incluyen (pero no se limitan a) funcionamiento visuoespacial, memoria, atención, velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas. Sin embargo, existe una gran variación en los déficits específicos informados, y el patrón y la progresión no se comprenden completamente.

La función visuoespacial se refiere a los procesos cognitivos necesarios para "identificar, integrar y analizar el espacio y la forma visual, los detalles, la estructura y las relaciones espaciales" en más de una dimensión.

• Las habilidades visuoespaciales deterioradas pueden dar como resultado, por ejemplo, una capacidad de conducción deficiente porque las distancias no se juzgan correctamente o dificultad para navegar en el espacio, como chocar con cosas.

¿Cuáles son los síntomas de la disfunción ejecutiva?

• extraviar papeles, tareas o materiales de trabajo o escolares.
• dificultad con la gestión del tiempo.
• dificultad para organizar horarios.
• problemas para mantener organizada la oficina o el dormitorio.
• pérdida frecuente de objetos personales.
• dificultad para lidiar con la frustración o los contratiempos

Atención

El procesamiento de información retrasado puede ser una carga importante. La concentración requerida y la atención necesaria para estas actividades cotidianas pueden ser excesivas y afectar significativamente la vida diaria.

Memoria

También puede resultar difícil almacenar información que podamos necesitar en el futuro, recordar una instrucción para resolver un problema o recordar experiencias que nos gustaría recordar. Ya sea para recordar un número PIN, la fecha del cumpleaños o aniversario de un ser querido o, en términos más inmediatos, el nombre de alguien que te presentaron en una fiesta. Las enfermedades mitocondriales pueden afectar significativamente la memoria a corto y largo plazo y la información que podemos recordar día a día.

• Olvidas cosas con más frecuencia.
• Olvidas eventos importantes como citas o compromisos sociales.
• Pierde el hilo de sus pensamientos o el hilo de las conversaciones, libros o películas.
• Se siente cada vez más abrumado al tomar decisiones, planificar los pasos para realizar una tarea o comprender las instrucciones.
• Empieza a tener problemas para orientarse en entornos familiares.
• Se vuelve más impulsivo o muestra cada vez menos juicio.
• Su familia y amigos notan cualquiera de estos cambios.

Lenguaje

Mirar por la ventana y ver un gato en el jardín. Sabes que es un gato. Puede que sea tuyo, pero no encuentras la palabra "gato" en tu cabeza para describirlo. Este es el efecto que el deterioro cognitivo puede tener sobre las habilidades del lenguaje, una de las funciones de alto nivel de nuestro cerebro. Incluso encontrar las palabras correctas al contar una historia puede ser difícil o recordar cómo escribir las palabras y frases que quizás desee utilizar.

EJEMPLO

La cognición estudiada en 114 pacientes;

• 34% mostró deterioro cognitivo, el 24% de descenso cognitivo y el 15% de demencia.

Los dominios cognitivos informados de deterioro fueron

• la memoria (32%)
• y el lenguaje (20%).

 Sin embargo, para resaltar la variabilidad en los informes,

• solo el 2% identificó demencia y dificultades de memoria,
• 14% de deterioro cognitivo y dificultades de memoria,
• y 7% de descenso cognitivo y dificultades de memoria

POSIBLES MECANISMOS

El deterioro cognitivo mitocondrial se asoció en un estudio en células mononucleares de sangre periférica, con una

1. menor producción de ATP en las mitocondrias,
2. más fugas de protones en las mitocondrias,
3. y un mayor estrés oxidativo producido por las mitocondrias.

Es importante destacar que la alteración de la neurogénesis adulta juega un papel clave en la patogénesis de la disfunción cognitiva.

La neurogénesis es un proceso continuo, no solo restringido durante el desarrollo del cerebro, sino que continúa durante la edad adulta en la zona subventricular (SVZ) y la circunvolución dentada (DG) del hipocampo. Desde el descubrimiento de la neurogénesis adulta, numerosos estudios han establecido la importancia funcional de la neurogénesis adulta, particularmente en la DG. Una amplia evidencia ahora revela que la generación e integración de neuronas recién nacidas en el DG del hipocampo adulto juega un papel crítico en la función cognitiva como el aprendizaje y la memoria. Por ejemplo, existe evidencia convincente de que la neurogénesis adulta es importante en la función del hipocampo y la formación de nuevos "recuerdos episódicos" lo que se conoce como "separación de patrones"

Dos regiones neurogénicas endógenas principales contienen células madre neurales adultas multipotentes: la zona subventricular, debajo de la pared de los ventrículos laterales, y la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo.

Surgen más dificultades para comprender los desafíos cognitivos que enfrentan los pacientes con enfermedad mitocondrial como grupo, porque la literatura actualmente no aplica un sistema de clasificación uniforme para la gravedad del déficit cognitivo. También ha habido una variabilidad sustancial en la gama de evaluaciones cognitivas utilizadas en los estudios de investigación sistemáticos y poca discusión sobre la idoneidad de las medidas. El consenso sobre este tema es un desafío debido a la heterogeneidad clínica que se encuentra dentro de este grupo de enfermedades; sin embargo, se deben tener en cuenta las limitaciones físicas de la muestra en cuestión y cómo pueden afectar el rendimiento.

Las conclusiones de los estudios se han visto obstaculizadas por los pequeños tamaños de muestra, la variación en el genotipo y la amplitud y profundidad de las evaluaciones realizadas.

Defecto cognitivo leve versus Demencia

Defecto cognitivo leve

• Evidencia objetiva de bajo rendimiento en uno o más dominios cognitivos que es mayor de lo esperado para la edad y los antecedentes educativos del paciente.
• No interfiere sustancialmente con las actividades diarias, aunque las tareas funcionales previamente complejas, como pagar facturas, preparar una comida o ir de compras, pueden llevar más tiempo o realizarse de manera menos eficiente. Se conserva la independencia en la vida diaria.

Demencia leve

• Evidencia objetiva de bajo rendimiento en más de un dominio cognitivo que es mayor de lo esperado para la edad y los antecedentes educativos del paciente.
• Interferencia significativa con la capacidad para funcionar en el trabajo o en las actividades habituales, pero aún capaz de realizar actividades básicas de la vida diaria (bañarse, vestirse, higiene personal) y participar en algunos pasatiempos, quehaceres y funciones sociales.

Demencia moderada

Los signos y síntomas incluyen mayor pérdida de memoria y confusión, menor capacidad de atención, arrebatos de ira inapropiados, problemas para reconocer a familiares y amigos cercanos, dificultad con el lenguaje (lectura, escritura, números), incapacidad para aprender cosas nuevas o hacer frente a situaciones inesperadas, dificultad para organizar pensamientos y pensamiento lógico, afirmaciones o movimientos repetitivos, espasmos musculares ocasionales, inquietud, agitación, ansiedad, llanto, deambular (especialmente al final de la tarde o por la noche), alucinaciones, delirios, desconfianza, paranoia, irritabilidad, pérdida del control de los impulsos, incapacidad para llevar realizar actividades que involucren varios pasos en secuencia (vestirse, preparar café, poner la mesa).

CONCLUSIONES

1. El deterioro cognitivo leve (DCL) se caracteriza por déficits cognitivos leves que no son suficientes para un diagnóstico de demencia. No se considera demencia. Se conserva la independencia en la vida diaria.
2. Los pacientes con enfermedad mitocondrial enfrentan altas tasas de dificultades cognitivas, en áreas que incluyen (pero no se limitan a) funcionamiento visuoespacial, memoria, atención, velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas. Siendo aconsejable su estudio en familiares directos y portadores de mutaciones.
3. Los síntomas del deterioro cognitivo leve (DCL) suelen ser vagos y pueden pasarse por alto.
4. Los problemas cognitivos se encuentran entre los problemas clave que enfrentan los pacientes con enfermedad mitocondrial todos los días.

REFERENCIAS

1. Moore HL, Blain P, Turnbull DM, Gorman G S. Systematic review of cognitive deficits in adult mitochondrial disease. Eur J Neurol. 2020; 27: 3–17. doi: 10.1111/ene.14068
2. Mireille Khacho, Alysen Clark, Devon S. Svoboda, Jason G. MacLaurin, Diane C. Lagace, David S. Park, Ruth S. Slack, Mitochondrial dysfunction underlies cognitive defects as a result of neural stem cell depletion and impaired neurogenesis, Human Molecular Genetics. 2017;26: 3327–3341, https://doi.org/10.1093/hmg/ddx217

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

 APÉNDICE

Evaluación Cognitiva Montreal (Montreal cognitive assessment / MoCA)

Descripción e interpretación:

La Evaluación Cognitiva Montreal (Montreal cognitive assessment / MoCA) ha sido concebida para evaluar las disfunciones cognitivas leves. Este instrumento examina las siguientes habilidades: atención, concentración, funciones ejecutivas (incluyendo la capacidad de abstracción), memoria, lenguaje, capacidades visuoconstructivas, cálculo y orientación. El tiempo de administración requerido es de aproximadamente diez minutos. El puntaje máximo es de 30; un puntaje igual o superior a 26 se considera normal. Las puntuaciones se obtienen sumando todos los puntos obtenidos en el margen derecho de la hoja, con un máximo de 30 puntos. Se añade un punto si el sujeto tiene 12 años o menos de estudios (si el MoCA es inferior a 30). Un puntaje igual o superior a 26 se considera normal.
Propiedades psicométricas:

Con un punto de corte de <21 (sensibilidad de 0, 714, especificidad de 0, 745) nos permite diferencias sujetos sin deterioro cognitivo de sujetos con Deterioro Cognitivo Leve y con un punto de corte de <14 (sensibilidad de 0, 843 y especificidad de 0, 710) sujetos sin deterioro cognitivo de sujetos con demencia. Es un test con una alta consistencia interna (alfa de Cronbach de 0,76). Los resultados son fiables en el tiempo con una fiabilidad test-retest de 0, 921 y una fiabilidad inter-examinadores de 0,914.

A título individual las enfermedades raras afectan a un reducido número de personas, en ocasiones apenas una docena por enfermedad, en todo el mundo. No obstante, a nivel global representan una cifra importante: más de 300 millones de personas viven con una enfermedad rara en todo el mundo

DEFINICIÓN ENFERMEDAD RARA

• Reino Unido que afecta a ≤1 en 2000 personas.
• En la Unión Europea, una enfermedad rara es aquella que no afecta a más de 1 de cada 2000 personas. Se estima que entre 6.000 y 8.000 enfermedades raras diferentes afectan a unos 30 millones de personas en la UE.
• Federación de Rusia 1 de cada 10.000
• Estados Unidos 1 en 1.500

Las enfermedades raras son un desafío para la atención de la salud en todo el mundo, con aproximadamente 10.000 trastornos que afectan al 6% de la población en las sociedades occidentales. Más del 80% de las enfermedades raras tienen un componente genético, y estas son discapacitantes y costosas de manejar.

• Un tercio de los niños con una enfermedad rara muere antes de cumplir cinco años.

La adopción de la secuenciación de próxima generación ha mejorado las tasas de diagnóstico de enfermedades raras durante la última década. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con enfermedades raras permanecen sin un diagnóstico molecular después de las pruebas de diagnóstico estándar.

Para abordar esta falta de diagnóstico, el gobierno del Reino Unido lanzó el Proyecto 100,000 Genomes en 2013 para aplicar la secuenciación del genoma completo al estudio de enfermedades raras, cánceres e infecciones en un entorno nacional de atención médica .

Se recopilaron la información clínica y analizaron el genoma completo de 4.660 participantes (2.183 probandos y 2.477 familiares) que presentaban alrededor de 161 trastornos de baja frecuencia. Con los resultados genómicos obtenidos, el equipo realizó una priorización de variantes genéticas para cada paciente basada en el fenotipo clínico.

• Se llegó a un diagnóstico genético en un 25% de los probandos o pacientes con enfermedades raras analizados.
• De estos diagnósticos un 86% se realizó mediante una estrategia diagnóstica automatizada general
• El 14% de los diagnósticos se realizaron mediante la combinación de investigación y enfoques automatizados, lo cual fue fundamental para los casos en los que encontramos variantes etiológicas no codificantes, estructurales y del genoma mitocondrial y variantes codificantes poco cubiertas por la secuenciación del exoma.
• Las enfermedades oftalmológicas, metabólicas y trastornos neurológicos destacaron por ser las que obtuvieron un mayor porcentaje de diagnósticos.

Rendimiento de diagnóstico piloto para las indicaciones clínicas del Servicio de Medicina Genómica del NHS (> 10 casos piloto disponibles).

Ejemplo

En España, una iniciativa similar al Proyecto 100000 genomas es la creación de IMPaCT, o Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y la Tecnología. El eje estratégico de Medicina Genómica IMPaCT tiene como objetivo establecer una red cooperativa para realizar estudios genéticos de alta complejidad y obtener conocimiento que pueda contribuir al diagnóstico de enfermedades raras de forma coordinada con las estructuras asistenciales del Sistema Nacional de Salud.

CONCLUSIONES

1. En la Unión Europea, una enfermedad rara es aquella que no afecta a más de 1 de cada 2000 personas. Se estima que entre 6.000 y 8.000 enfermedades raras diferentes afectan a unos 30 millones de personas en la UE.
2. Más del 80% de las enfermedades raras tienen un componente genético, y estas son discapacitantes y costosas de manejar
3. A pesar de la secuenciación de próxima generación, la mayoría de los pacientes con enfermedades raras permanecen sin un diagnóstico molecular.
4. Así solo se llegó a un diagnóstico genético en un 25% de los probandos o pacientes con enfermedades raras analizados.

REFERENCIA

100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care — Preliminary. The 100,000 Genomes Project Pilot Investigators. N Engl J Med 2021;385:1868-80. DOI: 10.1056/NEJMoa2035790

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La osteoporosis se define como un trastorno esquelético sistémico progresivo caracterizado por:

• baja densidad mineral ósea (DMO),
• deterioro de la microarquitectura del tejido óseo y
• Susceptibilidad a fracturas.

La reducción de la masa esquelética se debe a un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso; el aumento de la resorción ósea o la disminución de la formación ósea pueden provocar osteoporosis.

• Los 2 factores más importantes que contribuyen al desarrollo de la osteoporosis son el envejecimiento y la pérdida de la función gonadal.
• La pérdida ósea en las mujeres se acelera rápidamente durante los primeros años posteriores a la menopausia

 Pérdida ósea relacionada con la menopausia y la edad.

El problema es que la osteoporosis puede NO causar ningún síntoma, por lo que las personas generalmente no saben que tienen la afección hasta que se fracturan un hueso inesperadamente.

Las consecuencias a evitar son LAS FRACTURAS ÓSEAS

Las fracturas óseas, especialmente en la columna o la cadera, son las complicaciones más graves de la osteoporosis. Las fracturas de cadera a menudo son causadas por una caída y pueden resultar en discapacidad e incluso un mayor riesgo de muerte durante el primer año después de la lesión.  Además, la mitad de las personas que se fracturan la cadera nunca recuperan la capacidad de caminar sin ayuda y una cuarta parte necesita cuidados a largo plazo.

En algunos casos, las fracturas de la columna pueden ocurrir incluso si no se ha caído. Los huesos que forman la columna vertebral (vértebras) pueden debilitarse hasta el punto de colapsar, lo que puede provocar dolor de espalda, pérdida de altura y una postura encorvada hacia adelante.

La absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) puede detectar la pérdida de densidad mineral ósea antes de que pueda identificarse en la radiografía esquelética habitual, lo que permite diagnosticar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y hombres mayores antes de que surjan fracturas clínicas. Sin embargo, cuando se usa DXA fuera de estas poblaciones o si el cuadro clínico NO coincide con las puntuaciones T informadas, pueden surgir errores al interpretar los resultados y determinar la necesidad de terapia farmacéutica.                            

PUNTOS CLAVES

1. Si bien la DXA es la prueba estándar de oro para medir la densidad ósea, pero el juicio clínico debe tener prioridad, si los resultados contradicen la información clínica.
2. Las puntuaciones T (T score) NO son indicadores fiables del riesgo de fractura en mujeres premenopáusicas, hombres más jóvenes y niños; se deben utilizar puntuaciones Z para estas poblaciones.
3. Ahora se entiende que la resistencia ósea depende de factores además de la densidad mineral ósea, lo que a veces causa discordancia entre los resultados de la DXA y el verdadero riesgo de fractura.
4. La herramienta de evaluación del riesgo de fracturas incorpora factores clínicos y puede ayudar a guiar las decisiones de tratamiento.

LO QUE DXA HACE BIEN

La DXA, desarrollada originalmente para evaluar el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas,  es la prueba estándar de oro para diagnosticar la osteoporosis y controlar su tratamiento. Puede detectar deficiencias pequeñas pero clínicamente relevantes en la masa ósea años antes de que sean evidentes en las radiografías clínicas estándar, lo que permite a los médicos intervenir temprano para prevenir fracturas.

Puntuación T (T score)

La DXA mide la DMO del área (es decir, el contenido mineral óseo dividido por el área ósea escaneada) en la columna, la cadera o el antebrazo. El riesgo de fractura por fragilidad se basa en un valor calculado llamado T-score, que es la desviación estándar de la medición de un paciente de la media de una población de referencia joven y sana. Los valores y su significado son los siguientes:

• -2,5 o menos: mayor riesgo de fractura, diagnóstico de osteoporosis y necesidad de tratamiento farmacéutico
• -2,5 a 1,0: riesgo de fractura intermedio, diagnóstico de osteopenia (el enfoque terapéutico puede ser incierto)
• Por encima de 1.0: riesgo de fractura más bajo, diagnosticado como normal (por lo general, no hay preocupación inmediata por la terapia con medicamentos).

Como evaluación del riesgo de fractura, las puntuaciones T son aplicables solo a mujeres posmenopáusicas y hombres mayores no tratados.

• Una vez que ha comenzado la terapia con medicamentos, las puntuaciones T, NO reflejan con precisión el riesgo.
• Las mediciones de densidad ósea NO son un método eficaz para monitorear la respuesta al tratamiento porque los cambios en la densidad ósea pueden no detectarse hasta por 2 años.

Con la amplia disponibilidad de la DXA, los médicos a menudo la utilizan para investigar las preocupaciones sobre el esqueleto en poblaciones distintas de las mujeres posmenopáusicas, incluidos hombres, mujeres premenopáusicas, niños, adolescentes y adultos jóvenes de ambos sexos. Dicho uso conlleva desafíos a la hora de interpretar los resultados de la DXA.

Los avances científicos han dado lugar a una comprensión más compleja de las relaciones entre el riesgo de fractura, la resistencia ósea y la densidad ósea.

• Las puntaciones T, NO siempre se correlacionan con el riesgo de fractura o incluso con el historial de fractura del paciente y, por lo tanto, pueden malinterpretarse y dar lugar a recomendaciones de tratamiento inadecuadas.
• Una puntuación T NO debe determinar únicamente el diagnóstico y el tratamiento, y los datos clínicos deben modificar adecuadamente la interpretación de los resultados.

Los ensayos de fármacos revelan esta complejidad

Los medicamentos para la osteoporosis producen un espectro de cambios en la densidad ósea vertebral.

Un metaanálisis de 2019 que incluyó 38 ensayos de fármacos aleatorizados y 19 fármacos antirresortivos y anabólicos encontró una fuerte correlación entre las mejoras en la DMO y una mayor reducción en las tasas de fracturas vertebrales y de cadera, lo que tranquilizó a los médicos sobre la utilidad de la DXA para monitorear el tratamiento.

• Sin embargo, los efectos de los fármacos sobre la densidad ósea explicaron sólo del 48% al 63% de la reducción de las fracturas en la cadera y la columna.

Han surgido rarezas en análisis post hoc de ensayos clínicos que han llevado a nuevas nociones de resistencia ósea.

Observaciones que contribuyen a una nueva comprensión de la densidad y la fuerza óseas

• El tratamiento con diferentes clases de fármacos antirresortivos condujo a una reducción similar de la fractura vertebral a pesar de diferentes magnitudes de cambio en la densidad ósea.
• La tasa de fracturas tempranas mejoró con la terapia con risedronato a pesar de que no se observaron cambios en la densidad ósea.
• Las dosis altas y bajas de teriparatida condujeron a tasas similares de reducción de fracturas vertebrales pero diferentes aumentos en la densidad ósea.
• El fluoruro de sodio en dosis grandes para tratar la osteoporosis provocó más fracturas a pesar del aumento de la densidad ósea.
• Se produjo una alta prevalencia de fracturas de bajo impacto a pesar de la densidad mineral ósea anormalmente elevada en 2 pacientes con osteopetrosis autosómica dominante.
• Los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de fracturas a pesar de la densidad ósea normal.
• Los pacientes con hiperparatiroidismo presentan discordancia entre las tasas de fractura y la densidad ósea central y periférica.
• El riesgo de fractura con glucocorticoides es independiente de la densidad mineral ósea y se correlaciona mejor con las medidas de microarquitectura ósea.
• Más de la mitad de las mujeres mayores con incidentes de fractura de cadera no tenían un diagnóstico de osteoporosis hasta 5 años antes.

En los primeros ensayos pivotales, diferentes fármacos aumentaron la DMO espinal anualmente en diferentes cantidades, mientras que condujeron a incidencias similares de fractura vertebral clínica o radiológica después de 3 años de terapia:

• calcitonina (DMO aumentó 1.1%; reducción de fractura 33%),
• risedronato (DMO aumentó 3.0- 3,9%; reducción de fracturas 41-49%). Algunos estudios de risedronato encontraron que la reducción de fracturas surgió dentro de los 6 a 12 meses de tratamiento sin cambios medibles en la densidad ósea, lo que sugiere que otros factores juegan un papel.
• raloxifeno (DMO aumentó 2,6%; reducción de fracturas 30-50%) y
• alendronato (DMO aumentó 3,2-5,7%; reducción de fracturas 30-48%).

Las nuevas tecnologías dirigidas a la microarquitectura ósea pueden algún día mejorar el análisis de riesgos.

Nuestra comprensión de la absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) está evolucionando a medida que surge nueva información sobre las cualidades esqueléticas que contribuyen a la resistencia ósea, además de la densidad mineral ósea (DMO).

• Algunas de estas características NO son detectables mediante análisis DXA.

Por lo tanto, la dependencia excesiva de los resultados de la DXA, en particular para las poblaciones de pacientes para las que la prueba no fue diseñada, puede conducir a decisiones clínicas deficientes.

LA RESISTENCIA DEL HUESO DEPENDE DE MÁS COSAS QUE LA DENSIDAD MINERAL DEL HUESO

La DXA mide la cantidad de energía de rayos X que pasa a través del hueso y la correlaciona con la cantidad de mineral presente. En teoría, más mineral en el hueso (es decir, mayor densidad) indica una mayor fuerza ósea y resistencia a las fracturas, mientras que menos mineral indica un hueso más débil que es más propenso a fracturarse. Grandes estudios poblacionales realizados en el desarrollo de DXA respaldaron estas correlaciones en mujeres posmenopáusicas. Esto llevó a que el sistema de puntuación T se convirtiera en la norma para diagnosticar la osteoporosis y el alto riesgo de fracturas y para determinar la necesidad de tratamiento.

Pero nuestra comprensión de la relación entre la fuerza esquelética y la densidad ósea ha evolucionado. Ahora se reconoce que la calidad ósea depende no solo de la densidad, sino también de las características esqueléticas que NO se miden con DXA, incluido el tamaño y la geometría del hueso, la microarquitectura de los compartimentos trabeculares y corticales, el recambio celular (que refleja la actividad metabólica) y la composición de la matriz proteica mineralizada

La microarquitectura se ha convertido en un principio central de la visión cambiante de la fuerza ósea. La estructura tridimensional de placas óseas entrelazadas, análoga a las vigas de los edificios, confiere una resistencia intrínseca a la fractura. El aumento de las actividades osteoclásticas y la disminución de las actividades osteoblásticas en la osteoporosis producen una red arquitectónica degradada que se debilita y es susceptible a fracturas.

 La osteoporosis es una enfermedad sistémica definida como una reducción de la masa ósea asociada con una arquitectura ósea deteriorada:

• interrupción de la continuidad trabecular por perforación trabecular, lo que resulta en una conectividad reducida de la estructura ósea trabecular, mayor fragilidad ósea y mayor riesgo de fractura;
• y se produce un adelgazamiento y un aumento de la porosidad de las cortezas, con la conversión de las trabéculas en forma de placa normales en estructuras en forma de varilla más delgadas.

Estos cambios son el resultado de la combinación del aumento de la actividad osteoclástica y la función reducida de los osteoblastos que caracteriza a la osteoporosis posmenopáusica.

Proceso de remodelación ósea. Activación: el hueso en estado de reposo detecta una señal de inicio desencadenada por fuerzas mecánicas, microdaños u hormonas sistémicas como la PTH A continuación, se induce la apoptosis de los osteocitos liberando factores osteoclastogénicos como el factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) y el activador del receptor del ligando NF-κB (RANKL) que favorecen el reclutamiento y la activación del precursor de los osteoclastos. Resorción: los osteoblastos secretan citocinas y metaloproteinasas de matriz (MMP) para exponer los sitios de adhesión de RGD para facilitar la unión de los osteoclastos . Los osteoclastos disuelven la matriz mineralizada y la matriz orgánica ósea mediante la secreción de iones de hidrógeno y MMP, respectivamente . Reversión: las células de "reversión" eliminan la matriz de colágeno no mineralizado y depositan una "línea de cemento" de matriz mineralizada no colágena para mejorar la adhesión osteoblástica. Las células de inversión y los osteoclastos son responsables de enviar y recibir señales de acoplamiento, incluidos factores derivados de la matriz ósea como TGF-ꞵ, BMP e IL-6 . Luego, los osteoclastos son reemplazados por células de linaje de osteoblastos, lo que promueve el inicio de la formación ósea . Formación: los progenitores de osteoblastos reemplazan a los osteoclastos en las lagunas de reabsorción, se diferencian y comienzan la formación de hueso nuevo. Los osteoblastos continúan formando hueso nuevo hasta que vuelven a las células del revestimiento óseo que cubren la superficie del hueso. Terminación: Los osteocitos producen esclerostina, suprimiendo la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. Luego, el entorno de la superficie ósea en reposo se restablece y se conserva hasta que se inicia de nuevo el ciclo de remodelación ósea. A Multidisciplinary Journey towards Bone Tissue Engineering 2021

Nuevas medidas de calidad y resistencia ósea

La tecnología de imagenología reciente ha ayudado a dilucidar los factores relacionados con la resistencia ósea. Se puede visualizar la microarquitectura del hueso y se pueden emplear protocolos de ingeniería para medir su resistencia. La tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución es una herramienta importante que produce imágenes tridimensionales de los compartimentos cortical y trabecular en el hueso apendicular, con resistencia analizada por análisis de elementos finitos.

• Sin embargo, esta tecnología generalmente se limita a los centros de investigación.

La puntuación del hueso trabecular utiliza un programa patentado para analizar información (es decir, la textura de escala de grises) en imágenes DXA para generar datos sobre la integridad del marco trabecular de las vértebras y, en segundo lugar, el riesgo de fractura. Los puntajes altos se correlacionan con una estructura intacta, no degradada con bajo riesgo, y los puntajes bajos se correlacionan con una estructura degradada y un alto riesgo.

• Aunque está disponible clínicamente, este programa aún no se ha generalizado.

INCORPORACIÓN DEL RIESGO CLÍNICO EN LA INTERPRETACIÓN DE DXA

Sin duda, la DXA es una herramienta útil para detectar la pérdida ósea temprana, pero los resultados deben moderarse con el juicio clínico. Las fracturas pueden ocurrir en un paciente con cualquier puntuación T, de manera análoga a la ocurrencia de un accidente cerebrovascular con presión arterial normal y eventos coronarios con niveles normales de lípidos. Es posible que se pierda la oportunidad de prevenir la pérdida ósea si un médico espera a que la densidad ósea de un paciente de alto riesgo alcance el umbral de osteoporosis de puntuación T.

Debido a que el análisis DXA estándar NO puede detectar cambios microestructurales, los médicos deben recurrir a otros enfoques para generar información sobre la calidad del esqueleto. En la práctica diaria, la historia clínica aporta datos importantes sobre los factores de riesgo, que en el sentido más amplio revelan información sobre la microarquitectura .

Factores clínicos de riesgo de fracturas

1. Edad avanzada
2. Bajo peso corporal y tamaño esquelético.
3. Antecedentes familiares de osteoporosis o fracturas.
4. Historia del paciente de fracturas
5. Historia de caídas y desequilibrio.
6. Antecedentes de enfermedades del adulto que comprometen los huesos: trastornos endocrinos, enfermedad intestinal, trastornos nutricionales, enfermedad renal.
7. Antecedentes de uso de fármacos tóxicos para los huesos: glucocorticoides, antiestrógenos, antiandrógenos, agentes oncológicos
8. Historia de enfermedad infantil que afecta el desarrollo esquelético
9. Historia de problemas puberales: pubertad retrasada o ausente, amenorrea, anorexia nerviosa
10. Historial de estilo de vida nocivo: alcohol, tabaco, inactividad.
11. Incremento de los marcadores de recambio óseo

Calculadoras de riesgo clínico

La mayoría de los factores de riesgo clínico son variables binarias y la ponderación de su importancia está sujeta a interpretación, lo que a menudo hace que la experiencia del médico sea el factor determinante para estimar el riesgo. Las calculadoras de riesgo de fractura proporcionan una puntuación numérica objetiva para ayudar a guiar las decisiones.

De las 13 calculadoras de riesgo en uso, la herramienta de evaluación de riesgo de fractura (FRAX), Garvan y QFracture se han estudiado ampliamente.

• Son especialmente útiles cuando el acceso a DXA es limitado.
• Varían en el número de variables utilizadas en sus análisis.
• Su uso puede estar restringido a poblaciones geográficas específicas y no cuantifican factores en los cálculos como la duración y la cantidad de uso de glucocorticoides y la gravedad de las enfermedades secundarias.
• Están destinados a personas mayores y tienen una aplicabilidad limitada a pacientes jóvenes. Pueden subestimar el riesgo real.

Evaluar a los pacientes mediante DXA y FRAX

Estas siguen siendo las principales herramientas para evaluar el riesgo de fracturas.

• Sin embargo, sus resultados no deben considerarse absolutos.
• El médico, no la tecnología, es el árbitro final para diagnosticar la enfermedad.

La edad es un factor de riesgo crítico

Hace más de tres décadas, un estudio fundamental descubrió que la edad es un factor de riesgo importante de fractura, independientemente de la densidad ósea. Con el envejecimiento, las tasas de fractura aumentan exponencialmente a medida que disminuye la densidad ósea. Es menos probable que se produzcan fracturas en personas más jóvenes que en personas mayores, incluso con mediciones de densidad ósea similares. Los datos clínicos muestran que esta paradoja refleja la degradación de la microarquitectura dependiente de la edad. Como resultado, un paciente joven con densidad ósea baja puede no tener un riesgo alto de fractura a menos que estén presentes otros factores clínicos, y un paciente mayor con puntuaciones T no osteoporóticas podría tener un riesgo alto de fractura debido a otros factores de riesgo clínicos.

La edad es una variable en todas las calculadoras de riesgo clínico. FRAX utiliza la edad para generar umbrales de intervención para fracturas con o sin densidad ósea medida.

FRAX: la calculadora de riesgos más importante

FRAX tiene aplicabilidad y validación mundial en diferentes países. Sus cálculos pueden ser parte de un informe DXA, o los médicos pueden usar herramientas basadas en la web para ejecutar los cálculos. Proporciona un umbral de intervención para el análisis de decisiones.

Aunque FRAX se usa en todo el mundo, los estudios sugieren que sus umbrales pueden no ser universales, pero lo ideal es que se generen en función de la población geográfica específica del paciente.

• Muchos países utilizan las pautas de la Fundación Nacional de Osteoporosis de EE. el riesgo es al menos del 3% o el riesgo de fractura por osteoporosis mayor al menos el 20%.

FRAX puede proporcionar una evaluación del riesgo de fractura solo a partir de la edad, pero es más precisa si se agrega la DMO de cadera, con o sin factores de riesgo asociados, como fractura previa, fractura de cadera de los padres, estado actual de tabaquismo, uso de glucocorticoides, artritis reumatoide, osteoporosis secundaria y consumo de alcohol. (> 3 unidades por día).

Estas son variables dicotómicas en la calculadora, pero los médicos a menudo consideran aspectos cuantitativos (p. Ej., Cantidad y duración del uso de glucocorticoides, gravedad y tipo de osteoporosis secundaria) en su evaluación y decisión.

FRAX ahora permite el uso de datos de puntuación de hueso trabecular para ayudar a calcular los umbrales de intervención para fracturas osteoporóticas mayores y de cadera. Mejora significativamente la predicción del riesgo en pacientes con resultados de FRAX que de otro modo serían dudosos.

¿MARCADORES DE REMODELACIÓN ÓSEA AÑADEN INFORMACIÓN?

Los marcadores bioquímicos del recambio óseo no deben usarse de forma rutinaria para el diagnóstico de osteoporosis en la práctica general. La medición de marcadores debe limitarse a la práctica especializada y puede ser útil para el seguimiento de la adherencia al tratamiento y en la evaluación de causas secundarias de pérdida ósea.

Para uso clínico, la International Osteoporosis Foundation propuso

• el telopéptido C del colágeno tipo 1 (CTX) como marcador bioquímico de la resorción ósea y
• el propéptido N del procolágeno tipo 1 (P1NP) como marcador de la formación ósea,
• pero no son herramientas de diagnóstico para la osteoporosis y no sustituyen al análisis DXA.

Estos marcadores reflejan el metabolismo o el recambio óseo. Durante la menopausia y en la osteoporosis no tratada, los marcadores óseos pueden aumentar e indicar un alto recambio esquelético.

• Según los resultados de las pruebas, las mujeres menopáusicas pueden agruparse como "perdedoras de huesos" rápidas o lentas.
• Los estudios de cohortes muestran que la pérdida ósea es mayor y el riesgo de fractura es mayor a medida que aumentan estos biomarcadores.
• Sin embargo, para un paciente individual, es difícil cuantificar esta relación y los marcadores no predicen con precisión la pérdida ósea o su magnitud.

Pero en la práctica clínica, estos marcadores pueden ayudar a controlar la adherencia del paciente y la eficacia del fármaco:

Los fármacos antirresortivos reducen los niveles de CTX y P1NP. El cambio menos significativo (es decir, la diferencia más pequeña entre las mediciones sucesivas que probablemente sea un cambio real en lugar de una casualidad) varía con el tipo de ensayo utilizado.

• Dependiendo del ensayo, el cambio menos significativo en CTX es del 50% al 54% y el cambio menos significativo en P1NP es del 23% al 29%.
• La respuesta clínica esperada es una reducción de 74% a 75% en CTX y una reducción de 51% a 54% en P1NP.

La variabilidad de medición individual ocurre a partir de ritmos circadianos, patrones de comidas y técnicas de laboratorio. La consistencia en la adquisición de muestras (p. Ej., Muestras en ayunas temprano en la mañana) y el uso del mismo laboratorio de análisis ayudan a minimizar la variabilidad.

¿CUÁNDO USAR LA PUNTUACIÓN T SCORE O LA PUNTUACIÓN Z SCORE?

Puntuación T-score:

• En mujeres posmenopáusicas y hombres de 50 años o más
• T-score NO se puede aplicar a las mujeres premenopáusicas sanas, a hombres menores de 50 años, y a los niños.

Puntuación Z-score:

• En mujeres premenopáusicas sanas, hombres menores de 50 años y niños
• Z-score -2.0 o menos ( ej. -2.3) se define como "debajo del rango esperado para la edad"
• Z-score arriba de -2.0 (ej. -1.8) está "dentro del rango esperado para la edad”

CONCLUSIONES

1. El problema de la osteoporosis es que puede NO causar ningún síntoma, por lo que las personas generalmente no saben que tienen la afección, hasta que se fracturan un hueso inesperadamente. Y precisamente el objetivo es el diagnostico precoz y la prevención de LAS FRACTURAS ÓSEAS
2. Si bien la DXA es la prueba estándar de oro para medir la densidad ósea, pero el juicio clínico debe tener prioridad, si los resultados contradicen la información clínica.
3. Las puntuaciones T (T score) NO son indicadores fiables del riesgo de fractura en mujeres premenopáusicas, hombres más jóvenes y niños; se deben utilizar puntuaciones Z para estas poblaciones.
4. Como evaluación del riesgo de fractura, las puntuaciones T son aplicables solo a mujeres posmenopáusicas y hombres mayores no tratados.
5. Ahora se entiende que la resistencia ósea depende de factores además de la densidad mineral ósea, lo que a veces causa discordancia entre los resultados de la DXA y el verdadero riesgo de fractura.
6. La herramienta de evaluación del riesgo de fracturas incorpora factores clínicos y puede ayudar a guiar las decisiones de tratamiento.

REFERENCIAS

1. Susan Williams, MS, RD, MD, CCD, FACP, FACE, Leila Khan, MD and Angelo A. Licata, MD, PhD, FACP, FACE. DXA and clinical challenges of fracture risk assessment in primary care. Cleveland Clinic Journal of Medicine November 2021, 88; 615-622; DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.88a.20199
2. Brandi Maria Luisa. Microarchitecture, the key to bone quality. Rheumatology, 2009, 48, Issue supp4;3–8. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep273
3. van den Bergh, J., Szulc, P., Cheung, A. et al. The clinical application of high-resolution peripheral computed tomography (HR-pQCT) in adults: state of the art and future directions. Osteoporos Int 2021,32, 1465–1485. https://doi.org/10.1007/s00198-021-05999-z

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

Este primer estudio reporta datos epidemiológicos de la ENFERMEDAD MIOTOCONDRIAL (EM) en pacientes pediátricos y en adultos, a nivel nacional en España.  Supervisado y controlado por el Centro de Investigación de la Red Biomédica en Enfermedades Raras (CIBERER) (acrónimo GenRaRe, plataforma REDCap). Han intervenido 39 centros de 49 provincias españolas.

Inicialmente 3.274 casos que habían sido diagnosticados con una EM entre 1990 y 2020. Después se eliminaron los casos repetidos y las mutaciones de significado desconocido (casos no resueltos). Finalmente, se seleccionaron 2.761 casos (incluyendo 1.148 casos con mutaciones en el gen MT-RNR1, que fueron excluidos en el estudio de incidencia). Por lo tanto, solo se estudiaron 1.613 que se clasificaron en casos pediátricos y en adultos, así como de genes del ADN mitocondrial (ADNmt) y del ADN nuclear (ADNn) mutados. Para las mutaciones del mtDNA, solo se incluyeron los casos índice y no sus familiares sin signos clínicos.

Los pacientes con variantes de gen MT-RNR1 fueron analizados por separado ya que se consideraron variantes predisponentes a la ototoxicidad relacionada con la administración de los antibióticos aminoglucósidos. La mutación A1555G del gen MTRNR1 del ADN mitocondrial es responsable de hipoacusia neurosensorial bilateral no sindrómica, que se ve exacerbada por la exposición a aminoglucósidos.  La razón es el uso reciente de estos fármacos puede haber desencadenado la frecuencia actual de esta enfermedad mitocondrial

INCIDENCIA DE UNA ENFERMEDAD

• Número de casos nuevos de una enfermedad que se diagnostican cada año en una población determinada y en un periodo determinado.

Las incidencias se expresaron como casos por millón de habitantes durante el período 2014-2020

INCIDENCIA entre 2014 y 2020, a excepción de los casos de MT-RNR1,

• EDAD PEDIÁTRICA la incidencia fue de 6,34 (IC del 95%: 5,71 a 6,97) casos por millón de habitantes
• EN ADULTOS la incidencia fue de 1,36 (IC del 95%: 1,22 a 1,50) casos por millón de habitantes
• LA GLOBAL fue de 2.30 (2.14–2.47) casos por millón de habitantes

La tasa de incidencia global de mutaciones MT-RNR1 fue de 0,34 (IC: 0,27-0,40),

• siendo 0,34 (IC: 0,20-0,49) en pediatría
• y 0,30 (IC: 0,23-0,36) en adultos

La tasa de incidencia global de mutaciones del nDNA fue  

• de 4,58 (IC: 4,05-5,12) en pacientes pediátricos
• y de 0,34 (IC: 0,27-0,41) en pacientes adultos

Y la incidencia para las mutaciones del mtDNA fue

• de 1,76 (IC: 1,42-2,09) en casos pediátricos
• y de 1,03 (IC : 0,90-1,15) en casos adultos

Resultados

De los 2.761 pacientes seleccionados, un total de

508 pacientes tenían mutaciones en 112 genes de nDNA

• 384 eran pacientes pediátricos, (76%)
• 121 adultos (23,8%)
• y en 3 casos no se documentó la edad),

1.105 pacientes portaban mutaciones en 28 genes codificados por mtDNA

• 367 fueron pacientes pediátricos, (33,2%)
• 716 adultos, (64,8%)
• y en 22 casos no se documentó la edad).

Y 1.148 casos albergaban mutaciones en el gen MT-RNR1, que se asocian con ototoxicidad por aminoglucósidos y / o hipoacusia no sindrómica

• 464 eran pacientes pediátricos, (40,4%)
• 366 adultos (31,9%)
• y en 318 casos no se documentó la edad).

La variante m.1555A> G fue la mutación notificada con mayor frecuencia en este grupo (1.132 casos, 98,6%).

AÑO 2014 introducción de nuevas tecnologías de secuenciación: secuenciación del exoma completo (WES), secuenciación del genoma completo (WGS) o secuenciación del ARN (RNAseq)

Antes (1990- 2013) de la introducción de nuevas tecnologías en 2014, como abordaje diagnóstico de primera línea,

• 1990- 2013: solo se diagnosticaba el 22,5% del total de pacientes con mutaciones en el nDNA y solo se identificaba el 15,8% de los genes reportados (18/112).
• Para las mutaciones del mtDNA, considerando el mismo período (2014-2020), también se observó un ligero aumento en el número de casos diagnosticados (54,3 ± 16,4 vs 34,8 ± 14,5 casos / año, p = 0,02).

Aproximadamente antes y después de 2.014

• 1990- 2013: mutaciones de nDNA genes en 115 pacientes que pasaron a 508 pacientes, con un  incremento del 940%
• 1990- 2013: mutaciones de mtDNA genes en  398 pacientes que pasaron 1.105 pacientes, con un incremento del 56%

El estudio fue diseñado para incluir mutaciones que causan MD en 293 genes (258 nucleares y 35 mitocondriales) en en el estudio se identificaron  mutaciones en solo 112/258 de los genes nucleares.

Este hallazgo sugiere que se pasaron por alto algunos de estos genes, ya que la mayoría de los pacientes se estudiaron inicialmente utilizando paneles de genes personalizados y no utilizando WES u otros enfoques de NGS. Además, incluso en los estudios de WES, se pueden pasar por alto algunas mutaciones y se requieren enfoques adicionales como WGS o RNAseq, según sugerencias recientes

• Entre 1990- 2013 solo se diagnosticaba el 22,5% del número total de pacientes con mutaciones en el nDNA y solo el 15,8% de los genes reportados (18/112)
• La  tasa de diagnóstico de EM fue aproximadamente del 30 al 40% de los casos posteriores a 2014.

En consecuencia, la incidencia calculada probablemente podría ser notablemente más baja que lo es en la realidad, porque no evaluamos poblaciones grandes, solo una cohorte de pacientes candidatos durante el período de estudio. Es decir, la incidencia real de ENFERMEDADES MITOCONDRIALES es más alta, porque hay muchos pacientes NO DIAGNOSTICADOS. 

• Reforzaría esta afirmación: fenotipos asociados con mutaciones en algunos genes de ADNmt (MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-CYB, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3 y MT-ATP8) no son fácilmente reconocibles como causantes de enfermedad mitocondrial, por lo que no suelen analizarse buscando mutaciones patológicas del mtDNA.

CONCLUSIONES

1. 3.274 casos habían sido diagnosticados con una EM entre 1990 y 2020. Pero el estudio se realizó solo en 1.613 casos diagnosticados entre los años 2014 y 2020, en pacientes pediátricos y adultos, y de genes del ADN mitocondrial (ADNmt) y del ADN nuclear (ADNn) mutados.
2. 1.105 pacientes tenían mutaciones en 28 de los 25 genes estudiados del mtDNA: 33,2% pediátricos y 64,8% adultos.
3. 508 pacientes tenían mutaciones en 112 de los 258 genes estudiados del nDNA: 76% pediátricos y 23,8% adultos.
4. Efectos de la introducción de nuevas tecnologías de secuenciación en 2014: 1990- 2013 ≈ mutaciones de  nDNA en 115 pacientes, que pasaron a 508 pacientes: con incremento del 940%. 990- 2013 ≈ mutaciones de mtDNA en398 pacientes, que pasaron 1.105 pacientes: con incremento del 56%
5. Tasa de diagnóstico fue aproximadamente del 30 al 40% de los casos posteriores a 2014, lo que sugiere que se pasaron por alto el estudio de algunos genes más.

REFERENCIAS

1. Bellusci M, Paredes-Fuentes AJ, Ruiz-Pesini E, Gómez B; MITOSPAIN Working Group, Martín MA, Montoya J, Artuch R. The Genetic Landscape of Mitochondrial Diseases in Spain: A Nationwide Call. Genes (Basel). 2021 Oct 9;12(10):1590. doi: 10.3390/genes12101590. PMID: 34680984; PMCID: PMC8535857.
2. Frazier A.E., Thorburn D.R., Compton A.G. Mitochondrial energy generation disorders: Genes, mechanisms, and clues to pathology. Biol. Chem. 2019;294:5386–5395. doi: 10.1074/jbc.R117.809194
3. Barca E, Long Y, Cooley V, Schoenaker R, Emmanuele V, DiMauro S, Cohen BH, Karaa A, Vladutiu GD, Haas R, Van Hove JLK, Scaglia F, Parikh S, Bedoyan JK, DeBrosse SD, Gavrilova RH, Saneto RP, Enns GM, Stacpoole PW, Ganesh J, Larson A, Zolkipli-Cunningham Z, Falk MJ, Goldstein AC, Tarnopolsky M, Gropman A, Camp K, Krotoski D, Engelstad K, Rosales XQ, Kriger J, Grier J, Buchsbaum R, Thompson JLP, Hirano M. Mitochondrial diseases in North America: An analysis of the NAMDC Registry. Neurol Genet. 2020 Mar 2;6(2):e402. doi: 10.1212/NXG.0000000000000402. PMID: 32337332; PMCID: PMC7164977.

Prof. Dr. Fernando Galan

Experto en Enfermedades Mitocondriales

Centro Médico Quirónsalud Los Remedios 

Hospital Quironsalud Infanta Luisa. Sevilla

¿Qué es estrés?

Todavía no existe una definición perfecta de estrés que comúnmente se ve como la respuesta del cerebro a una una demanda y / o desafío. Los factores estresantes pueden ser reales o imaginarios (percibidos equivocadamente como reales). Más aún, los factores estresantes no solo dependen de la persona (atribución de valor), sino que también tienen dinámicas temporales distintas (recurrentes, a corto plazo o prolongadas) y pueden variar en su intensidad (o al menos en la percepción que tiene el individuo).

Es decir, los factores estresantes pueden ser leves y relativamente inofensivos o resultar de eventos importantes y pueden tener efectos inmediatos y / o a largo plazo en el bienestar del sujeto. Por lo tanto, es básicamente inevitable que la mayoría de las personas se sientan estresadas o se sientan estresadas, al menos de vez en cuando. Sin embargo, también es de vital importancia destacar que no todo el estrés es "malo" y / o perjudicial. De hecho, el estrés ha sido crucial para nuestra propia supervivencia como especie, ya que está intrínsecamente ligado a la evolución: la supervivencia a través de la adaptación. De hecho, todos los animales, e incluso otros organismos, como las plantas, tienen una respuesta al estrés; sin embargo, como ocurre con otros aspectos de la vida, si la respuesta al estrés no es moderada y controlada, puede causar daño.

TIPOS DE ESTRÉS

Estrés agudo: es el estrés más experimentado y es el resultado de las presiones y demandas diarias que todos enfrentamos. El estrés agudo solo dura un corto período de tiempo, por ejemplo, una avalancha de clientes durante el período de la hora del almuerzo, que terminan un informe en un plazo ajustado. Sin embargo, el estrés agudo no solo se siente debido a experiencias en las que pensamos negativamente, también se puede sentir cuando participamos en acciones que traen emoción y entusiasmo a nuestras vidas. Por ejemplo, un paseo en un parque temático o una experiencia deportiva extrema.

Estrés episódico: se llama así porque se usa para describir cuándo se experimenta un estrés agudo con demasiada frecuencia. A menudo se ve en personas que se hacen exigencias poco realistas o irrazonables, lo que les causa estrés al intentar alcanzar sus metas. Aunque se sufre con más frecuencia que un estrés agudo, el estrés episódico no es continuo y se detendrá de vez en cuando, p. al final de un proyecto o durante los períodos de vacaciones.

Estrés crónico: puede producirse cuando una persona está sujeta a un estrés persistente durante un período prolongado, p. Ej. una relación infeliz, una enfermedad crónica o una carrera mal elegida. La situación estresante puede parecer interminable. El estrés acumulado que se desarrolla a partir de los diversos factores estresantes experimentados puede conducir a una enfermedad física o psicológica grave.

El estrés crónico agota lentamente los recursos psicológicos de una persona y daña su cerebro y su cuerpo. Las personas que experimentan estrés crónico pueden sentirse incapaces de cambiar su situación

Explicación  de la dinámica de la transición de estrés agudo a estrés crónico.                                   Las cuestiones críticas relacionadas con la determinación de los nodos clave para la transición a la cronicidad y los "puntos de no retorno". Considerando que la respuesta al estrés depende de algunos factores (tiempo, variabilidad individual, previsibilidad, controlabilidad), la transición a la cronicidad y la recuperación dependen de determinantes multifactoriales de la susceptibilidad / resistencia individual; en este caso, el principal desafío de la investigación es la capacidad de determinar predictores de tales patrones de respuesta individuales.

Perspectiva dinámica, integral y holística sobre cómo el cerebro cambia "hacia adelante y hacia atrás" de un patrón saludable a uno estresado

Representación esquemática de algunas de las áreas cerebrales, y algunas de sus conexiones, controlando uno de los principales aspectos de la respuesta al estrés: la activación del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo. En el lado derecho, un esquema del patrón alterado de conectividad en una situación de estrés crónico, donde algunas de las principales áreas corticolímbicas que modulan la respuesta al estrés sufrieron un cambio morfofisiológico significativo que conduce a un cambio permanente en su patrón de conectividad que determina un comportamiento alterado per se pero también un control inadecuado de la respuesta al estrés. Tenga en cuenta que solo algunas de las áreas (nodos críticos) que son fundamentales para este cambio (corteza prefrontal (PFC), núcleo amigdala central (CeA), amígdala (AMY: núcleo amigdala medial (MeA), hipocampo ventral (vHIP)) y sus cambios, están representados, dado que aún quedan muchos por revelar. ARC, núcleo arqueado; BST, núcleo del lecho de la estría terminal; DMH, núcleo hipotalámico dorsomedial: ventrolateral (vl) y dorsomedial (dm); E, epinefrina; NE , norepinefrina;, NTS, núcleo del tracto solitario; peri-PVN, zona del núcleo peri-paraventricular

ENTENDIENDO EL ESTRÉS CRÓNICO

El estrés es una respuesta fisiológica y psicológica normal a las amenazas, las exigencias de la vida y las circunstancias difíciles. El estrés normal es de naturaleza temporal y situacional y tiende a resolverse por sí solo de forma natural. El estrés tóxico es un estrés crónico frecuente en ausencia de un apoyo adecuado, y tiene efectos dañinos y potencialmente duraderos en la salud física y mental de una persona.

Signos de estrés crónico: cómo se ve

El estrés crónico (también llamado estrés tóxico) ocurre cuando la respuesta de lucha o huida del cerebro y del cuerpo se activa con demasiada frecuencia o durante demasiado tiempo. La respuesta de lucha o huida se activa en respuesta a amenazas, problemas o demandas percibidas y da como resultado la liberación de hormonas como la adrenalina y el cortisol. Esta respuesta ocurre naturalmente en respuesta a circunstancias difíciles o exigentes, pero el estrés crónico normalmente solo se desarrolla cuando hay múltiples factores de estrés que son persistentes y severos.

Los niveles elevados de cortisol en el estrés crónico aumentan el riesgo de una persona de enfermedades crónicas, infecciones, lesiones, enfermedades mentales y trastornos adictivos. El estrés crónico puede manifestarse en distintos cambios en la salud física y mental de una persona, así como afectar su comportamiento y elecciones.

Estos cambios son individualizados, pero algunos de los signos de estrés crónico más comunes incluyen:

• Dolor o malestar físico como dolores de cabeza, dolores musculares, malestar gastrointestinal
• Aumento de la frecuencia cardíaca, la presión arterial o la respiración.
• Alteraciones del sueño o pesadillas.
• Cambios en el apetito, la alimentación y el peso.
• Problemas para regular las emociones, la irritabilidad, la ansiedad, la depresión o los cambios de humor.
• Patrones de comportamiento impulsivo, arriesgado o destructivo
• Mayor uso de sustancias o alcohol.
• Dificultad para concentrarse, concentrarse o recordar cosas
• Incapacidad para sentirse presente o involucrado en actividades.
• Funcionamiento deteriorado en una o más áreas de la vida.
• Retraimiento o aislamiento social
• Constantemente sentirse ansioso o abrumado
• Pensamientos acelerados o pensamientos negativos sobre uno mismo, la vida y el futuro

En los niños y adolescentes, el estrés crónico es particularmente dañino, interfiere con el desarrollo normal y tiene el potencial de tener efectos duraderos en la salud física y mental de una persona. Los niños que no tienen un cuidador constante, comprensivo y cariñoso están especialmente en riesgo de sufrir estrés crónico, al igual que los niños que viven en hogares abusivos, negligentes o inseguros. En casos graves, el estrés crónico en los niños puede provocar un desarrollo anormal y cambios estructurales permanentes en el cerebro estrechamente relacionados con el deterioro cognitivo, formas graves de enfermedad mental y adicción, y una variedad de problemas de salud crónicos.

Además de los signos y síntomas enumerados anteriormente, algunas formas adicionales en las que el estrés crónico  puede manifestarse en niños y adolescentes incluyen:

• Bajando calificaciones
• Aumento de los arrebatos de comportamiento y las rabietas.
• Interés reducido en actividades sociales y recreativas
• Comportamientos agresivos o peleas (niños mayores / adolescentes)
• Mayor desafío o rebelión
• Inquietud o dificultad para quedarse quieto
• Mayor ansiedad por separación (niños más pequeños)
• Accidentes de orinarse en la cama o ir al baño (niños más pequeños)
• Cortarse u otras formas de autolesión (niños mayores / adolescentes)

Causas y desencadenantes del estrés crónico

El estrés crónico  generalmente ocurre en respuesta a factores estresantes continuos o exposición prolongada a la adversidad. A veces, la causa del estrés crónico es un evento traumático específico.

Algunos ejemplos de experiencias adversas que pueden provocar estrés crónico incluyen:

• Pérdida de empleo o cambio de situación laboral
• Quiebra o un gasto / cambio inesperado en el estado financiero
• Ser diagnosticado con una enfermedad crónica o terminal.
• La muerte de un padre, cónyuge u otro ser querido
• Un accidente que provocó una lesión grave.
• Divorcio o separación de una pareja
• El final de una relación importante
• Agresión física o sexual
• Ser víctima de un crimen
• Un evento traumático que afecta a un familiar o ser querido.
• Desastres naturales
• Abuso emocional, físico o sexual

Debido a que el estrés crónico es de naturaleza crónica, las causas y desencadenantes del estrés crónico suelen ser circunstancias estresantes y múltiples factores de estrés que persisten durante un largo período de tiempo.

Algunos de los factores estresantes y desencadenantes continuos que pueden contribuir al estrés crónico incluyen:

• Prejuicio y opresión racial o cultural
• Pobreza e inestabilidad financiera continua
• Desempleo o subempleo crónico
• Problemas en el lugar de trabajo y estrés laboral
• Problemas crónicos de salud física y mental.
• Conflicto y discordia familiar
• Falta de vivienda adecuada y segura
• Alta exposición al crimen
• Ser acosado (niños / adolescentes) o acosado
• Tener una discapacidad física o del desarrollo.

Factores de riesgo y protección

Ciertos factores internos y externos pueden hacer que sea más o menos probable que una persona experimente estrés crónico. Los factores que aumentan la probabilidad de que una persona experimente estrés crónico se denominan factores de riesgo y los factores que lo hacen menos probable se denominan factores protectores. Algunos factores de riesgo y protección son internos e incluyen rasgos genéticos o de personalidad o comportamientos específicos

Otros factores de riesgo y protección son externos e incluyen experiencias, conexiones sociales y situación laboral.

La investigación nos ha ayudado a identificar algunos de los principales factores de riesgo y protección que influyen en la probabilidad de que una persona se vea afectada por el estrés crónico t, y estos incluyen:

Efectos del estrés crónico  en la salud física y mental

El estrés crónico es un tema importante porque los investigadores han descubierto que tiene varios efectos graves en la salud física y mental de una persona. El estrés crónico es el resultado de la activación frecuente y prolongada de la respuesta natural al estrés del cuerpo. También llamada respuesta de "lucha o huida", esta activación comienza cuando el cerebro detecta una amenaza y activa el sistema nervioso simpático.

Cuando se activa, el sistema nervioso simpático liberar catecolaminas como norepinefrina que aumenta la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la respiración de una persona. Normalmente, esta respuesta provocará cambios temporales en la forma en que una persona piensa, siente y se comporta, pero no tendrá efectos duraderos.

Sin embargo, en el caso del estrés crónico, esta respuesta al estrés ocurre con demasiada frecuencia, lo que aumenta los niveles de cortisol y provoca efectos duraderos en la salud física y mental, que pueden incluir:

• Sistema inmunológico debilitado e infecciones más frecuentes
• Tasas más altas de enfermedades crónicas
• Tasas más altas de enfermedades mentales
• Pobres habilidades de afrontamiento y regulación de las emociones.
• Mayor vulnerabilidad a las adicciones a sustancias y redes sociales
• Deficiencias en la memoria, el aprendizaje y el pensamiento.

Experimentar adversidad y trauma en la infancia sin un cuidador que lo apoye puede causar una respuesta de estrés crónico, que es especialmente perjudicial para todos los aspectos de la salud y el desarrollo de un niño. Cuando se expone a estrés crónico, pueden ocurrir cambios estructurales permanentes en el cerebro. Se cree que estos cambios estructurales contribuyen a una variedad de problemas duraderos de salud emocional, conductual y mental, así como a impedimentos en el aprendizaje.

El trauma infantil, la adversidad y el estrés crónico pueden provocar los siguientes problemas en la edad adulta:

• Estar en una relación abusiva
• Abusar de sustancias y redes sociales
• Intentos de suicidio
• Contraer una infección de transmisión sexual
• Desarrollar una enfermedad cardíaca o hepática.
• Desarrollar enfermedades crónicas como asma o trastornos autoinmunes.
• Desarrollar deficiencias cognitivas que afectan el aprendizaje y la memoria.
• Tener un peor funcionamiento ejecutivo (planificación, toma de decisiones, etc.)
• Desarrollar hábitos destructivos como el juego o la promiscuidad.

Reducir el estrés tóxico: 5 estrategias

Debido a los muchos efectos nocivos y duraderos del estrés tóxico en la salud física y mental de una persona, el manejo del estrés debería ser una prioridad para todos. Es importante recordar que no todo el estrés es mal estrés. Es completamente normal experimentar estrés durante momentos difíciles o exigentes, y en niveles bajos o moderados, el estrés incluso puede ser útil y motivador. El estrés solo se vuelve crónico cuando es duradero, severo y comienza a afectar su salud física y mental o su capacidad para funcionar.

Algunas de las estrategias que pueden ayudarlo a reducir el estrés y protegerse de los efectos dañinos del estrés tóxico incluyen:

1. Concéntrese en las cosas que tiene bajo su control

El estrés tóxico a menudo es el resultado de diferentes factores estresantes y demandas, algunos de los cuales pueden estar fuera de su control. Concentrarse en estos a menudo conducirá a sentirse más estresado y abrumado. En su lugar, intente concentrarse en los factores que estén bajo su control, incluso si esta es solo su respuesta a una situación, su perspectiva o lo que hace en su tiempo libre para relajarse. Cuando es posible tomar medidas que puedan mejorar su situación o abordar los problemas de raíz, invertir tiempo y energía en estas acciones puede proporcionar un rendimiento positivo.

2. Mantenga un estilo de vida saludable y equilibrado

Cuando las personas experimentan estrés, es mucho más probable que caigan en hábitos poco saludables como fumar, beber, comer en exceso y pasar demasiado tiempo frente a las pantallas de las redes sociales. Estos hábitos poco saludables pueden proporcionar un alivio temporal del estrés, pero pueden provocar problemas a largo plazo y problemas de salud que pueden empeorar el estrés. Haga de su salud una prioridad y haga lo que pueda para asegurarse de comer bien, dormir lo suficiente, hacer ejercicio con regularidad y evitar las drogas y el alcohol.

3. Fortalezca y mantenga sus relaciones

La investigación demuestra constantemente que uno de los factores más protectores contra el estrés tóxico es el apoyo de las personas que se preocupan por usted. Algunas personas tienden a alejar a las personas o a aislarse cuando están estresadas, pero el aislamiento solo empeora los efectos dañinos del estrés tóxico. Haga un esfuerzo intencional para continuar acercándose, respondiendo y haciendo planes con las personas con las que se siente cercano.

4. Encuentra técnicas de relajación que te ayuden a eliminar el estrés.

Hay una serie de prácticas excelentes que pueden ayudar a promover la relajación, y hacerlas parte de su rutina normal realmente puede ayudar a reducir y controlar el estrés.

Ejemplos de técnicas de relajación que algunas personas encuentran útiles incluyen:

• Prácticas de atención plena (Mindfulness)
• Meditaciones guiadas
• Yoga o Tai Chi
• Relajación muscular progresiva
• Exploraciones corporales y ejercicios de conciencia de la respiración
• Ejercicios de visualización

5. Establezca metas y planifique su futuro

Cuando las personas experimentan estrés crónico, pueden tener la creencia de que su situación nunca mejorará, lo que los lleva a sentirse más abrumados y desesperados. Las metas y planes para el futuro le brindan dirección, propósito y significado, así como optimismo de que sus circunstancias pueden mejorar.

Pruebas de estrés crónico, cuestionarios y herramientas de autoevaluación

El estrés crónico no es un diagnóstico médico oficial, sino un término utilizado para describir el estrés que es de naturaleza grave y crónica. El estrés crónico  se puede identificar leyendo sobre los signos y síntomas y haciendo inventarios para ser más consciente de sus factores de riesgo personales.

• Conozca su ACES (Adverse Childhood Experiences) y su puntaje de resiliencia: Responda el cuestionario ACES para obtener más información sobre cuántas experiencias adversas en la niñez (experiencias traumáticas) tuvo y cómo estas podrían afectar su salud física y mental. Calcule su puntaje de resiliencia para obtener más información sobre los factores de protección que lo ayudan a sobrellevar y reducir el riesgo de estrés tóxico y sus efectos.
• Cuestionario para Adultos de Experiencias Adversas en la Infancia Instrucciones: A continuación hay una lista de 10 categorías de Experiencias Adversas en la Infancia (ACEs por sus siglas en inglés.) En la lista a continuación, coloque una marca de verificación junto a cada categoría de ACEs que experimentó antes de cumplir 18 años. Luego,sume el númerode categorías de ACE que experimentó y coloque elnúmero  total en la parte inferior.
• Test de Resiliencia: El Test consiste en 25 preguntas que debes responder calificando del 1 al 7 cada situación que te se plantea y luego sumas los puntos obtenidos. Es muy sencillo y rápido de realizar.

CONCLUSIONES

1. Estrés crónico: puede producirse cuando una persona está sujeta a un estrés persistente durante un período prolongado, p. Ej. una relación infeliz, una enfermedad crónica o una carrera mal elegida
2. El estrés crónico puede manifestarse en distintos cambios en la salud física y mental de una persona, así como afectar su comportamiento y elecciones.
3. En los niños y adolescentes, el estrés crónico es particularmente dañino, interfiere con el desarrollo normal y tiene el potencial de tener efectos duraderos en la salud física y mental de una persona.
4. El trauma infantil, la adversidad y el estrés crónico pueden provocar problemas en la edad adulta, p. ej. Desarrollar deficiencias cognitivas que afectan el aprendizaje y la memoria; Abusar de sustancias y redes sociales

REFERENCIAS

1. Godoy LD, Rossignoli MT, Delfino-Pereira P, Garcia-Cairasco N, de Lima Umeoka EH. A Comprehensive Overview on Stress Neurobiology: Basic Concepts and Clinical Implications. Front Behav Neurosci. 2018 Jul 3;12:127. doi: 10.3389/fnbeh.2018.00127. PMID: 30034327; PMCID: PMC6043787.
2. Sousa N. The dynamics of the stress neuromatrix. Mol Psychiatry. 2016 Mar;21(3):302-12. doi: 10.1038/mp.2015.196. Epub 2016 Jan 12. PMID: 26754952; PMCID: PMC4759204.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La evidencia de los ensayos actuales sugiere que la vacuna es segura y bien tolerada en casi todas las personas.

• Los efectos secundarios de la vacuna Pfizer incluyen fiebre, fatiga, escalofríos, enrojecimiento e hinchazón.
• La vacuna Moderna causa escalofríos, fiebre, dolor de cabeza, dificultad para respirar y dolor en el brazo. Estos efectos secundarios normalmente se resuelven dentro de las 24 horas posteriores a la inyección.

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de la vacuna en personas con enfermedad mitocondrial.

Debido a que las personas con enfermedad mitocondrial toleran los efectos secundarios de otras vacunas, no anticipamos que estas vacunas serán diferentes. Sin embargo, no podemos saber la respuesta con absoluta certeza.

• Con base en la información actual, recomendamos que las personas con enfermedad mitocondrial consideren seriamente la posibilidad de vacunarse contra COVID-19.

Si bien simplemente no es posible hacer una recomendación general de vacunación para todos los pacientes con enfermedad mitocondrial en este momento, no hay evidencia de que las vacunas COVID-19 (Moderna y  Pfizer) representen un riesgo de lesión, o sean menos efectivas, en cualquier estado de enfermedad conocido o grupo de riesgo. Cualquier decisión con respecto a la vacunación debe tomarse después de una discusión exhaustiva con su médico sobre los riesgos y beneficios.

Actualización  16/3/2021

Los Servicios Altamente Especializados del NHS de Inglaterra son  los Servicios de Trastornos Mitocondriales Raros en Londres, Oxford y Newcastle.

1. Esperaríamos que los adultos con enfermedad mitocondrial aceptaran la oferta de la vacuna COVID-19,
2. Solo las mujeres que actualmente están embarazadas no deberían vacunarse.
3. Los pacientes inmunosuprimidos (debido a medicamentos u otras razones) deben discutir los beneficios de la vacunación con el médico que se ocupa de ese aspecto de su atención.

 CONCLUSIONES

1. No se ha evaluado la eficacia y seguridad de la vacuna en personas con enfermedad mitocondrial.
2. Con base en la información actual, recomendamos que las personas con enfermedad mitocondrial consideren seriamente la posibilidad de vacunarse contra COVID-19.
3. Solo las mujeres que actualmente están embarazadas no deberían vacunarse.
4. No hay evidencia de que las vacunas COVID-19 (Moderna y Pfizer) representen un riesgo de lesión, o sean menos efectivas, en cualquier estado de enfermedad conocido o grupo de riesgo

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es el nombre que se le da a un grupo de trastornos del tejido conectivo causados por mutaciones en genes como COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2 y COL12A1 que proporcionan instrucciones para fabricar diferentes tipos de componentes de la proteína del colágeno, o en  genes como ADAMTS2, FKBP14, PLOD1, AEBP1, TNXB que dan instrucciones para las proteínas asociadas con el colágeno, o proteínas que ayudan en la síntesis de nuevas proteínas de colágeno.

Dependiendo del gen mutado, existen 14 tipos de Síndrome de Ehlers-Danlos (SED). Aunque en la mayoría de los casos el SED se hereda de los padres, en casos raros, puede ocurrir sin antecedentes familiares y debido a nuevas mutaciones que ocurren durante el desarrollo.

El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) puede heredarse de dos formas:

• autosómica dominante
• autosómica recesiva.

Los autosomas son cromosomas no sexuales. Hay 22 pares de cromosomas autosómicos y un par de cromosomas sexuales en humanos; XX en mujeres y XY en hombres.

Herencia autosómica dominante

Los síndromes: clásico, vasculares, artrocalasia, periodontal e Hipermóvil se heredan con un patrón autosómico dominante.

La herencia autosómica dominante es cuando una de las dos copias de un gen mutado es suficiente para causar la enfermedad.

• El gen mutante se hereda de uno de los padres que también se ve afectado por la enfermedad.

Si una persona se ve afectada por un tipo de SED que sigue un patrón de herencia autosómico dominante,

• tiene un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a su descendencia.

Herencia autosómica recesiva

Los síndromes: clásico-like, tipo clásico-like 2, cardíaco-valvular, dermatosparaxis, cifoescoliótico, espondilodisplásico, musculocontractural y de córnea frágil.Se hereda con un patrón autosómico recesivo.

En este caso, ambas copias de un gen se mutan en el individuo afectado y una copia mutante se hereda de cada padre.

Un niño nacido de padres que portan la misma mutación autosómica recesiva tiene:

• un 25% de posibilidades de heredar el gen mutante de ambos padres y desarrollar la enfermedad.
• Tienen un 50% de posibilidades de heredar una única copia mutada y ser portadores de la enfermedad.
• Además, tienen un 25% de posibilidades de heredar dos copias sanas del gen de cada padre y no tener EDS.

Mutaciones SED Miopático.

El SED miopático puede heredarse con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo.

El SED miopático es causado principalmente por mutaciones en el gen COL12A1, que tiene las instrucciones para producir el colágeno tipo 12.

En algunos casos, el SED miopático es causado por mutaciones en el gen FKBP14, que proporciona instrucciones para la denominada proteína 14 de unión a FK506. Esta proteína ayuda a plegar las proteínas recién sintetizadas, incluido el colágeno, en una conformación (forma) funcional.

CONCLUSIONES

• Dependiendo del gen mutado, existen 14 tipos de Síndrome de Ehlers-Danlos (SED). Aunque en la mayoría de los casos el SED se hereda de los padres, en casos raros, puede ocurrir sin antecedentes familiares y debido a nuevas mutaciones que ocurren durante el desarrollo.
• Herencia autosómica dominante: clásico, vasculares, artrocalasia, periodontal e Hipermóvil. El gen mutante se hereda de uno de los padres que también se ve afectado por la enfermedad. Tiene un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a su descendencia.
• Herencia autosómica recesiva: clásico-like, tipo clásico-like 2, cardíaco-valvular, dermatosparaxis, cifoescoliótico, espondilodisplásico, musculocontractural y de córnea frágil. En este caso, ambas copias de un gen se mutan en el individuo afectado y una copia mutante se hereda de cada padre. La descendencia tiene un 25% de posibilidades de heredar el gen mutante de ambos padres y desarrollar la enfermedad.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Embarazo y Síndrome de Ehlers-Danlos

• Evaluación inicial
• Ecocardiograma Doppler materno
• Prolapso primario de la válvula mitral (MVP)
• Diámetro de la raíz aórtica: rango normal 3,5-4 cm
• Diámetro de la raíz > 4 cm
• Estudio Doppler de carótidas y aorta abdominal
• Evaluación genética

Características clínicas y resultado del embarazo.

Complicaciones del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil en el embarazo

En general, el embarazo se tolera bien en el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil (hEDS) que es el subtipo más común de los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS).

• Mientras que el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo vascular, mucho más raro, tiene los riesgos más importantes para las mujeres en edad fértil, incluida la disección / rotura arterial, la rotura uterina y la hemorragia.

Las posibles complicaciones se pueden atribuir principalmente a la hipermovilidad de las articulaciones, la fragilidad de la piel y los tejidos y el colágeno anormal en los vasos sanguíneos. Por lo general, es una afección benigna y la mayoría de las mujeres toleran bien el embarazo con buenos resultados.

Descripción de las posibles complicaciones del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil

Primer trimestre

No se han informado complicaciones específicas relacionadas con el primer trimestre.

• El aumento de la fragilidad de la mucosa puede provocar epistaxis espontánea y sangrado gingival que predisponen a la inflamación e infecciones gingivales, caries y pérdida de dientes.

El SED hipermóvil contribuye a una mayor tendencia a las subluxaciones articulares, esguinces, fascitis y sinovitis. Las dislocaciones y los esguinces repetidos pueden empeorar la inestabilidad articular o causar rigidez articular progresiva. Los cambios fisiológicos del embarazo pueden agravar los síntomas articulares.

Se puede encontrar una afectación cardiovascular leve en pacientes con SED. Entre otras características, se encuentran anomalías estructurales menores que involucran principalmente a las válvulas tricúspide / mitral, aumento de los volúmenes pulmonares, aumento de la tendencia de las vías respiratorias superiores e inferiores al colapso. Una evaluación prenatal cuidadosa en el momento de la reserva permitirá un manejo adecuado durante el embarazo y el parto.

La afectación gastrointestinal es común, lo que incluye retraso en el vaciado gástrico, lentitud de la motilidad intestinal, reflujo, gastritis, síndrome del intestino irritable y estreñimiento / diarrea. Estos pueden empeorar durante el embarazo. Los mecanismos subyacentes parecen ser una mala fijación a las estructuras adyacentes que conducen a hernias y visceroptosis, así como hipotonía e hipomovilidad intestinal. La hiposensibilidad rectal puede causar estreñimiento.

Algunos casos requieren alimentación enteral para apoyo nutricional a largo plazo, en la que se pasa un tubo al estómago del paciente a través de la pared abdominal, para proporcionar un medio de alimentación cuando la ingesta oral no es adecuada.

Segundo trimestre

La hiperextensibilidad de la piel es una característica conocida del SED. Se pensaba que el trabajo de parto prematuro era una complicación bien reconocida de los embarazos y que esto solía estar precedido por la rotura de membranas (ROM. Los datos más recientes no apoyan esta asociación.

Tercer trimestre y parto

Los problemas de articulación requieren una intervención fisioterapéutica adicional y un cuidado durante la colocación durante el trabajo de parto.

El dolor musculoesquelético generalizado y la debilidad muscular son características reconocidas que provocan fatiga excesiva durante el embarazo. Estos síntomas vuelven al estado anterior al embarazo en el período posnatal.

Las mujeres con hiperextensibilidad de la piel  pueden experimentar un trabajo de parto rápido o precipitado con un mayor riesgo de laceraciones perineales debido al aumento de la fragilidad del tejido. Siempre que sea posible, debe evitarse el parto difícil con fórceps. La hemorragia posparto traumática y atónica puede resultar de una mayor fragilidad capilar y tejido conectivo defectuoso. No se han informado anomalías de la coagulación.

La cicatrización tardía de las heridas y las cicatrices atróficas no son infrecuentes. Esto tiene implicaciones en el embarazo, incluida la cicatrización de las heridas perineales o por cesárea. Las complicaciones tardías incluyen la dehiscencia de la herida y la hernia incisional.

El aumento de la fragilidad de los tejidos y los capilares puede provocar hematomas, equimosis espontánea y hematomas con facilidad y puede dificultar la cirugía, por lo que se recomienda un manejo suave de los tejidos durante la cirugía en estas mujeres.

El prolapso de órganos pélvicos puede complicar el período posparto y se ha informado que ocurre en el 15% de las mujeres.

Preocupaciones anestésicas

La analgesia y la duración de la analgesia de los anestésicos locales pueden reducirse significativamente en pacientes con SED hipermóvil.

Este hecho debe tenerse en cuenta si las mujeres necesitan infiltración de anestésico local perineal para la episiotomía, una dosis doble de anestésico local puede ser eficaz en estas pacientes. También existen preocupaciones sobre la eficacia de la analgesia epidural para aliviar el dolor durante el trabajo de parto; es posible que se requieran recargas más frecuentes. Para la cesárea, se prefiere la epidural espinal combinada (CSE) que permite administrar complementos según sea necesario a la analgesia espinal de una sola inyección.

La disfunción de la articulación temporomandibular puede provocar disfunción masticatoria, chasquidos y bloqueos articulares. La intubación y el manejo de las vías respiratorias pueden resultar difíciles, particularmente en mujeres con antecedentes de disfunción / dislocación de la articulación temporomandibular (ATM) e inestabilidad de la columna cervical. El colapso de los tejidos fibroelásticos y la fragilidad de la mucosa pueden aumentar la dificultad. El manejo anestésico debe incluir la evaluación de las vías respiratorias.

Condiciones asociadas

Dolor autonómico es un componente del dolor neuropático

El dolor crónico, incluido el dolor abdominal / pélvico, es, con mucho, la complicación discapacitante más común y más grave de esta afección. La severidad del dolor no se correlaciona con el grado de inestabilidad articular ni se explica por hallazgos físicos y radiológicos y puede empeorar durante el embarazo,

• como se observó en una mujer que tomaba parches de gabapentina, duloxetina y morfina. Esto se manejó en estrecha consulta con el equipo de Unidad del dolor.

El manejo del dolor incluye apoyo fisioterapéutico, uso de medicamentos adaptados a los síntomas y necesidades del paciente e inyecciones de anestesia / esteroides para el dolor articular localizado. Algunas situaciones pueden requerir intervenciones quirúrgicas ortopédicas e incluso la destrucción quirúrgica de la raíz nerviosa, pero a menudo se aplazan hasta después del parto.

Síndrome de taquicardia ortostática postural

El síndrome de taquicardia ortostática postural (PoTS) es una complicación reconocida y se debe a una disfunción autonómica cardiovascular. Esto se observa principalmente en mujeres jóvenes y, como tal, puede plantear un problema adicional durante el embarazo / parto.

El PoTS se caracteriza por un marcado aumento en la frecuencia cardíaca de 30 latidos por minuto (lpm) o más que ocurre dentro de los 10 min posteriores a la inclinación de la cabeza hacia arriba o de pie, o una frecuencia cardíaca en posición vertical de> 120 lpm, pero sin hipotensión ortostática. Estos pacientes experimenta la aparición repentina de síntomas como mareos, aturdimiento, alteraciones visuales, pérdida del conocimiento, dificultad para respirar y palpitaciones. A veces se pueden observar síntomas inespecíficos como fatiga y letargo con cambios de postura que ocurren con la postura erguida y se alivian al estar acostado. La migraña es una afección asociada común en pacientes  SED con PoTS, a diferencia de otras afecciones que conducen a PoTS.

Un posible mecanismo que explica la aparición de PoTS en mujeres con SED incluye disfunción autonómica que resulta en

1. acumulación venosa periférica en las piernas mientras están de pie debido a denervación periférica;
2. almacenamiento y liberación deficiente de norepinefrina en las terminaciones nerviosas; esto parece ser más pronunciado en las piernas que en los brazos;
3. falla en la activación del reflejo barorreceptor aórtico normal para mantener la presión arterial y la perfusión cerebral y, por lo tanto, requiere una taquicardia excesiva para mantener la presión arterial empeorado por estímulos que incluyen estrés, deshidratación, esfuerzo, indigestión alimentaria y embarazo debido a la vasodilatación y redistribución del volumen de líquido intravascular.

Los cambios hemodinámicos durante el embarazo y el estrés y el dolor del trabajo de parto a menudo exacerban los síntomas del SED complicado con PoTS.

• Sin embargo, es esencial excluir otras causas, incluidas las endocrinas y cardíacas.

PoTS puede tener un curso clínico variable durante el embarazo;

• en general, las que estaban asintomáticas antes del embarazo tienen menos probabilidades de desarrollar síntomas graves.

Varias medidas no farmacológicas pueden mejorar significativamente estos síntomas; estos incluyen:

• evitar la deshidratación,
• ingesta adecuada de sal y agua,
• comidas pequeñas y frecuentes,
• ejercicio prudente
• y evitar el alcohol y medicamentos como la nifedipina.

Para combatir la vasodilatación periférica de las extremidades inferiores, se deben considerar

• Las medias elásticas durante el embarazo.
• También se debe advertir a las mujeres sintomáticas que eviten el decúbito prolongado y las altas temperaturas ambientales;
• La elevación de la cabeza por la noche también puede ser beneficiosa.

La mayoría de los agentes farmacológicos recomendados para el manejo del POTs  no son seguros durante el embarazo y, en caso de requerir un medicamento para controlar los síntomas, se debe buscar el consejo de un experto.

• Se puede fomentar el parto vaginal normal en mujeres con PTO, teniendo cuidado de mantener la hidratación y el alivio del dolor.
• La vasodilatación periférica y la hipotensión de la epidural pueden empeorar el PoTS; por lo tanto, es aconsejable colocar la epidural en posición lateral izquierda.
• Hay informes de casos de parto vaginal exitoso con infusión epidural de dosis baja continua y monitoreo invasivo de la presión arterial.
• La maniobra de Valsalva durante la segunda etapa puede potencialmente empeorar la inestabilidad hemodinámica.

En situaciones extremas, puede ser aconsejable limitar la segunda etapa con el parto instrumental. Esto debe equilibrarse con el riesgo de lesión perineal.

Para el parto por cesárea, la sección por cesárea (CSE) con una dosis más baja de anestésico en el espacio espinal) puede ser preferible a una inyección espinal de un solo disparo, ya que es menos probable que provoque cambios hemodinámicos repentinos, con énfasis en la precarga de líquidos y el uso de fenilefrina para mejorar la estabilidad cardiovascular materna. Las mujeres con PoTS deben someterse a una revisión anestésica prenatal con un plan documentado de analgesia y anestesia durante el trabajo de parto.

Después del parto, por lo general hay una mejora progresiva de los síntomas hasta el estado anterior al embarazo y no hay implicaciones documentadas a largo plazo de los efectos del embarazo en el PoTS.

CONCLUSIONES

1. En general, el embarazo se tolera bien en el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil (hEDS) que es el subtipo más común de los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS).
2. El síndrome de Ehlers-Danlos de tipo vascular, mucho más raro, tiene los riesgos más importantes para las mujeres en edad fértil, incluida la disección / rotura arterial, la rotura uterina y la hemorragia
3. Los cambios fisiológicos del embarazo pueden agravar los síntomas articulares.
4. Los síntomas gastrointestinales pueden empeorar durante el embarazo
5. Siempre que sea posible, debe evitarse el parto difícil con fórceps
6. La analgesia y la duración de la analgesia de los anestésicos locales pueden reducirse significativamente en pacientes con SED hipermóvil, una dosis doble de anestésico local puede ser eficaz.
7. Condiciones asociadas: Dolor autonómico es un componente del dolor neuropático, Síndrome de taquicardia ortostática postural (PoTS)

REFERENCIAS

1. Akilandeswari Karthikeyan and Narayanaswamy Venkat-Raman. Hypermobile Ehlers–Danlos syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2018; 11: 104–109.
2. Pezaro S, Pearce G, Reinhold EJ. Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome during pregnancy, birth and beyond.British Journal of Midwifery. 2018; 26: 217-23.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

DEFINICIÓN DE GHOSTING        

Este anglicismo se refiere al hecho de terminar una relación sentimental eliminando toda comunicación con la persona a la que se abandona  y se podría reemplazar por el término en español “esfumarse” o “fantasma” o “evanescente”

“Ghosting” (Fantasma) .Según el Diccionario de Cambridge, “Ghosting” significa “una forma de terminar una relación con alguien repentinamente al detener toda comunicación con él”. Ghosting se refiere al “acceso unilateral a personas que provocan la disolución de la relación (repentina o gradualmente) comúnmente promulgada a través de uno o varios medios tecnológicos”.

El efecto “Ghosting” o fantasma se produce a través de uno o varios medios tecnológicos, por ejemplo, al no responder a llamadas telefónicas o mensajes de texto, dejar de seguir a los socios o bloquear a los socios en las plataformas de redes sociales. El “Ghosting”o  fantasma se diferencia de otras estrategias de disolución de la relación en la medida en que tiene lugar sin que el compañero fantasma sepa inmediatamente lo que ha sucedido.

La prevalencia de padecer Ghosting en adultos estadounidenses oscila entre el 13% y el 23%

• un 25 % de las personas afirman haber sido víctimas del ‘ghosting’, mientras que un 21 %  haberlo practicado.

• En España, aproximadamente el 19% han sufrido ghosting al menos una vez en el último año.

Las relaciones que terminan a través del Ghosting son más a corto plazo y se caracterizan por menos compromiso que las que terminan por conversación directa.

LAS APLICACIONES DE CITAS SENTIMENTALES  POR INTERNET

En los últimos años, las citas en línea se han vuelto cada vez más populares y generalizadas en todo el mundo, cambiando la forma en que las personas se acercan a posibles nuevas parejas sexuales o románticas.

Las citas en línea han cambiado drásticamente el escenario de las citas. Hombres y mujeres homosexuales y heterosexuales han incluido plataformas de citas en línea en sus vidas para buscar relaciones románticas y sexuales.

• Es el resultado de la inmediatez, de la globalización y del anonimato de las redes sociales

La edad media de los usuarios  de estas aplicaciones fluctúa entre los 24 y los 31 años.

Ligar en una discoteca o en un bar ya no está de moda. Y eso se ha notado sobre todo entre los jóvenes. 

Las apps para ligar como Tinder han visto como en los últimos años los usuarios de entre 18 y 24 años se han incrementado alcanzando la mitad de su cuota de mercado.

• Y eso sin contar los menores de 17 que la utilizan sin consentimiento.
• En el caso de los jóvenes (de 13 a 18 años), Internet aún no ha eliminado aún estas aplicaciones de contactos.

Estos comportamientos son ejemplos de cómo las personas usan la comunicación a través de Internet y las aplicaciones de citas para coquetear, iniciar, mantener o terminar relaciones.

En el pasado, si uno encontraba atractiva a una persona, tenía que reunir el valor y acercarse a esa persona y pedirle una cita. Hoy, por INERNET todo lo que hay que hacer es deslizar el dedo por la pantalla y ¡puf! No pasa mucho tiempo antes de que tengan una cita. Solo un simple texto: "¿Nos vemos?" junto con algunos emojis es suficiente. No hay necesidad de encantar a la otra persona con sus gestos o palabras.

La interacción en las aplicaciones de citas se basa en transacciones y es superficial. Se presta mucha atención a las apariencias. La mayoría de las personas deslizan el dedo hacia la izquierda si encuentran poco atractiva a la persona del otro lado.

Por lo tanto, no es raro encontrar personas que mienten a menudo en esos sitios sobre su altura, peso, edad o ingresos. Algunos incluso tienen fotos con caras que no les pertenecen. Ser cortés, tener buenas habilidades para conversar, inteligencia emocional básica y la capacidad de leer y responder apropiadamente al lenguaje corporal de alguien ya no son requisitos esenciales.

La inmediatez es la necesidad del momento y si algo no funciona, uno puede simplemente alejarse. Esto es lo que hace que sea más fácil para las personas tener relaciones  fantasmas o evanescentes, dejando a la otra persona que se dé cuenta por sí misma de que ha sido abandonada.

La mayoría de las aplicaciones de citas brindan a sus usuarios la comodidad del anonimato parcial. Si bien esta es una medida de seguridad importante, hasta cierto punto, ha reducido aún más las líneas de rendición de cuentas y responsabilidad. Las aplicaciones de citas están llenas de personas que brindan información errónea porque realmente no es tan difícil crear perfiles falsos en las redes sociales y sincronizarlos con el perfil de citas de uno. Incluso entre las personas genuinas, que existen, no es necesario que dos personas busquen lo mismo; uno puede estar en la plataforma para una conexión casual, mientras que la otra persona puede estar en busca de algo significativo. Cuando estos dos se emparejan y se encuentran, es posible que hayan tenido dos o tres citas maravillosas llenas de diversión y buenos momentos, y uno de ellos pudo ver que había potencial para mucho más, hasta que un buen día cuando la otra persona simplemente parecía haber desaparecido de la faz de la tierra.

La capacidad de no coincidir con la otra persona con solo un clic ha dado como resultado que algunas personas vean o traten sus citas como mercancías y no como personas reales.

Estas aplicaciones de citas también tienen otras desventajas como considerar las relaciones como un juego, la participación en comportamientos  de riesgo (p. Ej., Sexo sin protección, divulgación de información personal, acoso y ciberacoso, victimización sexual)

CONSECUENCIAS PSICOLÓGICAS

El haber  sido víctimas del ‘ghosting’ se ve como una forma de rechazo social que activa las mismas vías del dolor en nuestro cerebro que una lesión física.

Además de este vínculo biológico, existen algunos factores específicos sobre el efecto del ‘ghosting’ que contribuyen a la angustia psicológica.

UNO no le da a la persona que ha sufrido GHOSTING ninguna pista sobre cómo reaccionar porque simplemente deja a la persona en una situación muy ambigua. No se dan pistas para que uno evalúe lo que realmente sucedió.

DOS conduce a una sensación de impotencia porque no hay una ventana para discutir, hacer preguntas o recibir información que ayude a uno a procesar emocionalmente esta experiencia. Es especialmente dañino para aquellos que ya tienen un bajo sentido de autoestima.

La persona que ha sufrido el ghosting comienza a sentirse angustiado al no saber que ha podido ir mal o qué habrá podido hacer para que la otra persona tome esa decisión. Como no entiende qué es lo que ha pasado, no tiene explicaciones y tampoco sabe si volverá a ver a la otra persona, el duelo por la pérdida de la pareja se agrava y dura más en el tiempo.

• Fomenta la inmadurez emocional y los miedos crónicos a la intimidad.
• Reduce la resiliencia emocional, lo que resulta en relaciones que siguen siendo frágiles e inestables.
• Aumenta los sentimientos de culpa y vergüenza que reducen la autoestima y aumentan los síntomas de ansiedad y depresión.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Algunos especialistas en enfermedades mitocondriales comienzan a tratar las enfermedades mitocondriales primarias (PMDs) con un ingrediente, mientras que otros usan varios ingredientes juntos debido a sus efectos potencialmente sinérgicos. Una combinación de tres a seis compuestos se denomina genéricamente "cóctel mitocondrial". Sin embargo, existe una gran variación en la composición de los productos combinados y las dosis, y no existe una estandarización entre ellos; por tanto, el término comúnmente utilizado "cóctel mitocondrial" es inespecífico y no descriptivo.

Ingredientes de suplementos dietéticos comunes utilizados: mecanismo de acción, eficacia y seguridad

* También estudiado en combinación con otros suplementos dietéticos;

 Terapias combinadas ("cócteles mitocondriales") utilizadas en estudios publicados

* La vitamina K3 (menadiona) podría ser hepatotóxica y ya no está disponible como suplemento dietético en los Estados Unidos

Regulación y calidad de los complementos dietéticos

Las regulaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para los suplementos dietéticos son diferentes de las de los medicamentos recetados o de venta libre. A diferencia de los medicamentos, que deben ser aprobados por la FDA antes de que puedan comercializarse, los suplementos dietéticos no requieren la aprobación previa a la comercialización por parte de la FDA.

• La compañía de suplementos es responsable de tener evidencia de que sus productos son seguros y que las afirmaciones de la etiqueta son veraces y no engañosas.
• Sin embargo, si un suplemento dietético contiene un ingrediente nuevo, los fabricantes deben notificar a la FDA sobre ese ingrediente antes de comercializarlo. La notificación será revisada por la FDA, pero solo por seguridad, no por efectividad.

La FDA ha emitido Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) para los suplementos dietéticos, un conjunto de requisitos y expectativas mediante los cuales se deben fabricar, preparar y almacenar los suplementos dietéticos para garantizar la calidad. Además, varias organizaciones no gubernamentales realizan pruebas de productos y programas de auditoría de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP).

Los suplementos dietéticos que muestran los sellos de estos programas de certificación independientes brindan a los consumidores más seguridad de que el producto contiene los ingredientes y las cantidades que figuran en la etiqueta, y que no contiene contaminantes o adulterantes dañinos. Es importante destacar que las de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) para los suplementos dietéticos y los programas de certificación no garantizan que un producto sea seguro o eficaz.

CONCLUSIONES

1. Desde que se identificó la primera causa genética hace tres décadas, se ha reconocido unos 350 trastornos genéticos diferentes, que pueden originarse en el ADN nuclear o en el genoma del ADN mitocondrial, y afectan directamente la función de la cadena respiratoria mitocondrial (RC).
2. La enfermedad mitocondrial es un grupo notablemente heterogéneo pero colectivamente común de trastornos por deficiencia de energía para los cuales NO existen tratamientos o curas aprobados por la FDA.
3. En ausencia de terapias aprobadas por la FDA, muchos pacientes afectados buscan o se les prescribe una amplia variedad de vitaminas, suplementos y cofactores enzimáticos o "moléculas auxiliares" que generalmente se clasifican en tres clases de tratamiento diferentes: Modificadores de señalización (para reponer NAD +). Suplementación con NAD + (p. Ej., NA, ácido nicotínico); Antioxidantes (para eliminar el aumento de la carga oxidante) (p. Ej., NAC, para eliminar oxidantes dentro de las mitocondrias o en toda la célula);  Modificadores metabólicos que optimiza la producción de ATP a través de la glucólisis anaeróbica (por ejemplo, glucosa o cambios en la dieta, para optimizar la nutrición celular y explotar terapéuticamente la capacidad glucolítica regulada al alza)

REFERENCIA

Dietary Supplements for Primary Mitochondrial Disorders. US Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. June 3, 2020

Esta información que no debe reemplazar el consejo médico.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

“Doctor, el paciente de la habitación X está confuso, ha pasado la noche muy agitado, se ha arrancado la vía….” frase muy descritiva del Asistente Técnico Sanitario (ATS)

El delirium es un síndrome de aparición aguda y curso fluctuante, que se caracteriza fundamentalmente por la alteración en la atención, la conciencia y otras funciones cognitivas, según los últimos criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder 5th ed¹.

Recomendaciones para la nomenclatura del delirio

El término delirio se refiere a un estado clínico caracterizado por una combinación de características definidas por sistemas de diagnóstico como el DSM-5. El delirio de acuerdo con el DSM-5 se define si se cumplen los criterios A-E:

1. Alteración en la atención (es decir, capacidad reducida para dirigir, enfocar, mantener y cambiar la atención) y la conciencia (orientación reducida al entorno).
2. La alteración se desarrolla en un período corto de tiempo (generalmente de horas a unos pocos días) representa un cambio con respecto a la atención y la conciencia iniciales, y tiende a fluctuar en severidad durante el transcurso del día.
3. Una alteración adicional en la cognición (p. Ej., Déficit de memoria, desorientación, lenguaje, capacidad visuoespacial o percepción).
4. Las alteraciones en los criterios A y C no se explican por otro trastorno neurocognitivo preexistente, establecido o en evolución, y no ocurren en el contexto de un nivel de excitación gravemente reducido, como el coma.
5. Existe evidencia del historial, examen físico o hallazgos de laboratorio de que la alteración es una consecuencia fisiológica directa de otra condición médica, intoxicación o abstinencia de sustancias (es decir, debido a una droga de abuso de medicamentos), o exposición a una toxina, o se debe a múltiples etiologías. Este es un término preferido

• El término estado mental alterado no es sinónimo de delirio y no debe usarse
• El término "delirio subsindrómico" se ha utilizado para describir a los pacientes que tienen algunas características de delirio pero que no cumplen todos los criterios para un diagnóstico de delirio.

El delirio no es una enfermedad.

Más que una enfermedad en sí mismo, representa una complicación de otra enfermedad subyacente, que muchas veces pasa desapercibida y que generalmente es la que marca el pronóstico, por lo que debe ser descubierta y tratada, siendo pues el diagnóstico etiológico del delirium una urgencia médica.

El delirio, también conocido como estado de confusión agudo, es un síndrome clínico que generalmente se desarrolla en los ancianos. Se desarrolla durante un período corto y fluctúa durante el día.

La presentación clínica puede variar, pero generalmente florece con alteraciones psicomotoras del comportamiento como hiperactividad o hipoactividad con aumento de la actividad simpática y deterioro de la duración y la arquitectura del sueño.

Su incidencia y prevalencia son especialmente elevadas en el medio hospitalario, donde alrededor de un 1/3 de los pacientes mayores desarrollan delirium, incrementándose a un 50% entre los pacientes quirúrgicos. En otros entornos como en cuidados intensivos o en paliativos la incidencia puede alcanzar incluso el 85%.

DURACIÓN

El delirio tiene una duración variable, y la mayoría de los episodios duran unos pocos días, pero los episodios pueden que persistan durante semanas o meses en hasta el 20% de los pacientes.

• Una revisión sistemática mostró que el delirio hospitalario persistía al alta hospitalaria en el 45% de los casos y un mes después en el 33% de los casos.

¿Cuáles son los tipos de delirio?

Los tipos de delirio son:

• Delirio hiperactivo: la persona se vuelve hiperactiva (agitada o inquieta).
• Delirio hipoactivo: la persona es hipoactiva (somnolienta y lenta para responder). Pero muchas personas, incluidos los médicos, pueden asumir incorrectamente que la persona está deprimida. El delirio hipoactivo es el más común, particularmente entre los pacientes ancianos
• Delirio mixto: Las personas pueden experimentar ambos tipos de delirio al mismo tiempo. Pueden estar extremadamente alerta un minuto y somnolientos al siguiente.

A pesar su importancia clínica y de existir herramientas validadas eficaces para su diagnóstico, el delirium es una condición habitualmente infradiagnosticada, especialmente en los pacientes con delirium hipoactivo.

• Una razón por la que se subestima el delirio es que, para muchos profesionales de la salud, los pacientes que experimentan delirio pueden estar solo "agitados". Pero es aún más probable que los comportamientos que a menudo se asocian con el delirio, en particular la agitación y la agresión, provoquen angustia y ansiedad en las enfermeras y las familias, que luego se lo comunican a los profesionales de la salud

Al tratarse de un acontecimiento prevenible en un 30-40% de los casos, la detección de los pacientes con alto riesgo supone un momento clave que eventualmente puede permitir modificar la trayectoria cognitiva de estos pacientes.

Hay que tener en cuenta también el concepto de delirium subsindrómico, que abarca aquellas circunstancias subumbrales del delirium en base al número, tipo o gravedad de los síntomas, por su posible contribución a la instauración de medidas diagnósticas y terapéuticas de forma precoz .

¿Quién está en riesgo de desarrollar delirio?

Cualquier condición en adultos mayores que ingresen en un hospital, especialmente en cuidados intensivos o para cirugía, aumenta el riesgo de delirio, al igual que ser residente en una Residencia de ancianos. El delirio es más común en los adultos mayores.

El delirio ocurre con más frecuencia en personas mayores y pacientes hospitalizados. El “delirio hospitalario” puede afectar del 10% al 30% de esos pacientes.

Las personas con alto riesgo de desarrollar delirio:

• El delirio posoperatorio en pacientes ancianos 20 al 50%.
• 80% de las personas que se encuentran al final de la vida
• 70% de personas en unidades de cuidados intensivos (UCI).
• 60% de las personas mayores de 75 años en Residencia de ancianos.
• 25% de personas con cáncer.

Factores de riesgo del delirio

El desarrollo del delirio depende de una interacción compleja de múltiples factores de riesgo. Algunos de estos factores son modificables y son posibles objetivos de prevención. Entre los pacientes de edad avanzada, la demencia es el factor de riesgo más prominente, estando presente hasta en dos tercios de todos los casos de delirio.

Factores de riesgo potencialmente modificables

• Deficiencia sensorial (auditiva o visual)
• Inmovilización (catéteres o sujeciones)
• Medicamentos (por ejemplo, hipnóticos sedantes, narcóticos, fármacos anticolinérgicos, corticosteroides, polifarmacia, abstinencia de alcohol u otras drogas)
• Enfermedades neurológicas agudas (por ejemplo, accidente cerebrovascular agudo [generalmente parietal derecho], hemorragia intracraneal, meningitis, encefalitis)
• Enfermedad intercurrente (por ejemplo, infecciones, complicaciones iatrogénicas, enfermedad aguda grave, anemia, deshidratación, estado nutricional deficiente, fractura o trauma)
• Trastorno metabólico
• Cirugía
• Medio ambiente (por ejemplo, ingreso a una unidad de cuidados intensivos)
• Dolor
• Estrés emocional
• Privación sostenida del sueño

Factores de riesgo no modificables

• Demencia o deterioro cognitivo
• Edad avanzada (> 65 años)
• Antecedentes de delirio, accidente cerebrovascular, enfermedad neurológica, caídas o trastornos de la marcha.
• Múltiples comorbilidades
• Sexo masculino
• Enfermedad renal o hepática crónica

El proceso de diagnóstico implica dos pasos fundamentales.

• En primer lugar, se realiza una evaluación clínica del paciente a pie de cama para determinar el nivel de atención y excitación y la presencia de otros déficits cognitivos, características psicóticas u otras anomalías del estado mental.
• En segundo lugar, la evidencia de un cambio agudo con respecto a la atención y la conciencia iniciales, que pueden fluctuar en presencia y gravedad, se busca en el paciente, los cuidadores o el personal que conoce al paciente, en los registros médicos o, con menos frecuencia, en el conocimiento que el médico tiene del paciente.

El médico también puede deducir que hay un cambio agudo en algunas circunstancias, por ejemplo, si hay una somnolencia aguda significativa en un paciente que normalmente es funcionalmente independiente.

Después del diagnóstico, la evaluación adicional del paciente para obtener más detalles sobre el perfil individual del delirio, incluidas características como delirios, alucinaciones o cambios de humor, es crucial porque esta información influye en el plan de manejo específico.

DIAGNÓSTICO

La prueba 4A (4AT) es una prueba de 4 elementos que se utiliza en entornos hospitalarios generales; una puntuación ≥4 indica que es probable que haya delirio.

1. ESTADO DE CONSCIENCIA

Esto incluye pacientes que pueden estar marcadamente somnolientos (por ejemplo, difíciles de despertar y / u obviamente somníferos durante la evaluación) o agitados / hiperactivos.

Observe al paciente. Si duerme, intente despertar con el habla o un toque suave en el hombro. Pida al paciente que indique su nombre y dirección para ayudar a calificar.

• Normal (totalmente alerta, pero no agitado, durante la evaluación) = 0
• Somnolencia leve durante <10 segundos después de despertar, luego normal = 0
• Claramente anormal = 4

2. AMT4

Edad, fecha de nacimiento, lugar (nombre del hospital o edificio), año en curso.

• No hay errores = 0
• Un error = 1
• Dos o más errores = 2

3. ATENCIÓN

Pregunte al paciente: "Por favor, dígame los meses del año en orden inverso, a partir de diciembre". Para ayudar a la comprensión inicial un mensaje de "¿qué es el mes antes de diciembre?" esta permitido.

• Logra 7 meses o más correctamente = 0
• Logra menos de 7 meses, o se niega a comenzar = 1
• No se puede probar (no puede empezar porque no está bien, somnoliento, desatento) = 2

4. CAMBIO AGUDO O CURSO FLUCTUANTE

Evidencia de cambios significativos o fluctuaciones en: estado de alerta, cognición, otra función mental (por ejemplo, paranoia, alucinaciones) que se manifiestan en las últimas 2 semanas y que aún se manifiestan en las últimas 24 horas.

• 4 o superior: posible delirio +/- deterioro cognitivo.
• 1-3: posible deterioro cognitivo
• 0: delirio o deterioro cognitivo poco probable (pero el delirio sigue siendo posible si la información # 4 es incompleta)

Cambio agudo o curso fluctuante: las fluctuaciones pueden ocurrir sin delirium en algunos casos de demencia, pero la fluctuación marcada por lo general indica el delirium. Para ayudar a discernir entre alucinaciones y/o pensamientos paranoides, preguntar al paciente preguntas tales como, "¿Está preocupado por lo que sucede aquí?"; "¿Siente miedo por algo o alguien?"; "¿Ha estado escuchando o viendo algo inusual?".

Características diferenciadoras de afecciones que imitan el delirio.

CONCLUSIONES

1. El delirio no es una enfermedad. Representa una complicación de otra enfermedad subyacente, que muchas veces pasa desapercibida y que generalmente es la que marca el pronóstico
2. El delirio ocurre con más frecuencia en personas mayores y pacientes hospitalizados. Delirio “hospitalario” puede afectar del 10% al 30% de esos pacientes. Incrementándose a un 50% entre los pacientes quirúrgicos. En cuidados intensivos o en paliativos puede alcanzar incluso el 85%.
3. ¿Quién está en riesgo de desarrollar delirio? Cualquier condición en adultos mayores que ingresen en un hospital, especialmente en cuidados intensivos o para cirugía, aumenta el riesgo de delirio, al igual que ser residente en un hogar de ancianos.
4. Es prevenible en un 30-40% de los casos.
5. Imitadores del delirio en personas mayores: Demencia, Desordenes Psicóticos, Depresión

REFERENCIAS

1. Slooter, A.J.C., Otte, W.M., Devlin, J.W. et al.Updated nomenclature of delirium and acute encephalopathy: statement of ten Societies. Intensive Care Med 46, 1020–1022 (2020). https://doi.org/10.1007/s00134-019-05907-4
2. Wilson, J.E., Mart, M.F., Cunningham, C. et al. Delirium. Nat Rev Dis Primers 6, 90 (2020). https://doi.org/10.1038/s41572-020-00223-4

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El uso de fluoroquinolonas (FQ) se ha asociado con el desarrollo de reacciones adversas incapacitante y potencialmente persistentes que afectan principalmente a los músculos, las articulaciones y el sistema nervioso.

FDA 2020

Esta última comunicación de seguridad refuerza la guía existente de la FDA, que desaconseja la prescripción de fluoroquinolonas sistémicas a pacientes que tienen otras opciones de tratamiento para infecciones bacterianas, incluidas las infecciones del tracto urinario no complicadas, porque los riesgos superan los beneficios en estos pacientes.

Riesgos potenciales asociados con la fluoroquinolonas incluyen:

• hipoglucemia
• ciertos efectos adversos para la salud mental
• efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes de los tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central
• neuropatía periférica
• tendinitis y rotura de tendones
• Disecciones / aneurismas aórticos

FDA: riesgo de efectos secundarios conocidos de los tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que se vuelven incapacitantes y potencialmente permanentes, y que más de uno de estos efectos pueden ocurrir en el mismo paciente.

ESTOS EFECTOS SECUNDARIOS SÓLO OCURREN EN UNA PEQUEÑA PROPORCIÓN DE PERSONAS SANAS QUE TOMAN FLUOROQUINOLONAS

• ≥ 1 evento/10.000 expuestos (≈0001)

Las quinolonas consideradas como fármacos sospechosos:

• quinolonas de segunda generación (enoxacina, lomefloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, rufloxacina);
• quinolonas de tercera generación (levofloxacina, moxifloxacina, pefloxacina);
• quinolonas de cuarta generación (prulifloxacina).

Las fluoroquinolonas más frecuentemente relacionadas son: ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y ofloxacina.                                                         La población afectada es generalmente joven (edad media de 40 a 50 años), anteriormente sana y predominantemente femenina.                               ¿Cuándo aparecen?                                                                                                                                    

El tiempo de aparición de las reacciones adversas musculoesqueléticas más frecuentes fue de:

• menos de 7 días,
• la mayoría en el primer mes,

¿Cuánto duran?

• La duración de la reacción excedió los 30 días en la mayoría de los casos
• El análisis de la FDA reveló que la duración promedio de los síntomas fue de 14 meses y la duración más larga fue de 9 años en el momento de la revisión.

La FDA identificó 1.122 informes de discapacidad por fluoroquinolonas desde el 1 de noviembre de 1997 hasta el 30 de mayo de 2015. Un total de 178 casos (≈ 16%) fueron calificados como discapacidad asociada a fluoroquinolonas después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión.

SINTOMAS

Eventos Musculoesqueléticos notificados  [tendón / articulación / músculo] (n = 173)

• Dolor articular (113)
• Dolor de tendón / tendinitis (66)
• Dolor muscular (52)
• Debilidad muscular (39)
• Inflamación de las articulaciones (20)
• Calambres o espasmos musculares (17)
• Rotura de tendón (14)
• Artralgias (13)
• Dolor e hinchazón de las extremidades (11)
• Rigidez articular (11)

* Los pacientes pueden haber informado más de 1 evento en cada sistema corporal.

Eventos notificados del Sistema Nervioso Periférico  (n = 113)

• Neuropatía periférica (50)
• Entumecimiento (41)
• Hormigueo (35)
• Dolor ardiente (36)
• Dolor eléctrico o punzante (19)
• Contracciones (17)
• Temblores (15)
• Sensación de alfileres y agujas (5)
• Parestesias (3)
• Picazón (1)

Eventos Neuropsiquiátricos notificados * (n = 121)

• Cansancio (43)
• Insomnio (38)
• Ansiedad (33)
• Dolores de cabeza (24)
• Mareos (23)
• Depresión (19)
• "Niebla mental" (18)
• Pesadillas (15)
• Deterioro de la memoria (12)
• Confusión (10)
• Aturdimiento (9)
• Ataques de pánico (8)
• Concentración alterada (8)
• Pérdida de equilibrio (8)
• Vértigo (8)
• Alucinaciones (6)
• Desorientación (5)
• Sensación de que algo se arrastra sobre o debajo de la piel (4)

Los eventos considerados inesperados están subrayados

Recuerde, nadie sabe si es susceptible a un evento adverso o no al tomar fluoroquinolonas.

¿Se puede decir quién va a tener un evento adverso a las Fluoroquinolonas?

NO. Y eso es lo que hace que estos fármacos sean tan insidiosos. Todavía no se sabe lo suficiente sobre "cómo" las fluoroquinolonas dañan el cuerpo humano para desarrollar una prueba que determine quién tendrá un evento adverso. Hay algunas sugerencias sólidas de que algunos genes pueden desempeñar un papel en un evento adverso, como ciertos polimorfismos de CYP Citocromo P450 que afectan el metabolismo de los fármacos, pero hasta ahora ninguno ha demostrado ser lo suficientemente universal como para desarrollar una prueba precisa.

Posible mecanismos de toxicidad por fluoroquinolonas

Las fluoroquinolonas pueden dañar de diferentes maneras.

• Primero, tienen la capacidad de causar daño directo al ADN.
• En segundo lugar, tienen la capacidad de ejercer una tremenda presión epigenética, por lo que "encienden o apagan" genes y crean un proceso patógeno.
• En tercer lugar, establecen el estado para estados extremos de estrés oxidativo que dañan las estructuras celulares e influyen en la selección de genes.
• Cuarto, pueden dañar directamente estructuras celulares delicadas como lisosomas, membranas celulares y proteínas celulares externas e internas responsables de la comunicación celular y más.

Estas son solo algunas de las formas más frecuentes en que las fluoroquinolonas pueden dañan el cuerpo humano.

Los principales mecanismos de toxicidad parecen involucrar:

• Estrés oxidativo
• Quelación de metales (magnesio, calcio, zinc, cobre, manganeso, hierro y probablemente selenio)
• Daño a las mitocondrias
• Interrupción de las vías de energía celular.
• Daño al ADN

¿Existe una prueba de toxicidad por fluoroquinolonas?

Realmente no existe una prueba de diagnóstico para esta condición. Es simplemente hacer coincidir la relación temporal de tomar FQ con los síntomas. Tampoco hay una simple píldora para solucionarlo. Vemos a muchos pacientes que han visto muchos médicos antes de obtener finalmente el diagnóstico correcto de toxicidad FQ. Incluso si obtiene el diagnóstico, generalmente se quedan sin apoyo, porque no hay un tratamiento eficaz que ofrecer.

Razones de la cronicidad de los síntomas

La pregunta principal que surge se refiere a las razones de la cronicidad de los síntomas que duran muchos años, a veces, incluso después de un tratamiento estándar de 5 días con FQ. Se pueden tener en cuenta 3 razones:

1. El estrés oxidativo de larga duración destruye el ADN mitocondrial y las proteínas recién sintetizadas que crean complejos de citocromos se alteran en su estructura, lo que provoca una fuga permanente de electrones y estrés oxidativo.
   • aumento de la producción de ROS y reducción de la concentración de glutatión (GSH), que es un antioxidante
2. Los complejos de FQ con proteínas y cationes son tan estables que existen en las células durante muchos años perturbando la producción de energía y la epigenética.
3. Los cambios epigenéticos en la regulación génica se vuelven persistentes durante muchos años de aplicación de FQ incluso en el caso de falta de FQ en la célula.

NO EXISTE UN TRATAMIENTO EFICAZ

El tratamiento, especialmente de síntomas INCAPACITANTES Y POTENCIALMENTE PERMANENTES, es un problema terapéutico muy difícil. La efectividad de diferentes terapias llevadas a cabo en pacientes es más bien bajo. Un gran número de pacientes sufre de cansancio crónico, tendinopatías, neuropatías y falta de sueño por más de 12 h / 24 h.

Hasta que se reconozca un conocimiento detallado sobre la toxicidad de FQ, se proponen las siguientes instrucciones para apoyar a los pacientes de acuerdo con los mecanismos conocidos y probables de la toxicidad de FQ:

Recomendaciones para ayudar a reducir la toxicidad mitocondrial de quinolonas

• Ubiquinol (Q10) - 100 - 300 mg/ 8h.
• PQQ (pirroloquinolina quinona) es un importante antioxidante que promueve la generación de nuevas mitocondrias: 10-20 mg: 1 cápsula al día con la comida.
• Suplemento de magnesio regularmente: 128 mg a 256 mg de magnesio al día
• L-glutatión reducido (GSH): Los antibióticos quinolónicos agotan el glutatión mitocondrial. El glutatión oral se degrada en el intestino. Por eso la vía de administración es IM o IV. Sin embargo sus niveles se incrementan tomando ácido α- lipoíco y acetilcisteina
• Ácido α-lipoico: 100 - 200 mg tres veces al día
• Acetilcisteina: 600 mg día, por vía oral. En una toma diaria de 600 mg o en 3 tomas de 200 mg cada 8 horas

CONCLUSIONES

1. Recuerde, nadie sabe si es susceptible a un evento adverso o no a las fluoroquinolonas. NO se puede decir quién va a tener un evento adverso a las Fluoroquinolonas
2. LOS EFECTOS SECUNDARIOS SÓLO OCURREN EN UNA PEQUEÑA PROPORCIÓN DE PERSONAS SANAS QUE TOMAN FLUOROQUINOLONAS (≥ 1 evento/10.000 expuestos)
3. Pueden aparecer en menos de 7 días y la mayoría en el primer mes
4. Pueden durar una media de 14 meses y la duración más larga fue de 9 años.
5. Entre los riesgos potenciales destacan: afectación de tendones, músculos, articulaciones, neuropatía periférica, salud mental (neuropsiquiátricos), hipoglucemia y disecciones / aneurismas aórticos
6. NO EXISTE UN TRATAMIENTO EFICAZ

REFERENCIA

1. Andrew C Bennett, Charles L Bennett, Bartlett J Witherspoon & Kevin B Knopf (2019). An evaluation of reports of ciprofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin-association neuropsychiatric toxicities, long-term disability, and aortic aneurysms/dissections disseminated by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency, Expert Opinion on Drug Safety, 18:11, 1055-1063, DOI: 10.1080/14740338.2019.1665022

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Varias compañías están trabajando ahora con clínicas de fecundación in vitro (FIV) para ofrecer "selección de embriones basada en puntuaciones poligénicas" (ESPS) a pacientes que desean seleccionar un embrión con una probabilidad menor que otros embriones de desarrollar, en la edad adulta, diabetes, cáncer, enfermedad cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

• Otra empresa también ofrece ESPS para seleccionar embriones de acuerdo con su nivel educativo previsto, los ingresos familiares y la capacidad cognitiva.
• El fundador de otra empresa no ha descartado algún día ofrecer ESPS en algunos países para el color de la piel o la capacidad cognitiva por encima de la media.

Un equipo multinacional de investigadores describe las limitaciones y riesgos del nuevo servicio, en un INFORME ESPECIAL publicado el 1 de julio de 2021 en el New England Journal of Medicine,  planteando serias dudas sobre los beneficios, los riesgos y la ética de un nuevo servicio, que los autores denominan "selección de embriones basada en puntuaciones poligénicas" o ESPS, que permite a los pacientes de fertilización in vitro seleccionar embriones con el objetivo de elegir niños más sanos e incluso más inteligentes.

El equipo multinacional de investigadores describe las limitaciones de la ESPS y advierte del riesgo de que los pacientes e incluso los médicos de fertilización in vitro (FIV) puedan tener la impresión de que la ESPS es más eficaz y con menos riesgos de lo que es.

• Los autores destacan que, dado que el mismo gen a menudo influye en muchos rasgos diferentes, las ESPS diseñadas para seleccionar un rasgo pueden llevar a la selección involuntaria de rasgos adversos.
• También advierten sobre el potencial de las ESPS para alterar la demografía de la población, exacerbar las desigualdades socioeconómicas y devaluar ciertos rasgos.

Si ESPS sigue estando disponible para los pacientes de FIV, los investigadores piden a la Comisión Federal de Comercio que desarrolle y haga cumplir los estándares para la comunicación responsable sobre el servicio. Los autores también piden una conversación en toda la sociedad sobre el uso ético de la tecnología y si debe regularse.

Las puntuaciones poligénicas son predicciones de la salud individual y otros resultados derivados de estudios de asociación de todo el genoma. Se ha demostrado que las puntuaciones poligénicas, en adultos, predicen parcialmente esos resultados. Sin embargo, como explican los autores, su poder predictivo se reduce significativamente cuando se comparan embriones entre sí.

"Los puntajes poligénicos ya son solo predictores débiles para la mayoría de los resultados individuales de los adultos, especialmente para los rasgos sociales y de comportamiento, y hay varios factores que reducen su poder predictivo aún más en el contexto de la selección de embriones", dijo Patrick Turley, profesor asistente de investigación de economía en la Facultad de Letras, Artes y Ciencias de USC Dornsife y co-primer autor del artículo. "Los puntajes poligénicos están diseñados para funcionar en un entorno diferente al de una clínica de FIV. Estos predictores débiles funcionarán aún peor cuando se utilicen para seleccionar embriones".

Turley y sus colegas modelaron, para varias enfermedades, la diferencia esperada en el riesgo de la enfermedad del futuro individuo entre usar ESPS para seleccionar un embrión versus elegir un embrión al azar entre 10 embriones viables. En la mayoría de los casos, la reducción del riesgo absoluto de la ESPS es muy pequeña. Además, estas estimaciones son extremadamente inciertas, tanto que el efecto de la ESPS se ve inundado por la variación de fondo.

Inconvenientes de ESPS

Para que la ESPS funcione, las puntuaciones poligénicas deben proporcionar predicciones al menos moderadamente precisas de si los individuos resultantes tendrán un determinado rasgo o no. Los estudios de asociación de todo el genoma que generan las puntuaciones poligénicas a veces sugieren diferencias moderadas o incluso grandes en los resultados reales entre personas con puntuaciones poligénicas altas o bajas, pero esas diferencias se basan en una muestra de personas de diferentes familias. Sin embargo, como señalan Turley y sus colegas, la ESPS generalmente implica comparar miembros de la misma familia, lo que reduce significativamente el poder predictivo de las puntuaciones poligénicas.

Además, por razones estadísticas, los estudios de asociación de todo el genoma se llevan a cabo con personas con ascendencia similar. Desafortunadamente, por una variedad de razones, los estudios existentes han incluido de manera desproporcionada a personas con ascendencia europea. Como resultado, la mayoría de las puntuaciones poligénicas construidas hoy serán menos predictivas para personas de otras ascendencias.

Por último, las evaluaciones del poder predictivo de las puntuaciones poligénicas suelen asumir entornos muy similares para la generación que se inscribió en el estudio original de asociación de todo el genoma y la generación que nacerá como resultado de la ESPS. Pero para cuando un embrión seleccionado por ESPS sea adulto, es posible que se enfrente a un entorno muy diferente, lo que reducirá el poder de predicción.

Incluso si la eficacia limitada de ESPS se comunica con precisión a los pacientes, el uso generalizado de ESPS plantea otros riesgos.

• Por ejemplo, los investigadores advierten que el uso de ESPS podría exacerbar la salud existente y otras disparidades, ya que ESPS solo es accesible en gran medida para los relativamente ricos y actualmente predice mejor los resultados entre aquellos con ascendencia europea.
• ESPS también podría amplificar los prejuicios y la discriminación al señalar que las personas existentes con rasgos que los padres seleccionan son menos valiosas.

"Algunos países tienen autoridades que deciden qué rasgos se pueden analizar en los embriones", dijo Michelle N. Meyer, profesora asistente de bioética y académica jurídica en Geisinger Health System y coautora primera del informe especial. "Pero en los EE. UU., Existe una fuerte tradición legal y ética de ver las decisiones reproductivas como asuntos de elección individual privada. A corto plazo, la Comisión Federal de Comercio (FTC) debería ayudar a establecer lo que cuenta como evidencia adecuada para respaldar las afirmaciones sobre los beneficios esperados de la ESPS y lo que cuenta como divulgación de información adecuada en este contexto ".

Los investigadores también piden que las sociedades médicas profesionales desarrollen políticas y orientación en este espacio y que las propias empresas demuestren que la información que brindan a los diversos clientes es completa, precisa y bien entendida.

También dicen que es necesario que haya una conversación en toda la sociedad sobre si el uso de los marcos legales existentes para garantizar información precisa sobre las ESPS es suficiente, junto con si se deben adoptar límites al uso de las ESPS.

"Muchas decisiones reproductivas individuales, agregadas a lo largo de generaciones, pueden tener profundas consecuencias sociales", dijo Daniel J. Benjamin, autor correspondiente y profesor de la Facultad de Administración Anderson de UCLA y la Facultad de Medicina David Geffen. "En conjunto, estas decisiones podrían alterar la demografía de la población, exacerbar las desigualdades y devaluar los rasgos que se oponen a la selección".

El Colegio Americano de Genética Médica y Genómica se ha posicionado también respecto a los valores poligénicos en pruebas prenatales, especialmente en lo que respecta a las pruebas directas al consumidor que los utilizan.

A través de un artículo publicado en Genetics in Medicine los directores del ACMG indican que, pese a los últimos avances, incluso con las tecnologías más sofisticadas, los estudios genéticos sobre enfermedades o características complejas representan una ciencia inexacta y no pueden identificar a individuos afectados como lo hacen las pruebas dirigidas a trastornos monogénicos.

CONCLUSIONES

• Los puntajes poligénicos están diseñados para funcionar en un entorno diferente al de una clínica de FIV. Estos predictores débiles funcionarán aún peor cuando se utilicen para seleccionar embriones".

• Los autores destacan que, dado que el mismo gen a menudo influye en muchos rasgos diferentes, las ESPS diseñadas para seleccionar un rasgo pueden llevar a la selección involuntaria de rasgos adversos.
• El Colegio Americano de Genética Médica y Genómica indican que, pese a los últimos avances, incluso con las tecnologías más sofisticadas, los estudios genéticos sobre enfermedades o características complejas representan una ciencia inexacta y no pueden identificar a individuos afectados como lo hacen las pruebas dirigidas a trastornos monogénicos.

REFERENCIA

1. Patrick Turley, Michelle N. Meyer, Nancy Wang, David Cesarini, Evelynn Hammonds, Alicia R. Martin, Benjamin M. Neale, Heidi L. Rehm, Louise Wilkins-Haug, Daniel J. Benjamin, Steven Hyman, David Laibson, Peter M. Visscher. Problems with Using Polygenic Scores to Select Embryos. New England Journal of Medicine, 2021; 385 (1): 78 DOI: 10.1056/NEJMsr2105065
2. ACMG Board of Directors. Direct-to-consumer prenatal testing for multigenic or polygenic disorders: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-021-01247-1

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El análisis genético de tan escaso número de mutaciones patógenas sólo sirve para descartar si el paciente tiene alguna de ellas.

Pero si no se encuentra ninguna de estas mutaciones, no se puede CONCLUIR que ese paciente en particular NO TIENE UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Esta aclaración es MUY IMPORTANTE, para los pacientes con SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL causada por mutaciones en el ADNmt, y también para especialista en Neurología y/o en enfermedades Neuromusculares, y para cualquier médico que solicite un análisis genético del ADNmt a un laboratorio de la Seguridad Social o privado y le hagan solamente este tipo de análisis.

TABLA 1  Secuenciación de un pequeño número de reconocidas mutaciones patógenas (20 mutaciones ) en un escaso número de genes (9 genes) del ADNmt, se le ha denominado MINISECUENCIACIÓN.

Se suele decir  “una imagen vale más que mil palabras” afirmando que una sola imagen puede transmitir ideas complejas o un significado o la esencia de algo de manera más efectiva que una mera descripción verbal o textual.

TABLE 2. En esta tabla, se exponen  21 mutaciones patógenas más frecuentes en 6 genes del ADN mitocondrial. Como se puede observar refieren más mutaciones en menos genes del ADNmt

Esta  figura puede proporcionarnos una visión panorámica

MINISECUENCIACIÓN  o Técnica  Secuenciación de ADN seleccionado

Propiedades

- Detecta variantes genéticas en un conjunto de genes predeterminados.

- Se requiere una cantidad relativamente pequeña de secuenciación y análisis de datos.

- Se puede aplicar fácilmente a un gran número de pacientes.

Limitaciones

- Solo se analizan las regiones de ADN preseleccionadas.

Esta MINISECUENCIACIÓN  no debe considerarse un sustituto de la secuenciación completa del genoma mitocondrial.

Independientemente del método de secuenciación, la especificidad del tejido que puede ocurrir en los trastornos mitocondriales relacionados con el mtDNA puede ser un desafío.   

• Esto significa que el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial relacionada con el mtDNA se puede pasar por alto en la sangre debido a un nivel bajo de heteroplasmia.
• En estos casos, pueden ser útiles diferentes tejidos del paciente (células epiteliales de la vejiga de la orina, células de la mucosa, tejido muscular o fibroblastos).

Las mutaciones del ADNmt se clasifican en deleción única / duplicación y mutaciones puntuales heteroplásmicas u homoplásmicas.

Mutaciones de ADN mitocondrial

Síndromes clínicos causados por mutaciones del ADN mitocondrial

Hace años, surgió la opinión de que la base molecular de las enfermedades  mitocondriales en adultos era ampliamente conocida y que los fenotipos clínicos sindrómicos habían sido bien descritos.

Nada podría haber estado más lejos de la verdad.

El estudio de grandes cohortes de pacientes ha revelado nuevos aspectos de la presentación clínica que antes no se apreciaban. Con el tiempo, este enfoque está comenzando a proporcionar una comprensión precisa de la historia natural de la enfermedad mitocondrial en adultos.

• Una única mutación de ADN mitocondrial –  m.3243A> G - puede dar lugar a varios fenotipos sindrómicos diferentes
• PERO TAMBIÉN diferentes mutaciones en ADNmt pueden dar como resultado el mismo fenotipo sindrómico.