INTRODUCCIÓN A LA ENFERMEDAD  MITOCONDRIAL

La enfermedad mitocondrial se define como la falta o reducción de la producción  de la mayor parte de la energía celular en la forma química de trifosfato de adenosina (ATP), debido a fallo en el sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) - ruta final del metabolismo energético mitocondrial -  causado ​​por mutaciones tanto en el ADN nuclear (nDNA) como en el ADN mitocondrial (mtDNA)

Es causada por mutaciones en más de 350 genes, tanto del ADN nuclear (ADNn) como del ADN mitocondrial (ADNmt), que codifican más 1.500 proteínas mitocondriales estructurales o proteínas implicadas en la función mitocondrial.

A pesar de los importantes avances en la tecnología y la comprensión de la biología mitocondrial durante las últimas décadas, el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial sigue presentando un desafío para el médico y una gran proporción de casos permanece sin diagnosticar

CLARIFICACIÓN DE LOS LLAMADOS SÍNDROMES MITOCONDRIALES. Habitualmente NO hay una estricta correlación genotípica –fenotípica, lo que limita la posibilidad de un diagnóstico genético directo, ya que un determinado fenotipo o Síndrome clínico puede estar causado por mutaciones de diferentes genes y la mutación en un gen puede dar lugar a diferentes fenotipos o síndromes clínicos.

La naturaleza multisistémica de la mayoría de las enfermedades mitocondriales generó controversia de una clasificación clínica Sindrómica.

• Porque un Síndrome bien definido y fácilmente reconocible, podía estar causado por diferentes alteraciones genéticas y NO se asocia a un sólo gen alterado.    

 A menudo es difícil, incluso para los médicos expertos, diagnosticar enfermedades mitocondriales debido  la heterogeneidad clínica, bioquímica y genética: como su superposición fenotípica (manifestaciones clínicas) con otros síndromes y/o enfermedades mitocndriales  y su falta de biomarcadores específicos.

• Como consecuencia, los pacientes frecuentemente son diagnosticados erróneamente y consultan, en promedio, a más de ocho médicos durante su "odisea diagnóstica".

Las manifestaciones clínicas sindrómicas pueden sugerir una Enfermedad mitocondrial, especialmente cuando se agrupan en combinaciones de síntomas, en síndromes reconocibles, a los que nos referimos como síndromes mitocondriales clásicos. Sin embargo, muchos manifiestan fenotipos (manifestaciones clínicas) que no se ajustan a un síndrome mitocondrial clásico, porque son oligosintomáticos (pocos síntomas) o tienen un fenotipo (manifestaciones clínicas)  superpuesto con otros síndromes. Como resultado, un paciente a menudo NO se puede clasificar fácilmente en un síndrome en particular. Los pacientes suelen presentar múltiples manifestaciones clínicas o síntomas que no encajan con uno de estos síndromes mitocondriales  clásicos

• Fenotipo: en un sentido nosológico, el término fenotipo se suele usar en medicina clínica para hablar sobre la presentación de una enfermedad

Habitualmente NO hay una estricta correlación genotípica –fenotípica, lo que limita la posibilidad de un diagnóstico genético directo, ya que un determinado fenotipo puede estar causado por mutaciones de diferentes genes y la mutación en un gen puede dar lugar a diferentes fenotipos o síndromes clínicos.

A este hecho se le denomina PLEOTROPISMO, múltiples fenotipos (múltiples presentaciones clínicas) causadas por la acción de un solo gen y viceversa

Así, una única y misma mutación m.3243A>G en el gen tRNALeu (UUR) puede dar lugar a diferentes fenotipos o síndromes clínicos

Órganos y sistemas afectados	Fenotipos clínicos o también llamados SÍNDROMES
Neurológicos	MELAS, LS, MELAS/LS, KSS, CPEO, MERRF, NARP,
Musculares	CPEO, MERRF
Cardiovascular	SADS, WPW síndrome
Endocrino	MIDD
Oculares	NARP, CPEO
ORL	MIDD
Gastrointestinales	IPO

MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, ataque similar a un derrame cerebral; LS - síndrome de Leigh; KSS - Síndrome de Keams-Sayre; CPEO - oftalmoplejía externa progresiva crónica; NARP: debilidad neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa; MERRF: epilepsia mioclónica y enfermedad de las fibras rojas irregulares; SADS - síndrome de muerte súbita del adulto; WPW - síndrome de Wolff-Parkinson-White; MIDD - Diabetes y sordera hereditarias de la madre; IPO - Pseudoobstrucción intestinal

Una OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA (PEO)  puede estar causada por  diferentes mutaciones genéticas.

Gen	Alelo mutado	ARN de transferencia
MT-TV	T1658C	ARNt Val (GUN)
MT-TL2	G12276A	ARNt Leu (CUN)
MT-TL2	G12294A	ARNt Leu (CUN)
MT-TL2	G12315A	ARNt Leu (CUN)
MT-TL2	G12316A	tRNA Leu (CUN)

 EL GRAN AVANCE ES HABER CLARIFICADO QUE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ES MULTISISTÉMICA EN SU PRESENTACION CLÍNICA, Y QUE NO PUEDE SER RESTRINGIDA SU PRESENTACIÓN CLÍNICA A LOS SÍNDROME MITOCONDRIALES CLÁSICOS

La presentación clínica de la enfermedad mitocondrial ya no es solo sindrómica, sino multisistémica (múltiples manifestaciones clínicas.

• Síndrome: Conjunto de síntomas o afecciones que se presentan juntos y sugieren la presencia de cierta enfermedad o una mayor probabilidad de padecer de la enfermedad.

 Algunos pacientes se ven afectados por síndromes cásicos o canónicos, pero la mayoría tiene presentaciones de enfermedades multisistémicas no clásicas, que involucran prácticamente cualquier órgano del cuerpo.

Es importante enfatizar que los síndromes mitocondriales - nunca han estado ni ahora tampoco - destinados a diagnósticos clínicos, sino más bien a la clasificación de pacientes en estudios de investigación y ensayos clínicos

Las enfermedades mitocondriales pueden dar lugar a cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia, y son más comunes de lo que se cree.

El estudio de grandes cohortes de pacientes ha revelado nuevos aspectos de la presentación clínica que antes no se apreciaban. Así, en el estudio de pacientes inscritos en el Registro del Consorcio Norteamericano de Enfermedades Mitocondriales( NAMDC), la mayoría presentaban afectación multisistémica (≥3 órganos afectados), que no se ajustaban a los síndromes mitocondriales "clásicos". Además, muchos pacientes con presentaban un promedio de 16 síntomas.

• Por lo que actualmente se reconocen la enfermedad multisistémica como la presentación clínica de enfermedad mitocondrial más frecuente.

OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA (PEO), también conocida como OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA CRÓNICA (CPEO)

CLARIFICACIÓN DE LA CLÍNICA

Se ha clarificado que existen sólo 2 formas de presentación clínica de la oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO), también conocida como  Oftalmoplejía externa progresiva (PEO) que son:

1. CPEO aislada o pura y esporádica
2. CPEO-plus con síntomas añadidos extraoculares y sistémicos. El síndrome de Kearns-Sayre (KSS) se considera  un subtipo de CPEO-plus.

FORMAS CLÍNICAS DE PRESENTACIÓN

1. CPEO aislada y esporádica 67%

La oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) es una forma de MIOPATIA MITOCONDRIAL que suele presentarse con síntomas localizados de ptosis palpebral y oftalmoparesia aisladas, caracterizada por una debilidad lentamente progresiva de los músculos oculares para mover los ojos y  los párpados.

• Los pacientes suelen experimentar ptosis bilateral, simétrica y progresiva, seguidos de oftalmoparesia meses o años después, sin remisiones o exacerbaciones.

Los músculos ciliares y del iris no están involucrados.

La afección suele aparecer en adultos de entre 18 y 40 años y empeora lentamente con el tiempo.

• El primer signo de oftalmoplejía externa progresiva suele ser la caída de los párpados (ptosis), que puede afectar a uno o ambos párpados y a menudo pasa desapercibida para el paciente hasta que los párpados caen hasta el punto de producir un defecto del campo visual. A medida que la ptosis empeora, las personas afectadas pueden usar los músculos de la frente para intentar levantar los párpados o pueden levantar la barbilla para ver.
• Otro rasgo característico es la debilidad o parálisis progresiva de los músculos que mueven el ojo (oftalmoplejía). Que suele pasar desapercibida hasta que la disminución de la motilidad ocular limita la visión periférica. A menudo, otra persona le señalará al paciente la alteración ocular. Los pacientes moverán la cabeza para adaptarse a la pérdida de visión periférica causada por la incapacidad de abducir o aducir el ojo.

Evaluación de la motilidad ocular extrínseca: seguir un objeto en movimiento (bolígrafo) con los ojos, sin mover la cabeza. Explora la actividad motora de los músculos oculares,  que incluye el movimiento de los ojos de lado a lado y de arriba hacia abajo, así como el movimiento diagonal y circular

MOVIMIENTOS OCULARES ESTÁN CONTROLADOS POR LOS PARES CRANEALES: III; IV y VI

Nervio III (motor ocular común u oculomotor) función motora  y parasimpática.

• Función motora: inerva los músculos elevadores del párpado, los rectos superiores e inferiores y los músculos oblicuos inferiores del ojo y responsable del tamaño de la pupila parasimpática
• Función parasimpática: responsable del tamaño de la pupila

Nervio IV nervio troclear, recibe su nombre de la palabra latina “trochleae” – polea- . Inerva el músculo oblicuo superior del ojo. Permite mirarse la punta de la nariz.

Nervio VI (motor ocular externo o abducens) inervación motora del músculo recto lateral. Ayuda a mover el ojo hacia los lados, en dirección a la sien.

EJEMPLO: Ptosis bilateral asociada a una disminución de la motilidad (oftalmoplejía) en todas las direcciones de la mirada.

El paciente tiene una mirada gravemente alterada hacia arriba y una mirada lateral parcialmente deteriorada, más evidente en la mirada lateral izquierda. La ptosis derecha leve se acentúa en la mirada lateral derecha. Las flechas indican la dirección del movimiento ocular.

• Las personas afectadas tienen que girar la cabeza para ver en diferentes direcciones, especialmente cuando la oftalmoplejía empeora. Y si es bilateral y simétrica no suelen tener diplopía (visión doble). Los pacientes con CPEO pueden tener mayores dificultades para conducir de noche y leer letra pequeña.

2. PEO-plus: oftalmoplejía externa progresiva (PEO) asociada con otras manifestaciones clínicas, extraoculares y sistémicas. 30%

El primer caso de Oftalmoplejía externa progresiva (PEO) se describió en 1868. Durante los años siguientes se produjo una considerable de confusión nosológica en esta área y los diversos hallazgos reportados con síntomas y signos extraoculares y sistémicos añadidos a la ptosis y oftalmoplejía, hizo que en 1968 el Dr. David Drachman lo describiera como “oftalmoplejía plus”.

Y que actualmente se denomina PEO-plus.

Cuando PEO se asocia con hallazgos sistémicos, se denomina síndrome CPEO-plus.

• Parece que la confusión se ha ido clarificando y actualmente, si los médicos encuentran pacientes con manifestaciones clínicas de PEO aislado, deben realizar una historia clínica del paciente recogiendo los antecedentes familiares y una exploración clínica, buscando detenidamente otros síntomas y signos añadidos- por órganos y sistemas.

Estos signos y síntomas adicionales pueden incluir cualquiera de las numerosas manifestaciones de la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL, citando como ejemplos: pérdida de audición causada por daño a los nervios en el oído interno (pérdida de audición neurosensorial), debilidad y pérdida de sensibilidad en las extremidades debido a daño a los nervios (neuropatía), alteración de la coordinación muscular (ataxia), un patrón de anomalías del movimiento conocido como parkinsonismo. Así como, el Síndrome de Kearns-Sayre es considerado un subtipo de CPEO-plus caracterizado por la tríada de oftalmoplejía externa, retinosis pigmentaria y bloqueo cardíaco y comienzo antes de los 20 años.

 

Enfermedad Mitocondrial DNA	Acrónimo	Posibles características clínicas
Oftalmoplejía externa progresiva crónica	CPEO	Ptosis bilateral progresiva, oftalmoplejía, diplopía
		CPEO “plus:  A los anteriores, se puede añadir: Debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, baja estatura, debilidad de los músculos faríngeos, deterioro cognitivo, disminución de la visión, bloqueo de la conducción cardíaca
Síndrome de Kearns–Sayre	KSS	CPEO y retinopatía pigmentaria (inicio < 20 años), proteína del líquido cefalorraquídeo >1 g/L. Más uno de los siguientes: ataxia cerebelosa, miopatía, disfagia, pérdida auditiva neurosensorial, bloqueo cardíaco, diabetes mellitus, disfunción endocrina

Posibles síntomas multisistémicos asociados a la Oftalmoplejía Externa Progresiva-PLUS (PEO-PLUS)

1. Ptosis,
2. Oftalmoparesia
3. Miopatía proximal
4. Retinopatía pigmentaria,
5. Anomalía de la conducción cardíaca,
6. Ataxia,
7. Diabetes mellitus tipo 2
8. Pérdida auditiva neurosensorial,
9. Insuficiencia visual bilateral subaguda e indolora
10. Distonía
11. Debilidad proximal y bulbar.
12. Episodios parecidos a un ictus con encefalopatía,
13. Migraña,
14. Convulsiones
15. Miocardiopatía,
16. Endocrinopatía: diabetes mellitus tipo 2
17. Mioclono sensible a estímulos,
18. Lipomas múltiples en distribución en “collar”,
19. Demencia,
20. Neuropatía
21. Trastornos del movimiento

CONCLUSIONES

1. En las enfermedades mitocondriales NO hay una estricta correlación entre el fenotipo y el genotipo, lo que limita la posibilidad de un diagnóstico genético directo, ya que un determinado fenotipo (presentación clínica) o síndrome clínico puede estar causado por mutaciones de diferentes genes y la mutación en un solo gen puede dar lugar a diferentes fenotipos o síndromes clínicos.
2. Como consecuencia, los pacientes frecuentemente son diagnosticados erróneamente y consultan, un promedio, de más de ocho médicos durante su "odisea diagnóstica".
3. EL GRAN AVANCE ES HABER CLARIFICADO QUE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ES MULTISISTÉMICA EN SU PRESENTACION CLÍNICA, Y QUE NO PUEDE SER RESTRINGIDA SU PRESENTACIÓN CLÍNICA A LOS SÍNDROME MITOCONDRIALES CLÁSICOS O FENOTÍPICOS.
4. Es importante enfatizar que los síndromes mitocondriales - nunca han estado ni ahora tampoco - destinados a diagnósticos clínicos, sino más bien a la clasificación de pacientes en estudios de investigación y ensayos clínicos.
5. Ya ha sido clarificada que existen sólo 2 formas de presentación clínica de la Oftalmoplejía Externa Progresiva (PEO): 1. PEO aislada o pura y esporádica (67%) , y 2. PEO-plus con síntomas añadidos extraoculares y sistémicos (30%). Ejemplos síntomas añadidos: pérdida de audición neurosensorial, miopatía y neuropatía), ataxia etc

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PROF. DR. FERNANDO GALÁN