Los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) se clasifican actualmente en un sistema de 14 subtipos. Cada subtipo de SED tiene un conjunto de criterios clínicos que ayudan a guiar el diagnóstico; los signos y síntomas físicos de un paciente se compararán con los criterios mayores y menores para identificar el subtipo que se ajuste más completamente.
Existe una superposición o solapamiento (en inglés overlapping) sustancial de síntomas entre los subtipos de SED y los otros trastornos del tejido conectivo, incluidos los trastornos del espectro de hipermobilidad o hiperlaxitud, así como una gran variabilidad,
- por lo que un diagnóstico definitivo para todos los subtipos de SED, excepto el SED hipermóvil (hEDS), también requiere confirmación mediante pruebas genéticas para identificar la variante responsable del gen afectado en cada subtipo.
Las estrategias de diagnóstico molecular deben basarse en tecnologías NGS, que ofrecen el potencial para la secuenciación paralela de múltiples genes. La resecuenciación dirigida de un panel de genes es un enfoque es rápido y rentable en tiempo y coste.
Cuando no se identifica ninguna mutación (o en el caso de una afección autosómica recesiva, solo una mutación), este enfoque debe complementarse con una estrategia de detección de variantes de número de copias (CNV) para identificar grandes deleciones o duplicaciones.
- La secuenciación de segunda generación (conocida como next-generation sequencing o NGS por su acrónimo en inglés), se trata de un tipo de secuenciación masiva paralela que ha surgido hace algo más de una década y ha revolucionado este campo, permitiendo obtener información genómica de cientos de miles de moléculas de ADN en un solo ensayo.
Para aquellos que cumplen con los requisitos clínicos mínimos para un subtipo de SED, pero que;
- NO tienen acceso a la confirmación genética-molecular;
- o cuyas pruebas genéticas muestran una (o más) variantes genéticas de significado incierto en los genes identificados para uno de los subtipos de SED;
- o en quienes NO se identifican variantes causales en ninguno de los genes específicos del subtipo de EDS,
Se puede realizar un diagnóstico clínico provisional' de un subtipo de EDS.
- Pero se debe hacer un seguimiento clínico de estos pacientes, y se deben considerar diagnósticos alternativos y pruebas moleculares ampliadas.
Actualmente se distinguen 14 subtipos se SED y 20 genes causales diferentes involucrados principalmente en la síntesis y el mantenimiento de colágeno y matriz extracelular. El SED debe diferenciarse de otros Trastorno hereditario del tejido conectivo (HCTD) con una superposición clínica variable que incluye el síndrome de Marfan; osteogénesis imperfecta (OI); síndrome de Loeys-Deitz y cutis laxa entre otros. El reconocimiento clínico de la SED no siempre es sencillo y para un diagnóstico definitivo, las pruebas moleculares pueden ser de gran ayuda, especialmente en pacientes con un fenotipo incierto. Actualmente, la principal tarea desafiante en EDS es desentrañar la base molecular de la SED hipermóvil que es la forma más frecuente, y para la cual el diagnóstico es solo clínico en ausencia de una prueba de laboratorio definitiva.
Recuerde que la experiencia de una persona con un EDS es suya y puede que no sea necesariamente la misma que la de otra persona. Los criterios de diagnóstico están destinados únicamente a distinguir un SED de otros trastornos del tejido conectivo, y hay muchos más síntomas posibles para cada SED que criterios.
Los 14 subtipos actuales, abreviaciones, herencia, genes causales y proteínas alteradas
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Subtipos clínicos de SED |
Abreviación |
IP |
Bases genéticas |
Proteina |
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SEDc |
SED Vascular |
Cifoescoliótico
-Hipotonía muscular congénita -Cifoescoliosis congénita o de inicio temprano -Hipermovilidad articular generalizada con múltiples dislocaciones / subluxaciones
-Hiperextensibilidad de la piel -Moretones con facilidad espontáneos -Rotura / aneurisma de una arteria de tamaño mediano -Osteopenia / osteoporosis -Escleróticas azules -Hernia (umbilical o inguinal) -Deformidad del pectus -Habitus marfanoide -Pies equinovaro -Errores refractivos (miopía, hipermetropía) Criterios menores específicos de PLOD1 -Fragilidad de la piel (por ejemplo, cicatrices atróficas, friables piel) -Fragilidad / rotura escleral / ocular -Microcórnea -Dismorfología facial (p. Ej., Orejas de implantación baja, pliegues epicantales, fisuras inclinadas hacia abajo, sinofrias (las dos cejas se unen en el medio sobre el puente de la nariz, paladar alto) Criterios menores específicos de FKBP14 -Deficiencia auditiva neurosensorial, conductiva o mixta congénita -Hiperqueratosis folicular -Atrofia muscular -Divertículos de vejiga
-Hipotonía muscular congénita Y cifoescoliosis congénita o de inicio temprano -más hipermovilidad articular generalizada -y / o 3 criterios menores (general o gen-específico)
-El aumento de la proporción de Piridinolina (Pyr) y desoxipiridinolina (DPyr) (Dpyr / pyr (= lisil-piridinolina (LP) / hidroxilisilpiridinolina (HP)) en orina por HPLC es altamente sensible para PLOD1 -Análisis molecular: Amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple ( MLPA) de PLOD1 (duplicación); -Sí MLPA es negativo, resecuenciación dirigida de un panel de genes EDS, incluidos PLOD1 y FKBP14, pero también ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos. -Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones. -La microscopía electrónica de transmisión (TEM) de biopsias de piel podría ser de apoyo
Síndrome de la córnea frágil
-Córnea delgada con o sin ruptura -Queratocono progresivo de inicio temprano -Queratoglobo progresivo de inicio temprano -Escleróticas azules
-Enucleación o cicatrización corneal -Pérdida progresiva de la profundidad del estroma corneal -Alta miopía -Desprendimiento de retina -Sordera progresiva de alta frecuencia a menudo mixta -Membranas timpánicas hipercomplementarias -Displasia de cadera del desarrollo -Hipotonía leve en la infancia -Escoliosis -Aracnodactilia -Hipermovilidad de las articulaciones distales -Pes planus, hallux valgus -Contracturas leves de los dedos (especialmente el quinto)
-Córnea delgada con o sin ruptura -MÁS al menos otro criterio mayor y / o 3 criterios menores
-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes, que incluye ZNF469 y PRDM5, -pero también PLOD1, FKBP14, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos.
Espondilodisplásico
-Estatura baja progresiva (adulto menor de 152 cm) -Hipotonía muscular (que va desde congénita grave hasta de inicio tardío leve) -Curvaturas de extremidades
Hiperextensibilidad de la piel, piel suave pastosa, fina translúcida -Pie plano -Desarrollo motor retrasado -Osteopenia -Desarrollo cognitivo retrasado B4GALT7 criterios menores específicos Sinostosis radiocubital -Contracturas bilaterales del codo o movimiento limitado del codo -Hipermovilidad articular generalizada -Pliegue palmar transversal único -Rasgos faciales característicos -Hallazgos radiográficos característicos -Hipermetropía severa -Córnea nublada B3GALT6 criterios menores específicos -Cifoescoliosis -Hipermovilidad articular, generalizada o restringida a articulaciones distales -Contracturas articulares (especialmente manos) -Dedos peculiares (por ejemplo, delgados, ahusados, espatulados, falanges distales anchas) -Pies equinovaros -Rasgos faciales característicos -Decoloración de los dientes, dientes displásicos -Hallazgos radiográficos característicos -Osteoporosis (fracturas espontáneas) -Aneurisma aórtico ascendente -Hipoplasia pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva Criterios menores específicos de SLC39A13 -Ojos protuberantes con escleróticas azuladas -Manos con palmas finamente arrugadas -Atrofia de los músculos tenares, dedos afilados -Hipermovilidad de las articulaciones distales -Hallazgos radiográficos característicos -Estatura baja E hipotonía muscular -MÁS características radiográficas anomalías -y al menos otros 3 criterios menores (generales o específico de gen)
-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes EDS, que incluye B4GALT7, B3GALT6 y SLC39A13, pero también PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos. -Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones. -Deficiencia de GAG con mutaciones B4GALT7 y B3GALT6 en cultivos fibroblastos. -Relación LP / HP moderadamente aumentada (a aproximadamente 1 en comparación con los valores normales de ~ 0,2) con HLPC para la mutación SLC39A13
Musculocontractural
-Contracturas múltiples congénitas (aducción-flexión y / o pie zambo) -Rasgos craneofaciales característicos -Rasgos cutáneos característicos (hiperextensibilidad, hematomas, fragilidad, cicatrices atróficas, aumento de las arrugas palmar)
-Luxaciones recurrentes / crónicas -Deformidades pectus (plano, excavatum) -(Cifo) escoliosis -Dedos cónicos, delgados y cilíndricos -Deformidades progresivas de los pies (valgo, plano, cavum) -Grandes hematomas subcutáneos -Constipación crónica -Divertículos colónicos -Tórax neumo (hemo) -Nefro / cistolitiasis -Hidronefrosis -Criptorquidia -Estrabismo -Errores de refracción (miopía, astigmatismo) -Glaucoma / presión intraocular elevada Al nacer o en la primera infancia Contracturas múltiples congénitas Y rasgos craneofaciales característicos En la adolescencia y la edad adulta Contracturas múltiples congénitas Y rasgos cutáneos característicos
Cribado molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes de EDS, que incluye CHST14 y DSE, pero también PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6 y SLC39A13, debido a fenotipos superpuestos. Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones.
Miopático
-Hipotonía muscular congénita y / o atrofia muscular que mejora con la edad -Contracturas de articulaciones proximales (rodilla, cadera, codo) -Hipermovilidad de las articulaciones distales
-Piel blanda y pastosa -Cicatrices atróficas -Desarrollo motor retrasado -Miopatía en biopsia muscular
-Hipotonía muscular congénita y / o atrofia muscular que mejora con la edad -Más otro criterio principal y / o tres criterios menores
-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes de EDS, incluidos COL12A1 y COL6A1 / A2 / A3, debido a fenotipos superpuestos (Bethlem y Ullrich). -Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones Periodontal
-Periodontitis severa e intratable de inicio temprano (niñez o adolescencia) -Falta de encía adherida -Placas pretibiales -Familiar de primer grado que cumple con los criterios clínicos
-Moretones con facilidad -Hipermovilidad articular, principalmente distal -Hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, cicatrices anchas o atróficas -Aumento de la tasa de infección -Hernias -Rasgos faciales marfanoides -Acrogeria -Vasculatura prominente
-Periodontitis severa e intratable de inicio temprano (niñez o adolescencia) -O falta de encía adherida -Más al menos otros 2 criterios mayores y un criterio menor
Identificación de mutaciones de ganancia de función conocidas o compatibles mediante análisis de secuencia de C1R y C1S. C1r y C1s son serina proteasas claves en la activación del complemento a través de la vía clásica
Síndrome de Ehlers-Danlos classic-like-2 Se caracteriza por laxitud severa de las articulaciones y la piel, osteoporosis que afecta las caderas y la columna vertebral, osteoartritis, -piel suave redundante que puede ser similar a la acrogeria, -cicatrización tardía de las heridas con cicatrices atróficas anormales -luxaciones hombro, cadera, rodilla y tobillo Características variables incluyen manifestaciones -gastrointestinales y genitourinarias, como rotura intestinal, dismotilidad intestinal, -criptorquidia y hernias; -complicaciones vasculares, como prolapso de la válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica; -y anomalías esqueléticas
-Causado por una mutación en la proteína de unión al potenciador de adipocitos 1 (AEBP1) -codifica una proteína similar a la carboxipeptidasa aórtica (ACLP)
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Teniendo en cuenta que:
- Hipermóvil: hEDS es el más común y el único que no tiene marcador genético.
- Clásico: cEDS (común)
- Vascular: vEDS (raro: mayor riesgo vital)
- Los 10 Otros tipos (muy raros)
CONCLUSIONES
- Actualmente existen 14 subtipos de síndromes de Ehlers-Danlos (SED). En 13 de estos (es decir, todos excepto el subtipo hipermóvil), el diagnóstico se confirma mediante la combinación de características clínicas - los criterios mayores y menores- y la confirmación mediante pruebas genéticas para identificar la variante responsable del gen afectado en cada subtipo .
- Actualmente se distinguen 14 subtipos y 20 genes causales diferentes involucrados principalmente en la síntesis y el mantenimiento de colágeno y matriz extracelular. El SED debe diferenciarse de otros Trastorno hereditario del tejido conectivo (HCTD) con una superposición clínica variable que incluye el síndrome de Marfan; osteogénesis imperfecta (OI); síndrome de Loeys-Deitz y cutis laxa entre otros. La resecuenciación NSG (de segunda generación conocida como next-generation sequencing o NGS por su acrónimo en inglés), de un panel de genes es un enfoque rápido y rentable en tiempo y coste.
REFERENCIA
- Hamel BCH. Classification, nosology and diagnostics of Ehlers-Danlos síndrome. J.Biomed.Transl.Res 2019;5: 34-46
PROF. DR. FERNANDO GALAN