Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

Enfermedades Mitocondriales

DIFICULTADES Y SUFRIMIENTOS DE LOS PACIENTES JÓVENES Y ADULTOS CON MIOPATIA MITOCONDRIAL.

Sería conveniente que al hablar de enfermos con Miopatía Mitocondrial y de sus familiares se expusieran también las dificultades  y sufrimientos con los que se encuentran jóvenes y adultos que padecen esta enfermedad. Son muchos y entre ellas destacaría las siguientes:

  1. Tardanza en el diagnóstico por desconocimiento de los médicos y especialistas de la existencia de esta enfermedad a estas edades; por término medio pueden ser vistos por unos 10 especialistas y al final los diagnostican en muchísimas ocasiones de fibromialgia o síndrome d fatiga crónica con la consecuente frustración, pues no existen tratamiento eficaces para estas enfe Más aun lo que subyace en una Miopatia mitocondrial. Como refiero en mi reciente publicación "Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome" Fernando Galán, Isabel de Lavera, David Cotán, José A. Sánchez-Alcázar. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports. July-September 2015: 1–5.
  2. Dificultades en los Centros y Hospitales del Sistema Nacional de Salud - Seguridad Social para ser diagnosticados y posteriormente tratados de los síntomas que pueden mejorar su calidad de vida. Pues muchas de las medicinas para aliviar y mejorar sus síntomas no las cubre actualmente la Sanidad Pública (lágrimas artificiales, saliva artificial, suero fisiológico, humidificador de vapor). Otras necesitan visado que no les es fácil de obtener (L-carnitina, Riboflavina (fórmula magistral), Coenzima Q10)
  3. Y por supuesto el seguimiento de estos pacientes. Pues es una enfermedad crónica, con variación en muchos de los síntomas y signos que padecen, pudiéndose modificar los que tienen y aparecer otros nuevos. Por ello quien debe atenderlos son los especialistas en Medicina Interna.
  4. También muchas veces son etiquetados de enfermos FUNCIONALES y le dicen con toda crueldad y desconocimiento "que todos sus síntomas no son reales y sólo están en su cabeza" enviándolos al Psiquiatra.
  5. ¿Qué decir cuando después de tanta incomprensión, dejación y desconocimiento de esta enfermedad por parte de la Sanidad Publica, acuden a un experto en la medicina privada y hace el diagnóstico correcto mediante biopsia, estudio cadenas respiratorias de la mitocondria y si fuera necesario estudio genético?. A veces los médicos y especialistas de la Seguridad Social de cualquier Autonomía, se atreven a ponerlo en duda a pesar de lo correcto del diagnóstico, muchas veces por desconocimiento y otras por un falso prurito. No poniéndole tratamiento, y no ayudando a la posible incapacidad - en muchos casos absoluta y con dependencia - frustrando hasta grado incalculable a estos pacientes que ha tenido que buscar asistencia privada.

Como botones de muestra están dos vídeos recientes de SILVIA y de NEREA que están colgados en AEPMI. Deberían ser vistos y difundidos más aun de lo que ya están. Pero lo principal es la absoluta realidad de lo que exponen así como el verdadero drama vivido. QUE NO VUELVA A SUCEDER TAN GRAN SUFRIMIENTO por todo lo anteriormente comentado.

Prof. Dr. Fernando Galan

14-10-2015

La dieta de Atkins modificada induce lisis selectiva subaguda de fibras rojas en los pacientes con miopatía mitocondrial.

La miopatía mitocondrial (MM) con oftalmoplejía externa progresiva (PEO) es una manifestación común de la enfermedad mitocondrial en la edad adulta, para la cual no existe terapia curativa.

En este estudio piloto realizado en Finlandia, se investigaron los efectos que tenía la dieta de Atkins modificada (mAD) - con alto contenido de grasa y bajo en carbohidratos - en los pacientes con PEO / MM y personas control y se valoraron los efectos mediante análisis clínicos, morfológicos, transcriptómicos y metabolómicos.

Todos los cinco pacientes independientemente del genotipo, mostraron después de 1,5-2 semanas de dieta,  dolor muscular progresivo y elevación de enzimas musculares, lo que condujo a la interrupción prematura de la dieta.

Debido a un daño progresivo subagudo de las fibras musculares, especialmente en las fibras rojas rasgadas (FRR)

Estos pacientes, después de dos años de seguimiento, mostraron mejoría de la fuerza muscular, lo que sugiere la activación de la regeneración muscular.

Los resultados indican que:

1        la nutrición puede modificar la progresión de la enfermedad mitocondrial,

2        el asesoramiento dietético debe ser parte de la atención de MM,

3        la dieta de Atkins modificada a corto plazo es una herramienta para inducir la lisis de la Fibras Rasgadas Rojas y

4        puede inducir daño muscular en un subgrupo de población.

 

La respuesta degenerativa subaguda de las FRR, la "rabdomiolisis selectiva" y la regulación generalizada de toda la expresión de la vía oxidativa mitocondrial indicaron que las FRR son especialmente dependientes de los carbohidratos y no son capaces de oxidar cetonas, aminoácidos o lípidos para la producción de ATP

De hecho, los pacientes con MM acumulan lípidos, especialmente dentro de las FRR,

La respuesta uniforme de nuestros pacientes PEO a la dieta mAD indica la existencia de un bloqueo metabólico aún desconocido en MM de adultos.

·         La disponibilidad reducida de nicotinamida adenina dinucleótido oxidada (NAD +), podría ser la causa del bloqueo metabólico. Ya que enlaza el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa.

La inducción yatrogénica de la degeneración muscular se ha sugerido como una estrategia terapéutica para pacientes con MM portadores de mutaciones de ADNmt heteroplasmáticas primarias.

La razón de esta idea se basa en el hallazgo de que las células satelitales musculares no tienen deleciones de ADNmt y su activación por daño induciría su fusión a las fibras musculares existentes, reponiéndolas con ADNmt de tipo normal (salvaje).

La mejora de la fuerza muscular en todos los pacientes después de 2,5 años, especialmente en los pacientes más jóvenes, sugiere que la inducción de células satelitales podría ocurrir en la fase de recuperación.

(Células satelitales musculares: son células madre residuales del músculo, responsables de suministrar mioblastos para el crecimiento del músculo esquelético, homeostasis, hipertrofia y reparación)

La dieta cetogénica baja en carbohidratos se ha utilizado para tratar epilepsias refractarias en niños y también se ha demostrado que reduce las convulsiones en individuos con enfermedad mitocondrial.

La dieta de Atkins, se utiliza extensamente para la pérdida del peso. La dieta reduce la glucosa en la sangre y mejora las respuestas de la insulina y los perfiles lipídicos en adultos sanos

Fuente: Sofia Ahola, et al. Modified Atkins diet induces subacute selective ragged‐red‐fiber lysis in mitochondrial myopathy patients. EMBO Molecular Medicine (2016) 

Comentario Prof. Dr. Fernando Galan

La dieta de Atkins modificada (mAD) - con alto contenido de grasa y bajo en carbohidratos - en pacientes con Miopatia mitocondrial produce daño progresivo subagudo de las fibras musculares, especialmente en las fibras rojas rasgadas (FRR) entre la 1ª y 2ª semana. Esto no es bueno.

Pero en el seguimiento de estos pocos pacientes se comprobó la mejora de la fuerza muscular en todos los pacientes después de 2,5 años. Esto es bueno.

En personas normales no causa ningún daño.

 

 

 

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¿Todas las enfermedades mitocondriales son conocidas por abreviaturas de siglas –acrónimos-  (por ejemplo, MELAS, MERRF, NARP, LHON).?

Los acrónimos se usaron comúnmente cuando se describieron estos trastornos por primera vez.

·         Acrónimo:  sigla cuya configuración permite su pronunciación como una palabra. Suele componerse con las primeras letras.

o   Ejemplo: MELAS (Mitocondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) ( Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios de tipo derrame cerebral)

Hoy en día, el nombre de los trastornos mitocondriales está evolucionando. Los trastornos mitocondriales se denominan actualmente por cualquiera de los siguientes métodos:

·         Por las descripciones de acrónimo (todavía en uso)

·         Por el nombre de la persona que describió la enfermedad.

o   Síndrome de Kearns-Sayre porque fue descubierto por los médicos Kearns y Sayre, de la Clínica Mayo en 1958.

§  Caracterizado por oftalmoplejía externa progresiva (OEP), retinitis pigmentaria y un inicio antes de la edad de 20 años. Otras características adicionales comunes incluyen sordera, ataxia cerebelosa y bloqueo cardíaco.

·         Por el nombre basado en una mutación genética específica

o    Mutación mitocondrial del gen  A1555G

·         Por el nombre basado en la enzima deficiente

o   Enfermedad mitocondrial por déficit de NADH deshidrogenasa (complejo I)

Fuente: Myths and Facts About Mitochondrial Diseases. The Cleveland Clinic Foundation.

 

Traducido y comentado por: Prof. Dr. Fernando Galan

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¿Una persona con enfermedad mitocondrial siempre tiene retraso mental, problemas de crecimiento y / o convulsiones?

Sólo algunas personas tienen estos problemas.

Sobre todo pueden aparecer en los niños y dependiendo del tipo de Enfermedad mitocondrial

Los síntomas de los pacientes pueden variar de leves a severos, implican uno o más sistemas del cuerpo, y pueden aparecer en cualquier edad.

El cerebro, los músculos, el corazón, los nervios, los ojos, los oídos son los órganos y tejidos más afectados.

 

La mayoría de los síntomas de los pacientes fluctúan a lo largo de su enfermedad - a veces experimentando pocos síntomas, mientras que en otros momentos experimentan muchos  síntomas. Incluso los miembros de la familia con el mismo trastorno pueden experimentar síntomas muy diferentes.

Fuente: 

Myths and Facts About Mitochondrial Diseases.

 

The Cleveland Clinic Foundation

Traducción y adaptación:  Prof. Dr. Fernando Galan

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Acabo de llegar de Zaragoza, donde he participado en el XXXVII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) XII Congreso de la Sociedad de Medicina Interna de Aragón, Navarra, La Rioja y País Vasco (SOMIVRAN) en LA MESA REDONDA 7: ÚLTIMOS AVANCES EN ENFERMEDADES MINORITARIAS celebrada el miércoles, 23  de noviembre de 13.00 – 14.00h con la Ponencia “Nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de las enfermedades mitocondriales en jóvenes y adultos”

 

El mensaje que transmití,  pienso que quedó claro a los internistas presentes: 

·         No es una enfermedad rara sino difícil de diagnosticar. La prevalencia estimada de Portadores de mutaciones en el ADN mitocondrial en jóvenes y adultos es de aproximadamente unos 180.000,  con influencia de la penetrancia, expresion genética y ambiental en sus manifestaciones clínicas a lo largo de su vida.

·         Cuidado con los diagnósticos de fibromialgia y sindrome de fatiga crónica, porque puede subyacer una Enfermedad Mitocondrial.

·         Papel del internista como coordinador en el diagnóstico y en el seguimiento de estos pacientes. Así como amplio estudio familiar, ya que esta enfermedad se transmite en un 80% por vía materna.

·         Les animé a un trato con Humanidad – porque algunos Neurólogos especialistas en Enfermedades Neuromusculares, a los que van referidos estos pacientes - y con los recortes – son cada vez más, los que para diagnosticar en jóvenes y adultos exigen - con palabras textuales dichas a varios pacientes - “para diagnosticarla/o tiene que venir en silla de ruedas”

·         También les expuse el coste económico al que tienen que hacer frente estos pacientes. 300-600 € al mes o  3.600-7.200 € al año            

·         Continuamos con la Terapia clásica. Ya que ningún nuevo ensayo clínico actual con nuevas terapias - la mayoria en fases preclínicas – ha sido aprobado como nueva terapia aplicable a los pacientes.

Recomendaciones de consenso para el uso de vitaminas y cofactores de la Sociedad de Medicina Mitocondrial (Mitochondrial Medicine Society) 2015

·         CoQ10 se debe ofrecer a la mayoría de pacientes con Enfermedad Mitocondrial  y no exclusivamente en deficiencia rimaria de CoQ10.

·         Ácido α lipoico y Riboflavina deben ser ofrecidos a pacientes con Enfermedad Mitocondrial.

·         Ácido folínico debe considerarse en pacientes con Enfermedad Mitocondrial  con manifestaciones del sistema nervioso central

 

Al igual que muchos otros médicos de medicina mitocondrial, he observado respuestas clínicas significativas (que a veces modifican espectacularmente la calidad de vida) a estos suplementos de vitaminas y cofactores.

Prof. Dr. Fernando Galan

 

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Primer bebé nacido de madre portadora del Síndrome de Leigh, con ADN de 3 padres. Preguntas sin respuesta?

27 Sep. 2016

New Scientist,  ha publicado la historia. El niño, ahora de casi seis meses de edad, fue concebido utilizando la técnica controvertida de transferencia del huso mitótico nuclear (Maternal Spindle Transfer (MST) destinada a ayudar a las personas que portan los genes de una enfermedad mitocondrial grave. En este caso, la madre, de origen jordano, era portadora de genes del síndrome de Leigh  y aunque ella no había desarrollado la patología – pues sólo aproximadamente un 25% de sus mitocondrias portaban la mutación -. La madre había sufrido cuatro abortos involuntarios y tenía dos niños que murieron de síndrome de Leigh, uno a los seis años y el otro a los ocho meses.

Comentario

El síndrome  de Leigh normalmente progresa rápidamente y conducen a debilidad generalizada, la falta de tono muscular y una acumulación de ácido láctico en el cuerpo, lo que puede causar problemas respiratorios y renales. Los niños rara vez viven más de seis o siete años.

 El Dr. John Zhang, de New Hope Fertility Center en la ciudad de Nueva York, especialista en fertilidad, llevó a cabo el tratamiento en México, donde normas en torno a la manipulación de embriones humanos son más laxas que en los Estados Unidos, que se ha negado a dar luz verde a este procedimiento experimental.

 Para ello, el Dr. Zhang ha realizado la transferencia del huso mitótico nuclear . De esta forma, se extrajo el núcleo de uno de los óvulos maternos y lo introdujo en el de la donante, al que previamente se le había extraído el núcleo. El óvulo resultante - formado por ADN nuclear de la madre y ADN mitocondrial de la donante - fue fecundado in vitro con el esperma del marido.

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(La  transferencia materna de huso mitótico (MST), donde el huevo es después fertilizado (por el esperma del padre antes de la implantación en la madre. El procedimiento se conoce como "Fecundación in vitro (FIV) de tres padres).

El equipo utilizó este método para crear cinco embriones, pero sólo uno de estos embriones resultantes tenía un número normal de cromosomas. Ese embrión fue implantado en la madre y nació a los nueve meses.

¿Qué pasó con los cuatro embriones restantes?

Además de New Scientist, la única información disponible era un resumen en un próximo número de Fertilidad y Esterilidad para ser presentado en la Sociedad Americana para la Medicina Reproductiva en octubre. El resumen, dice que el bebé estaba "yendo bien" a los 3 meses, informando que aproximadamente el 1% y el 2% de ADN mitocondrial de la madre enferma persistió en las células del bebé que se estudiaron. Pero el bebé no parecía tener el síndrome de Leigh, la condición por la que habían fallecido sus dos hermanos.

Comentario

Sin embargo, una línea con 4% de persistencia de ADNmt(o heteroplasmia) mostró una amplia desviación cuando se convierte en una línea de células madres embrionarias (HES), con algunos clones que  finalmente tienen alrededor del 50% de mitocondrias originales mutadas. Esto debe causar preocupación.

 Los detalles siguen siendo vagos y muchos científicos se sienten incómodos con la forma en el equipo de Zhang informó del desarrollo y el hecho de que se llevó a cabo en un ambiente de supervisión potencialmente mínima.

Las preguntas sin respuesta incluyen:

¿Qué tipo de revisión ética del procedimiento de FIV se realizó (en el Resumen se refiere a que una Junta de Revisión Institucional aprobó el experimento, pero no especificó si estaba en México o en otro lugar)?

¿Qué seguimiento médico recibiría el niño?

¿Si se trataba de la primera vez que el grupo había realizado la técnica?

¿Y si los esfuerzos anteriores no tuvieron éxito y no fueron declarados?

“Esta y otras preguntas importantes siguen sin respuesta, porque este trabajo no ha sido publicado y el resto de la comunidad científica no ha podido examinar en detalle", ha comentado Dusko Ilic, Profesor Titular en Ciencia de células madre en el Kings College de Londres, a los periodistas.

El Reino Unido, así como un panel de la Academia Nacional de EE.UU. de Ciencias, ha dado el visto bueno a la teoría de la transferencia mitocondrial para prevenir la enfermedad.

En los Estados Unidos, sin embargo, el Congreso ha bloqueado FDA de permitir cualquiera de dichos tratamientos experimentales en humanos.

El Dr. Zhang no es un recién llegado a las técnicas de modificación de embriones. En 2003, reveló que había hecho algo similar en China, intercambiando un núcleo de un óvulo a otro, aunque en ese caso el óvulo estaba ya fecundado. La noticia fue reportada públicamente, incluyendo en The New York Times, pero el trabajo de investigación en el que lo describe,  apareció el mes pasado, en Biomedicina Reproductiva en línea. La mujer de 30 años de edad, quedó embarazada, pero sus gemelos ambos murieron antes de nacer.

En general, estos métodos de técnicas de reemplazo de mitocondrias  pueden reducir drásticamente los futuros riesgos para el feto de desarrollar una enfermedad mitocondrial, aunque no de eliminarlos completamente.”

Estas técnicas han levantado controversias y desacuerdos en la comunidad científica.

Áreas de controversia: Las principales áreas incluyen:

·         la seguridad,

·         la creación de bebés con tres padres,

·         impacto en la identidad,

·         consecuencias para la sociedad.

 Parece que las cuestiones críticas relacionadas con la seguridad de fecundación in vitro (FIV) con donación mitocondrial, aún no se han resuelto. Algunas de las preocupaciones restantes incluyen:

·         Daños epigenéticos causados por transferencia nuclear,

·         Desajuste Mitocondria-núcleo,

·         Impacto de las mitocondrias en los rasgos es decir, no sólo en la función metabólica,

·         La replicación preferencial de incluso pequeñas cantidades de remanente ADNmt mutado.

Además, Marni J. Falk y colaboradores plantean en el New England Journal of Medicine algunas cuestiones relativas a la aplicación de las terapias de reemplazo de mitocondrias por parte de la comunidad clínica. Los autores muestran preocupación ante la posibilidad de que la donación de mitocondrias pueda ser ofrecida y utilizada para otros fines por las clínicas de fertilidad. En este sentido, reclaman el papel de las agencias reguladoras y sociedades profesionales para asegurar las recomendaciones de uso de la transferencia mitocondrial y limitar otras aplicaciones oportunistas.

“Cualquier camino hacia adelante debe evaluar y evitar no sólo los riesgos de salud, sino tener en cuenta los efectos psicológicos sobre los individuos nacidos como resultado de estas técnicas, así como las implicaciones sociales de las tecnologías reproductivas de este tipo.”

Otras preguntas

¿Estas técnicas reducirán de forma fiable la mutación heteroplasmica ADNmt en el ovocito o embriones a un nivel lo suficientemente bajo como para evitar los síntomas y efectos de la enfermedad en el niño ADNmt resultante?

¿Podrían surgir problemas de salud, fertilidad, o de desarrollo no previstos, junto con preguntas sobre la identidad, para los niños concebidos mediante la mezcla de las mitocondrias que contienen los genomas de ADNmt de una mujer con el ADN nuclear de otra?

¿Existen posibles riesgos para la salud de las manipulaciones adicionales de embriones in vitro requeridos por las técnicas de reemplazo mitocondrial (TRM)?

¿Se introducirán problemas potencialmente irreversibles, no previstos en el niño resultante y sus descendientes futuros?

La transferencia materna de huso meiótico (MST), por sí sola, es éticamente aceptable. No obstante, para que su aplicación práctica también lo sea, debe seguirse  de una transferencia intratubárica de gametos (GIFT) o  de una baja transferencia de ovocitos en trompas (low tubal oocyte transfer LTOT), no de una fecundación in vitro.

COMENTARIO FINAL

Lo que realmente subyace debajo de la incertidumbre de técnicas de reemplazo de mitocondrias es la intercomunicación entre ADN nuclear y el mitocondrial  para la regulación celular de la integridad ADNmt y el número de copias y correcta producción de proteína mitocondrial, por tanto, las mutaciones en genes implicados en la replicación mitocondrial y mantenimiento pueden perturbar la integridad del genoma mitocondrial, causando trastornos de la comunicación inter-genómicos.

Así como la epigenética. Mecanismos epigenéticos han sido reconocidos como factores importantes que regulan la expresión génica.

Fuentes

Science Magazine 27- septiembre-2016

 

Traducción y Comentarios:

Fernando Galan Galan

 Profesor Titular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla

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RED DE ORGANIZACIONES INTERNACIONALES DE ENFERMOS CON PATOLOGIA MITOCONDRIAL

Pacientes mito Internacional (IMP)

 

Es una red de organizaciones nacionales de pacientes implicados en la enfermedad mitocondrial. 

ESTE NUEVO ARTÍCULO AMPLIA EL ANTERIOR "LISTA DE GRUPOS DE FACEBOOK..

 LA ORGANIZACIONES MIEMBROS DE IMP

OTROS SITIOS DE INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES

ORGANIZACIONES EUROPEAS

VARIAS ORGANIZACIONES / COMPAÑIAS

EVENTOS

 También obenido de http://www.mitopatients.org/links

Prof. Dr. Fernando Galan

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LISTA DE GRUPOS DE FACEBOOK PARA ENFERMEDADES

MITOCONDRIALES

grupos de Facebook para los pacientes 

me ha parecido oportuno transcribir una relacion de grupos de facebook en todo el mundo, obtenido de “Pacientes mito International” http://www.mitopatients.org/links

esto no hacer ver que no estamos sólos.

 

 

 

 Prof. Dr. Fernando Galan

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Nueva forma prometedora de circunvalar la deficiencia del Complejo I de la Cadena respiratoria.

 

El succinato es un sustrato mitocondrial que se procesa en el complejo II.

Debido a que el succinato no puede pasar a través de la membrana celular mitochondrial, se podría intentar a través de profarmacos que superaran esta dificultad. 

Así investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Lund, en Suecia, han demostrado que la administración de un profármaco (bis-(1-acetoxy-ethyl) succinato) atraviesa y activa el complejo II en las células con deficiencia de complejo I mitocondrial puediendo rescatar la función metabólica de la célula.

Las células fueron capaces de reducir las limitaciones metabólicas debidas a la deficiencia del complejo I y aumentar la producción de energía.

El efecto se observó en las células humanas de la sangre, los fibroblastos y las fibras del corazón.

 

Estos profármacos carecen de la estabilidad suficiente en plasma para su uso in vivo.

 

Fuente: "Cell-permeable succinate prodrugs bypass mitochondrial complex I deficiency. Nat Commun. 2016; 7: 12317."

Comentarios del Profesor Titular de Medicina y Doctor Fernando Galan

Esta prometedora investigación se integra dentro de las NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.

Varias estrategias interesantes.

Durante más de cinco décadas los pacientes con enfermedad mitocondrial han sido tratados con diferentes vitaminas, cofactores y suplementos nutricionales, aunque este tipo de terapias no están normalizadas y existen múltiples variaciones de tratamientos.

Hay una falta general de consenso con respecto a cuales se deben utilizar, aunque la mayoría de los médicos prescriben CoQ10, L-carnitina, creatina, ácido α-lipoico (ALA), y ciertas vitaminas B.

"Estamos de acuerdo en que las terapias que utilizan vitaminas y cofactores tienen valor, aunque hay debate sobre la elección de estos agentes y las dosis prescritas. A pesar de la falta de evidencia científica de alta calidad estas terapias son relativamente inofensivos y pueden aliviar los síntomas clínicos" (Parikh S et all. 2009)

Ante el hecho de que no hay tratamientos que detengan o modifiquen el curso o evolución de esta enfermedad, se han propuesto varias nuevas estrategias actuando a nivel molecular o celular.                                                                                                      Mientras que muchas parecen prometedoras in vitro, el potencial clínico de algunas es cuestionable.

 

Entre estas estrategias están:

·         Circunvalar las enzimas mitocondriales defectuosos

·         Eliminar las especies reactivas de oxígeno excesivas

·         La activación de la biogénesis mitocondrial

·         La modulación de la autofagia

·         La inhibición de la apoptosis

·         Cambiar heteroplasmia

·         La estabilización mt-ARNt mutado

·         La suplementación de nucleótidos

·         El reemplazo mitocondrial

Algunas de ellas ya han sido probadas en cultivos celulares o en modelos animales; otros, como terapia de reemplazo enzimático y el trasplante de médula ósea, están en las últimas etapas de análisis pre-clínicos.

 

La terapia génica y las estrategias destinadas a corregir, circunvalar y evitar la transmisión del defecto molecular a la descendencia están teniendo más en y más espacio y esfuerzos en estos años.

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El 51,28% de los pacientes con enfermedades raras tiene dificultades para acceder a los medicamentos huérfanos ya aprobados y autorizados.

La Federación Española de Enfermedades Raras (Feder) en una jornada de debate sobre acceso y financiación de medicamentos huérfanos hizo referencia al estudio “Enserio” que  indica que el 51,28 por ciento de los pacientes con enfermedades raras tiene dificultades para acceder a los medicamentos huérfanos ya aprobados y autorizados.

La denuncia de inequidad en el acceso a fármacos se suma a la que ya hiciera la propia Feder sobre el retraso en el diagnóstico de gran parte de pacientes, que llegó a contabilizar hasta más de 3.000 pacientes con sospecha de enfermedad rara perdidos en el sistema sin diagnóstico.

En el encuentro en el que Feder hizo públicos estos datos , el comité asesor del proyecto sobre Acceso a Medicamentos Huérfanos, formado, entre otros, por profesionales del Instituto de Salud CarlosIII, la Sociedad de Farmacia Hospitalaria, el Comité de Medicamentos Huérfanos de la EMA y especialistas en enfermedades raras del Hospital Valle Hebrón de Barcelona y el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid, alcanzó un consenso sobre cómo mejorar el acceso a fármacos: recomendando establecer mecanismos específicos de financiación, adoptar criterios únicos y homogéneos de evaluación de fármacos huérfanos, establecer equipos de referencia y crear un registro de pacientes por patología.

 

El acceso a fármacos huérfanos cae del 90% al 30% desde 2012.

La Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos (Aelmhu) ha realizado un estudio que desvela que:

·         entre 2002 y 2011, se autorizaron en España el 90 por ciento de huérfanos aprobados por la EMA.

·         Entre 2012 y 2015, menos del 30 por ciento

 

 

Que ha sido hecho público el 07/07/2016.  

 

Fuente: Diario Médico

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Las mitocondrias pueden ser el eslabón perdido en la comprensión de la respuesta al Estrés.

Los científicos han estudiado mucho la anatomía y neurología para comprender y mejorar las respuestas al estrés en humanos.

Un estudio pionero, recientemente publicado en Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias (Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Dec 1;112: E6614-23), sugiere que las mitocondrias - los pequeños centros de energía dentro de nuestras células, que convierten los alimentos en ATP,  molécula crucial que almacena en los seres humanos la energía -  pueden jugar un papel más importante en las respuestas al estrés de mamíferos de lo que se creía, e incluso en la comprensión de las enfermedades psiquiátricas y neurológicas.

El estudio fue dirigido por Douglas Wallace, director del Centro de Medicina Mitocondrial y Epigenómica en el Hospital de Niños de Filadelfia y un investigador líder en la genética de las mitocondrias durante 40 años. Él es uno de los primeros en demostrar que los defectos en el metabolismo energético  pueden causar enfermedades.

D. Wallace y su equipo encontraron que incluso pequeños cambios en los genes mitocondriales tuvieron un gran efecto, en el modo cómo los mamíferos responden al estrés en sus ambientes.

El equipo de D. Wallace crio ratones con mutaciones genéticas diferentes a su ADN mitocondrial (ADNmt). Se midieron entonces las respuestas neuroendocrinas, inflamatorias, metabólicas, y de  transcripción de genes inducidas por el estrés. "Hemos encontrado que los cambios en la respuesta mitochondrial tuvieron una respuesta muy diferente de las mitocondrias normales”

Debido a que los seres humanos y ratones comparten un grado similar de variación en su ADNmt, D. Wallace sospecha que los resultados en ratones "podrían tener un efecto comparable" en el ADN humano.

Mientras que los investigadores discrepan en la cantidad de estrés que aumenta el riesgo de  enfermedad. Existe un término para definir la disminución fisiológica que comúnmente ocurre cuando las personas están bajo un estrés continuo: la carga alostática (Desgaste de los mecanismos de estabilidad fisiológica (homeostasis) que mantienen el acoplamiento del medio interno a las exigencias del ambiente, debido al estrés crónico junto con los comportamientos perjudiciales para la salud (falta de sueño, aumento de la ingesta calórica, la falta de ejercicio, fumar y beber alcohol), que son a menudo respuestas al estrés crónico, y  puede conducir a la enfermedad.)

"¿Cuál es la conexión entre el estrés y la disminución de las funciones corporales?", Dice Wallace. "El intermediario es la mitocondria."

Wallace cree que la bioenergética de la función mitocondrial es la pieza que se pasa por alto en la comprensión muchas patologías, desde enfermedades psiquiátricas y neurológicas al envejecimiento, y que en parte es una consecuencia del actual "paradigma anatómico" de Vesalio (hace 450 años)  y del "paradigma mendeliano" de la genética de Gregor Mendel hace casi 150 años,  de  la comunidad científica, que se centra principalmente en la anatomía y en genética del núcleo. "Lo que ha faltado es la constatación de que la mitocondria es mucho más importante que simplemente producir ATP",  "Tiene un papel regulador central, porque nada en el cuerpo puede continuar sin energía. La mitocondria es el eslabón perdido entre el comportamiento humano y la fisiología humanas ".

Por ejemplo, señala que las neuronas son "extraordinariamente exigentes energéticamente", y que ciertas enfermedades podrían ser en realidad una enfermedad mitocondrial. "Todos los tejidos afectados en enfermedades comunes también tienen la más alta demanda de energía mitocondrial, y es difícil ver alguna diferencia anatómica entre un paciente normal y uno afectado,  porque no se puede ver la energía".

Wallace defiende que el envejecimiento podría ser "fundamentalmente la disminución de la capacidad de las mitocondrias para producir la energía necesaria para alimentar las células que nos mantenga en una salud óptima."

Peter Burke, co-autor de este trabajo, ha desarrollado una nueva técnica que hace posible el análisis de la energía de una sola mitocondria. "Así que ahora podemos entender cómo los cambios sutiles pueden tener grandes efectos sobre la producción de energía y la fisiología", dice Wallace.

Douglas Wallace cree que un nuevo estudio podría revelar maneras de observar e incluso detener los cambios en las mitocondrias incluso antes de que los síntomas obvios de enfermedad  hayan comenzado - y que posteriores investigaciones mostrarán que los cambios en estos “genes energéticos" serán importantes en la comprensión de las enfermedades. Wallace también espera que llegue mucha más investigación, porque piensa que podría dar lugar a toda una nueva generación de productos terapéuticos neuropsiquiátricos: "este estudio dará lugar a una revolución en la neurociencia", "Si, los neurólogos la aceptarán, es otra cuestión. "

 

 

Traducción y comentarios: Prof. Dr. Galan

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Error común: descartar la enfermedad mitocondrial porque el electromiograma (EMG) y la creatina quinasa CK sean normales.

 

La debilidad muscular debido a miopatía suele ser el primer síntoma en personas que desarrollan síntomas en la edad adulta. La debilidad suele ser leve y puede llegar a ser más severa lo largo del día.

La enfermedad mitocondrial en los adultos a menudo se presenta de una manera sutil, con síntomas subjetivos tales como la cansancio y debilidad que a menudo tienden a desarrollarse a lo largo de los años y rara vez se diagnostica cuando los síntomas están comenzando.

Muchos pacientes presentan pocos síntomas, o tienen síntomas de solapamiento con otras enfermedades (Síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, depresión y enfermedades psicosomáticas), mal definidos en la presentación, y por lo tanto los médicos deben tener un alto índice de sospecha cuando se considera la posibilidad de una enfermedad mitocondrial

Los síntomas pueden mostrar una amplia variabilidad, desde la intolerancia al ejercicio relativamente no específica o calambres musculares dolorosos causados por el ejercicio, a la debilidad muscular en una distribución predominantemente proximal.      A pesar de la debilidad subjetiva, muchos pacientes después de un cuidadoso examen físico, desde el principio pueden revelar muy ligera debilidad.

La mayoría de los pacientes  con  enfermedad mitocondrial y síntomas neuromusculares tendrán la creatina quinasa en suero normal o sólo ligeramente elevada (inferior a 2 veces lo normal).

Además, incluso en presencia de miopatía clínica, la electromiografía y la conducción nerviosa también suelen ser normales.

Los resultados inesperados de un nivel de creatina quinasa normal o electromiografía normales en un paciente con debilidad muscular significativa deben ser una pista para buscar un trastorno mitocondrial.

Por lo tanto, que algunos médicos descarten la enfermedad mitocondrial, porque el electromiograma (EMG) y/o la creatina quinasa CK o ambos sean normales, no es una actitud adecuada en pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial.

Fuentes:

Mitochondrial Myopathy in Follow-up of a Patient With Chronic Fatigue Syndrome.

Fernando Galán et al. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports July-September 2015: 1–5

 

Presentation and Diagnosis of Mitochondrial Disorders in Children

Mary Kay Koenig. Pediatr Neurol. 2008 May; 38(5): 305–313.

 

Traducción y comentarios: Prof. Dr. Fernando Galan

 

 

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Miopatías que pueden tener un nivel normal de CK

Un nivel de CK normal o sólo ligeramente elevada no se opone a los siguientes diagnósticos en el contexto clínico apropiado:

·         Dermatomiositis

·         Miosistis cuerpos de inclusión

·         Miopatías congénitas

·         Miopatías metabólicas

·         Miopatías mitocondriales

Más raramente, algunas de las distrofias musculares (de cinturas, facioescapulohumeral, Emery-Dreifuss, y oculofaringea y distal) puede estar presente con niveles de CK normal o sólo ligeramente elevados.

Fuente:

Electrodiagnostic evaluation of myopathies.

Paganoni S, Amato A.

 

Phys Med Rehabil Clin N Am. 2013 Feb;24(1):193-207

 

 

Traducción:

Prof. Dr. Fernando Galan

 

 

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Miopatías que pueden tener un electromiograma EMG normal

·         Atrofia muscular tipo II

·         Miopatía esteroidea

·         Miopatía por desuso

·         Algunas miopatías mitocondriales

·         Algunas miopatías congénitas

·         Miopatías metabólicas con fenotipo dinámico, si no se llevan a cabo durante las exacerbaciones agudas.

·         GSD V (enfermedad de McArdle o deficiencia miofosforilasa)

·         GDS VII (deficiencia de fosfofructoquinasa)

·         Deficiencia de Carnitina palmitil transferasa II

Miopatías metabólicas fenotipo dinámico: cuando se asocian con síntomas inducidos por el ejercicio (mialgias por esfuerzo, calambres y mioglobinuria), como características clínicas dominantes.

Fuente:

Electrodiagnostic evaluation of myopathies.

Paganoni S, Amato A.

 

Phys Med Rehabil Clin N Am. 2013 Feb;24(1):193-207

Traducción:

Prof. Dr. Fernando Galan

 

 

 

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Aplicación preclínica de transferencia pronuclear  (PNT) para prevenir enfermedades del ADN mitocondrial

Towards clinical application of pronuclear transfer to prevent mitochondrial DNA disease.

Nature. 2016 Jun 8

En este artículo – preclínico - los investigadores se centran en la transferencia pronuclear (PNT). Esta técnica se lleva a cabo en el día de la fecundación e implica transferir el ADN a partir de un cigoto o huevo ya fertilizado (embrión) que contiene mitocondrias defectuosas, en un óvulo donado que contiene mitocondrias sanas (pero ya sin su ADN).                           Permanece el ADN de los padres, pues son los que se transfieren al óvulo donado que posee mitocondrial sanas. Pero se ha destruido el primer embrión generado por los padres. A partir de ahora, existe otro embrión con el ADN de sus padres y las mitocondrias sanas donadas.

 

El profesor Sian Harding, miembro del Consejo de Bioética de Nuffield dice: “La PNT éticamente más difícil, ya que utiliza los cigotos o huevos fertilizados, en lugar de la  transferencia materna de huso meiótico (MST), donde el huevo es después fertilizado (por el esperma del padre antes de la implantación en la madre. El procedimiento se conoce como "Fecundación in vitro (FIV) de tres padres). La transferencia pronuclear (PNT) representa técnicamente la destrucción de un embrión.

Consiguen con esta técnica reducir el arrastre de las mitocondrias mutantes a niveles que reducen drásticamente la posibilidad de desarrollar (<18%) o transmitir (<5% ) la enfermedad por mutaciones en el ADN mitocondrial.

Reducen el remanente de mitocondrias anormales de > 5% en 28% de las muestras a <5% en todas las muestras y <2% en 79%. Sin embargo, una línea con 4% de remanente (o heteroplasmia) mostró una amplia desviación cuando se convierte en una línea de células madres embrionarias (HES), con algunos clones que  finalmente tienen alrededor del 50% de mitocondrias originales mutadas. Esto debe causar preocupación.

En general, estos métodos descritos pueden reducir drásticamente los futuros riesgos para el feto de desarrollar una enfermedad mitocondrial, aunque no de eliminarlos completamente.”

En definitiva, se podría prevenir el desarrollo y la transmisión de enfermedad mitocondrial debida sola y exclusivamente a mutaciones del ADN mitocondrial. ¿Pero qué pasa con la información que lleva el ADN de los padres?

En el mes de marzo del año 2015 el Reino Unido se convirtió en el primer país en legalizar el uso de la fecundación in vitro (FIV) con donación mitocondrial en la clínica, a través de su Parlamento, pero todavía queda el paso por la  Cámara de los Lores.                                        

Para que una clínica de fecundación in vitro pueda realizar la técnica, se debe solicitar una licencia a la Autoridad de Fertilización Humana y Embriología (HFEA). Los resultados de este estudio van a ser evaluadas por un panel de expertos HFEA.

Esto ha levantado controversias y desacuerdos en la comunidad científica.

Áreas de controversia: Las principales áreas incluyen:

·         la seguridad,

·         la creación de bebés con tres padres,

·         impacto en la identidad,

·         consecuencias para la sociedad.

 

También hubo desacuerdos acerca de:

·         las definiciones a utilizar,

·         qué nivel de evidencia es apropiado,

·         qué riesgos son adecuados tomar

·         y quien deben ser protegidos.

Parece que las cuestiones críticas relacionadas con la seguridad de fecundación in vitro (FIV) con donación mitocondrial, aún no se han resuelto. Algunas de las preocupaciones restantes incluyen:

·         Daños epigenéticos causados por transferencia nuclear,

·         Desajuste Mitocondria-núcleo,

·         Impacto de las mitocondrias en los rasgos es decir, no sólo en la función metabólica,

·         La replicación preferencial de incluso pequeñas cantidades de remanente ADNmt mutado.

Por ello, algunos científicos expresan que:

·         esta tecnología es aplicable únicamente a una proporción reducida de mujeres en riesgo a transmitir su enfermedad mitocondrial a la descendencia, menos de un 0.02% de los embarazos totales. Cuestionando si sería apropiado dedicar muchos recursos clínicos a su utilización.

·         Igualmente, muestran preocupación ante la posibilidad de que la donación de mitocondrias pueda ser ofrecida y utilizada para otros fines por las clínicas de fertilidad.

 

Las tecnologías propuestas están prohibida por la Unión Europea, con la oposición de las Naciones Unidas, y han sido cuestionados por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, que ha afirmado que el "espectro completo de los riesgos ... aún no se ha identificado."

Las Naciones Unidas para, la Educación, la Ciencia y la Cultura (UNESCO) en la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos, indica en el artículo 24 que las intervenciones en la línea germinal podrían considerarse como prácticas que son "contrarias a la dignidad humana".

También el Consejo Nuffield sobre Bioética y la Fertilización Humana y Embriología (HFEA) ambos coincidieron en que la donación mitocondrial es una forma de modificación de la línea germinal

Indudablemente, estos resultados son un avance muy importante – PRECLÍNICO - en la investigación de las terapias para una enfermedad incurable, cómo es la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

 

En mi opinión, son necesarias más investigaciones sobre la replicación preferencial de incluso pequeñas cantidades de remanente ADNmt mutado.

 

Traducido y comentado por el Pro. Dr. Fernando Galan

Fuentes

·         Towards clinical application of pronuclear transfer to prevent mitochondrial DNA disease. Nature. 2016 Jun 8

 

·         Social and ethical issues in mitochondrial donation. Rebecca Dimond. British Medical Bulletin, 2015, 115:173–182

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Fuencisla Matesanz y cols del Consejo Superior de Investigaciones Científicas en Granada han publicado recientemente en la revista European Journal of Human Genetics 2016, la identificación de la variante funcional (rs2256368: A> G) que afecta al gen ACSL5 que expresa  una acil-coenzima A sintetasa 5 (ACSL5) que carece del exón 20 (ACSL5-Δ20), como un factor causal vinculado a la migraña asociada a la variante rs12355831: A> G, lo que sugiere que la activación de los ácidos grasos de cadena larga por las moléculas de ACSL5-Δ20, una enzima localizada en mitocondria, está implicado en la patología de la migraña.

La enzima ACSL5 se localiza en la membrana externa mitocondrial y en microsomas donde cataliza la activación de los ácidos grasos de cadena larga por tioesterificación con la coenzima A (CoA). La ACSL5 es importante en el suministro de ácidos grasos exógenos a la mitocondria para reacciones de oxidación, el aumento de la síntesis de ceramida, la acilación de las proteínas, y afectando el potencial de membrana mitocondrial.

La migraña es el tipo más frecuente de dolor de cabeza en los niños. También afecta a aproximadamente el 14% de la población adulta, siendo más frecuente en mujeres (20%) que en hombres (8%). Tiene una base genética fuerte con heredabilidad estimada de 40-57%.

La etiología de la migraña está comenzando a ser entendida como resultado de las investigaciones básicas y clínicas, en estudios de asociación de genoma completo (GWAS) aplicadas a la forma común de la migraña. Estas investigaciones tienen por objeto conseguir biomarcadores y dianas clínicas para diferentes tipos de migraña.

La complejidad de la patología de la migraña, con características que pueden tener diferentes causas genéticas, complica el descubrimiento de genes asociados genuinamente.

Fuente: Fuencisla Matesanz y cols, European Journal of Human Genetics 2016

Resumida y traducida: Prof. Dr. Fernando Galan

http://www.fernandogalangalan.com/

 

 

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Pruebas Genética en enfermedades mitocondriales: resultados e interpretaciones.

Las pruebas genéticas de diagnóstico pueden ser consideradas para confirmar un diagnóstico clínico en un paciente con una enfermedad mitocondrial o en pacientes con sospecha de una enfermedad mitocondrial. La prueba debe realizarse en el paciente sintomático.

Los tres posibles resultados de las pruebas genéticas son: positivo, negativo, y la variante de significado desconocido.

Un resultado positivoindica que una mutación es causante de la enfermedad . El conocimiento de una mutación causante de la enfermedad puede ayudar a evaluar el riesgo de presentar ciertos síntomas del paciente, y puede influir en las decisiones sobre cómo manejar la condición. Un resultado positivo en un paciente, puede hacernos sospechar que ciertos miembros directos de su familia pueden estar en riesgo de tener la mutación y ser portadores, y la prueba puede ser recomendada para estos familiares.

Un resultado negativoen un paciente afectado no excluye necesariamente una enfermedad mitocondrial, y el paciente debe ser tratado de acuerdo a sus síntomas clínicos. Las posibles razones de un resultado negativo podrían ser:

         1.         el paciente puede tener una mutación en un gen no cubierto en el panel de prueba,

         2.         el paciente puede tener un tipo de mutación que no se detectó por el método de prueba realizada,

         3.         el paciente no tiene una enfermedad mitocondrial.

Una variante de significación desconocida (VUS)indica que un cambio en el ADN se identificó en el paciente sometido a la prueba; sin embargo, el cambio no es conocido que esté asociado con ningún tipo de enfermedad mitocondrial. Para aclarar el significado clínico de la variante, puede ser útil  analizar a otros miembros de la familia. A veces el resultado de la prueba puede permanecer incierto hasta que se obtiene información adicional de estudios de investigación.

Comentario

Sí se añade la complejidad del hecho que hay más de mil genes que codifican para una mitocondria, uno puede ver lo difícil que puede ser hacer y confirmar un diagnóstico genético de enfermedad mitocondrial. En consecuencia, todavía hay muchos pacientes con enfermedad mitocondrial, que no tienen un diagnóstico definido genéticamente

Fuente:

Genetic Testing for Mitochondrial Disorders

A Guide for Clinicians

GeneDx

 

Traducido y comentado por Prof. Dr. Fernando Galan

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Enfermedad mitocondrial no sindrómica en jóvenes y adultos

Fernando Galan

Profesor Titula de Medicina

Especialista en Medicina Interna

La presentación clínica de los pacientes con enfermedad mitocondrial es variable, incluso en pacientes y en los miembros de su familia afectados por la misma mutación. Este es ciertamente el caso de las enfermedades causadas por mutaciones puntuales o deleciones / duplicaciones en el ADN mitocondrial, y probablemente menos cierto en aquellos trastornos causados por una mutación específica en DNA nuclear, aunque existe también variabilidad.  

Los signos y síntomas pueden ir y venir en diferentes partes del cuerpo, dependiendo de las demandas de energía de cada tipo de tejido u órgano de momento a momento. Desafortunadamente, debido a la variabilidad de los síntomas y la complejidad del diagnóstico, los pacientes a veces son etiquetados "psiquiátricos."

La enfermedad mitocondrial heredada puede ser clasificada como sindrómica y no sindrómica.

Las enfermedades mitocondriales sindrómicas son bien conocidas por sus siglas (es decir, MELAS, MERRF).

Las combinaciones específicas de los síntomas pueden permitir a un médico diagnosticar a las  enfermedades mitocondriales sindrómicas (canónicas o clásicas) como MELAS (síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular), o MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas). Sin embargo, muchas personas son oligo-sintomática y por lo tanto no cumplen con los requisitos para un diagnóstico sindrómico.

La mayoría de las enfermedades mitocondriales sonno sindrómicas, en pacientes que muestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos como: el cerebro (migraña, ictus o accidente cerebrovascular-like; demencia; presentación similar a la Esclerosis Múltiple; epilepsia; ataxia; espasticidad; alteraciones extrapiramidales), músculo (debilidad muscular, calambres y cansancio), órganos endocrinos (casi el 5% de la diabetes mellitus puede ser debido a la mutación ADNmt 3234), corazón (cardiomiopatía temprana, defectos de conducción cardiacos, asociado con LHON y el síndrome de Wolff-Parkinson-White), síntomas sistémicos, etc. .

La enfermedad mitocondrial no sindrómicase presenta con frecuencia, especialmente al comienzo del curso de la enfermedad.

Una combinación de datos clínicos, de laboratorio, anatomo-patológicos, bioquímicos y genéticos se utilizan para hacer el diagnóstico.

El análisis de ADN puede fallar para demostrar la causa subyacente de la enfermedad. 

No hay duda de que muchos pacientes con enfermedad mitocondrial no sindrómica,no son diagnosticados durante años y muchos –probablemente- no serán nunca diagnosticados. Una mayor conciencia entre los médicos y pediatras es importante, como  lo es el estudio de estos  pacientes por expertos que sean capaces de proporcionar una gama completa de pruebas diagnósticas.

Referencias

Bruce H. Cohen. Neuromuscular and Systemic Presentations in Adults: diagnoses beyond MERRF and MELAS.Neurotherapeutics. 2013; 10: 227–242.

Bonfante et al. The Many Guises of Mitochondrial Disease. Neurographics 2013; 3: 2-10

Robert W. Taylor and Doug M. Turnbull. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet. 2005 ;6:389-402

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Las personas afectadas de Enfermedad Mitocondrial pueden manifestarla a cualquier edad y con alguna combinación de manifestaciones neurológicas (SNC, SN periférico, SN autonómico), músculo-esqueléticas, cardíacas, gastrointestinales, renales, oftalmológica, auditiva etc.

No hay curas o terapias que hayan sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para cualquier enfermedad ADNmt, aunque el manejo clínico basado en los síntomas puede ser beneficioso.

Debido a que en la formación del embrión es la madre la que aporta las mitocondrias, el ADN mitocondrial se transmite por la vía materna, de madre a hijos. Así, las enfermedades causadas siguen ese patrón de herencia. En la actualidad, existen más de 400 mutaciones descritas como patogénicas en el genoma mitocondrial, responsables de causar diferentes enfermedades mitocondriales.

La búsqueda de terapias genéticas para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales ha seguido dos aproximaciones:

1.       Modificar el genoma mitocondrial por técnicas de edición del genoma, para prevenir la transferencia de mutaciones.

·         Mediante tecnologías que atacan selectivamente y degradan el genoma que alberga una mutación mtDNA específica, con la subsiguiente repoblación del tejido por el genoma de ADNmt no mutado, a niveles considerados adecuados para  la producción normal de energía mitocondrial y restaurar la salud.

·         Sin embargo, aún no se cuenta con mecanismos de inserción seguros para llevar a cabo tales "terapia de cambio de heteroplasmia" en los órganos de los pacientes con enfermedad de ADNmt.

2.       O bien reemplazar las mitocondrias maternas, portadoras de mutaciones por mitocondrias sanas de donantes de óvulos.

·         Mediante técnicas de reemplazo de mitocondrias (concretamente, la sustitución de ADN mitocondrial mediante transferencia del huso mitótico o del pronúcleo materno a un ovocito donante fecundado) en casos concretos.

La Comisión del Instituto de Medicina (IOM) de la Academia Nacional de Ciencias de EE.UU sobre  Política Ética y Social de las  técnicas novedosas para la Prevención de la transmisión materna de enfermedades del ADN mitocondrial ponen algunas restricciones para que fueran éticamente permisibles

·         Siempre y cuando se tengan en cuenta en las investigaciones iniciales, los temas de seguridad y eficacia, que seguirán siendo cruciales antes de la aprobaciónregulatoria o su uso clínico.

·         ¿Estas técnicas reducirán de forma fiable la mutación heteroplasmica del ADNmt en el ovocito o embriones, a un nivel lo suficientemente bajo, como para evitar los síntomas y efectos de la enfermedad en el niño ADNmt resultante?

·         ¿Podrían surgir problemas de salud, fertilidad, o de desarrollo no previstos, junto con preguntas sobre la identidad (efectos psicológicos), para los niños concebidos debido a la mezcla de las mitocondrias que contienen los genomas de ADNmt de una mujer, con el ADN nuclear de la otra?

·         ¿Existen posibles riesgos para la salud provenientes de las manipulaciones adicionales de embriones in vitro requeridos para las técnicas de reemplazo mitocondrial (TRM)?

·         ¿Se introducirán problemas potencialmente irreversibles, no previstos en el niño resultante y en sus descendientes futuros?

Como vemos existen todavía muchas incógnitas por resolver para su aplicación en seres humanos.

Adaptado y traducido por el Prof. Dr. Fernando Galán

Fuente:  Mitochondrial Replacement Techniques — Implications for the Clinical Community

            Marni J. Falk, M.D., Alan Decherney, M.D., and Jeffrey P. Kahn, Ph.D., M.P.H

 

NEJM February 24, 2016DOI: 10.1056

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29 DE FEBRERO, DÍA MUNDIAL DE ENFERMEDADES RARAS

 

Y es que, según los expertos, el principal problema es de fondos. Así, aunque existen mecanismos de compensación, "desde que desapareció el Fondo de Cohesión de los presupuestos hemos notado que hay más problemas para derivar pacientes entre autonomías", sostiene el Dr.  De la Riva (miembro de la Junta Directiva de la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder).

Según un estudio elaborado por Feder, el 42 por ciento de las derivaciones son imposibles o muy difíciles. Además, según su experiencia, "no hay dinero para dotar a los centros de referencia". 
Y los que hay, están polarizados en Madrid y Barcelona, "lo que deja al 80 por ciento de la población española prácticamente sin acceso a la asistencia".

 

El reto está claro: "Poner en contacto a cada paciente con el médico que pueda tratarle".

COMENTARIO del Prof. Dr. Fernando Galan

Y yo añado, poner en contacto con el médico experto sea de la medicina pública o privada. Pues hay aseguradoras privadas - sorprendentemente- que ponen más medios económicos para llegar al diagnóstico de los pacientes con sospecha de estas enfermedades raras (incluyendo Enfermedades mitocondriales en jóvenes y adultos) que muchas Autonomías Españolas. Pues hay muchos pacientes diagnosticados de Fibromialgia y/o Síndrome de Fatiga Crónica, que si se les estudiara a fondo y con los medios diagnósticos adecuados se descubriría que debajo se puede esconder una Miopatía Mitocondrial. 

Por supuesto, esto es más caro que el diagnóstico de Fibromialgia y/o Síndrome de Fatiga Crónica, ya que estos se hacen aplicando una variedad de Criterios existentes y después poner un tratamiento que rara vez es eficaz, retrasando el posible diagnóstico de Miopatía Mitocondrial que puede estar debajo y que mejora con ciertos tratamientos.

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29 DE FEBRERO, DÍA MUNDIAL DE ENFERMEDADES RARAS

Las enfermedades raras afectan a unos 3 millones de españoles y están caracterizadas por su gran número y diversidad de síntomas. Además, casi el 43 por ciento de los pacientes no dispone de tratamiento o si lo dispone, no es el óptimo.

Más del 50 por ciento de las enfermedades raras tienen manifestaciones neurológicas y el 65 por ciento de ellas suelen ser graves e invalidantes. En casi la mitad de los casos, el pronóstico vital está afectado: a las enfermedades raras se les atribuye el 35 por ciento de las muertes antes del año de vida, el 10 por ciento entre 1 y 5 años y el 12 por ciento entre los 5 y 15 años. En un 50 por ciento de los casos, el comienzo de la enfermedad tiene lugar en la niñez.

"Aunque estamos hablando de que aproximadamente entre un 6 y un 8 por ciento de la población española padece una enfermedad rara, la escasa prevalencia que tiene cada patología de forma individual ha condicionado que hasta hace muy poco la investigación alrededor de las enfermedades raras sea escasa y los tratamientos inexistentes.                           Aunque se han realizado progresos importantes en el diagnóstico y en el tratamiento de un gran número de enfermedades, todavía queda una sustancial cantidad para las que no existe hoy día ni prevención ni un tratamiento eficaz.", ha explicado Jordi Gascón Bayarri, coordinador del Comité ad-hoc de Enfermedades Raras de la Sociedad Española de Neurología (SEN).

Dificultades de los pacientes con Enfermedades Raras

1.       El primer problema de un paciente afectado por una enfermedad rara es el diagnóstico. La SEN estima que el tiempo medio en que un afectado tarda en obtener un diagnóstico es de cinco años, pero alrededor de un 20 por ciento de los pacientes tarda más de 10. De hecho, en gran parte de los casos, esta demora diagnóstica les priva de intervenciones terapéuticas, lo que conlleva, en un 30 por ciento de los casos, un agravamiento de la enfermedad.

·         "El problema radica en que hay pocos recursos diagnósticos para estas enfermedades y muchas no son expresivas clínicamente hasta que la enfermedad evoluciona.Por lo tanto, es muy complicado identificarlas en el inicioy se requiere un amplio conocimiento de ellas", ha señalado Gascón.

2.       Otro de los problemas es el tratamiento,  existen pocos proyectos de investigación sobre fármacos que traten enfermedades tan poco frecuentes.

3.       Por otra parte, el 80 por ciento de las enfermedades raras son genéticas (el 20 por ciento restante debe su origen a factores ambientales, a agentes infecciosos o a causas aún desconocidas), la terapia génica es una de las claves en el tratamiento de las enfermedades raras, pero sólo un 22 por ciento de la investigación en este aspecto se encamina hacia el control de las enfermedades hereditarias.

"Afortunadamente en los últimos años han aparecido tratamientos para algunas enfermedades que aún no disponían de ninguno y también se ha comprobado que ciertos medicamentos que ya estaban en el mercado son de utilidad para ciertas enfermedades raras", ha destacado Gascón.

Creación de un registro estatal
El desconocimiento de las enfermedades raras o minoritarias es, todavía, una realidad. Con el objetivo de dar visibilidad a estas enfermedades, la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) celebra en Alicante estos días la VI Reunión de Enfermedades Minoritarias.

Allí, se ha puesto de relieve "la importancia de llevar a cabo una mayor colaboración con las asociaciones de pacientes, así como la difusión del conocimiento con reuniones científicas, investigación y docencia en pregrado y postgrado en las Facultades de Medicina para darles una mayor visibilidad", ha señalado Mónica López Rodríguez, coordinadora del Grupo de Enfermedades Minoritarias de la SEMI. En este sentido, la creación de un registro estatal de estas enfermedades, también contribuiría a un mayor conocimiento de las mismas.

Fuente: Diario Médico 29 febrero 2016

Difundido por el Prof. Dr. Fernando Galan

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