Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

Enfermedades Mitocondriales

DIFICULTADES Y SUFRIMIENTOS DE LOS PACIENTES JÓVENES Y ADULTOS CON MIOPATIA MITOCONDRIAL.

Sería conveniente que al hablar de enfermos con Miopatía Mitocondrial y de sus familiares se expusieran también las dificultades  y sufrimientos con los que se encuentran jóvenes y adultos que padecen esta enfermedad. Son muchos y entre ellas destacaría las siguientes:

  1. Tardanza en el diagnóstico por desconocimiento de los médicos y especialistas de la existencia de esta enfermedad a estas edades; por término medio pueden ser vistos por unos 10 especialistas y al final los diagnostican en muchísimas ocasiones de fibromialgia o síndrome d fatiga crónica con la consecuente frustración, pues no existen tratamiento eficaces para estas enfe Más aun lo que subyace en una Miopatia mitocondrial. Como refiero en mi reciente publicación "Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome" Fernando Galán, Isabel de Lavera, David Cotán, José A. Sánchez-Alcázar. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports. July-September 2015: 1–5.
  2. Dificultades en los Centros y Hospitales del Sistema Nacional de Salud - Seguridad Social para ser diagnosticados y posteriormente tratados de los síntomas que pueden mejorar su calidad de vida. Pues muchas de las medicinas para aliviar y mejorar sus síntomas no las cubre actualmente la Sanidad Pública (lágrimas artificiales, saliva artificial, suero fisiológico, humidificador de vapor). Otras necesitan visado que no les es fácil de obtener (L-carnitina, Riboflavina (fórmula magistral), Coenzima Q10)
  3. Y por supuesto el seguimiento de estos pacientes. Pues es una enfermedad crónica, con variación en muchos de los síntomas y signos que padecen, pudiéndose modificar los que tienen y aparecer otros nuevos. Por ello quien debe atenderlos son los especialistas en Medicina Interna.
  4. También muchas veces son etiquetados de enfermos FUNCIONALES y le dicen con toda crueldad y desconocimiento "que todos sus síntomas no son reales y sólo están en su cabeza" enviándolos al Psiquiatra.
  5. ¿Qué decir cuando después de tanta incomprensión, dejación y desconocimiento de esta enfermedad por parte de la Sanidad Publica, acuden a un experto en la medicina privada y hace el diagnóstico correcto mediante biopsia, estudio cadenas respiratorias de la mitocondria y si fuera necesario estudio genético?. A veces los médicos y especialistas de la Seguridad Social de cualquier Autonomía, se atreven a ponerlo en duda a pesar de lo correcto del diagnóstico, muchas veces por desconocimiento y otras por un falso prurito. No poniéndole tratamiento, y no ayudando a la posible incapacidad - en muchos casos absoluta y con dependencia - frustrando hasta grado incalculable a estos pacientes que ha tenido que buscar asistencia privada.

Como botones de muestra están dos vídeos recientes de SILVIA y de NEREA que están colgados en AEPMI. Deberían ser vistos y difundidos más aun de lo que ya están. Pero lo principal es la absoluta realidad de lo que exponen así como el verdadero drama vivido. QUE NO VUELVA A SUCEDER TAN GRAN SUFRIMIENTO por todo lo anteriormente comentado.

Prof. Dr. Fernando Galan

14-10-2015

El Degradosoma es  un complejo de proteínas cuya función es eliminar el ARN defectuoso que se produce en las mitocondrias,  siendo  esencial para mantener la integridad del genoma mitocondria. Está compuesto por la helicasa SUV3 de ARN y ADN dependiente de ATP y la ribonucleasa PNPasa, que desempeña un papel central en la vigilancia y degradación del ARN mitocondrial.

Un grupo de investigadores españoles - Sonia Silva, Lola P. Camino y  Andrés Aguilera del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa de Sevilla - ha revelado la importancia de eliminar cualquier exceso de productos defectuosos que pudieran haberse acumulado en las mitocondrias, ya que su presencia genera inestabilidad mitocondrial y pérdida de información sobre el genoma mitocondrial. Este puede aportar nuevas formas de comprender las bases moleculares de algunas enfermedades humanas que se derivan del mal funcionamiento de las mitocondrias y, de este modo, permitir el desarrollo de terapias contra estas enfermedades.

Las mitocondrias respiran el oxígeno que llega a las células para catabolizar los azúcares y producir energía. Las mitocondrias tienen su propio genoma.

La pérdida de información mitocondrial y de mitocondrias da lugar a un metabolismo celular defectuoso. Además de la falta de capacidad para generar la energía necesaria para las células, la pérdida de información mitocondrial puede generar un aumento en los radicales libres de oxígeno que atacan y dañan el material genético. Todo esto provoca un funcionamiento celular incorrecto y eventualmente la muerte celular.

Si las proteínas del Degradosoma están inactivas, el ARN se acumula en las mitocondrias y forma estructuras anormales, conocidas como híbridos ADN-ARN (R-loops), que son muy dañinas porque, al encontrarse en exceso, impiden la replicación del ADN mitocondrial. La consecuencia de esto es que a medida que las células se dividen, pierden el ADN mitocondrial, comprometiendo así la función mitocondrial y celular.

Además del interés básico en este descubrimiento, el estudio puede aportar nuevas formas de entender las bases moleculares de algunas enfermedades mitocondriales y ayudar a desarrollar terapias para diferentes enfermedades humanas que se derivan de un funcionamiento mitocondrial deficiente. Aunque pueden ocurrir debido a defectos en las proteínas mitocondriales, también están asociados con la pérdida de material genético mitocondrial y con el material de las mitocondrias.

El Degradosoma, cuando elimina el ARN defectuoso, permite la propagación de mitocondrias saludables en las células, previniendo así posibles enfermedades mitocondriales.

CONCLUSIONES

  1. Degradosoma es un complejo de proteínas cuya función es eliminar el ARN defectuoso que se produce en las mitocondrias,  siendo  esencial para mantener la integridad del genoma mitocondria
  2. Si las proteínas del Degradosoma están inactivas, el ARN se acumula en las mitocondrias y forma estructuras anormales, conocidas como híbridos ADN-ARN (R-loops).
  3. Estos híbridos son muy dañinos y al encontrarse en exceso, impiden la replicación del ADN mitocondrial.
  4. Su presencia genera inestabilidad mitocondrial y pérdida de información sobre el genoma mitocondrial

 

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REFERENCIA

Silva S, Camino LP, Aguilera A. Silva S. et al. Human mitochondrial degradosome prevents harmful mitochondrial R loops and mitochondrial genome instability. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018. 23;115:11024-11029.

 RESUMEN Y COMENTARIOS PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. Juega un papel indispensable en nuestras células, generando la mayor parte del ATP que impulsa nuestros procesos celulares.

Normalmente, la concentración de ATP celular se mantiene en el rango de 1 a 10 mmol / L, con una relación normal de ATP / ADP de aproximadamente 1.000. La cantidad total de ATP en un adulto es de aproximadamente 0.10 mol / L. Se requieren aproximadamente de 100 a 150 mol / L de ATP diariamente, lo que significa que cada molécula de ATP se recicla de 1.000 a 1.500 veces por día.

Básicamente, el cuerpo humano cambia su peso en ATP diariamente.

El flujo de protones transmembrana a través del complejo mitocondrial ATP sintasa ocurre a una tasa estimada de 3 × 1021 (3.000.000.000. 000.000.000.000) (tres trillones) protones por segundo.

Se estima que cada célula del cuerpo humano utiliza entre 1 y 2 mil millones de ATP por minuto, lo que equivale aproximadamente a 1 × 1023  (cien mil trillones) para un cuerpo humano  típico por minuto.

En 24 horas, las mitocondrias de  las células del cuerpo producen aproximadamente 144 x 1024 (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones) moléculas de ATP, o 200 kilogramos de ATP. Más que el peso de su cuerpo

  • 1 × 1023 = 100.000.000. 000.000.000.000 (cien mil trillones) por minuto
  • En 24 horas = 1.440 minutos X 100.000.000.000. 000.000.000.000 = 144.000. 000.000.000. 000.000.000.000 = 144 x 1024 (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones)

El ATP almacena energía en los enlaces de fosfato de alta energía. El corte de un enlace fosfato, ATP + H2O → ADP + Pi libera alrededor de 30.6 kJ / mol.

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OTROS DATOS Y CIFRAS DE INTERÉS

¿Cuántas células hay en el cuerpo humano? aproximadamente entre 30 y 40 billones de células. Pongamos un promedio de 35 billones

30.000.000.000.000 = 30 x1012

35.000.000.000.000 = 35 x 1012

40.000.000.000.000 = 40 x 1012

 

¿Cuántas mitocondrias hay en una célula? Un orden de magnitud característico para las células de mamíferos 103-104, (1.000 a 10.000).  Pongamos un promedio de 5.000

 ¿Cuántas mitocondrias hay en el cuerpo humano?

Si hay un promedio de 5.000 mitocondrias por célula y hay un promedio de 35.000.000.000.000 = 35 x 1012 (35 billones) de células en el cuerpo humano.

Resultaría una cifra de 175. 000.000.000.000.000 = 175 x 1015  (ciento setenta y cinco mil billones)

¿Cuántas ATP sintasas hay en una mitocondria? Unas 320,000

En una estimación muy aproximada. Si una mitocondria fuera un tubo con una sección transversal de 1.000 nm, entonces un solo lado de una crista tendría ≈ 8.000 ATP sintasas. 

  • Si asumimos 20 crestas con dos lados en cada mitocondria, entonces llegamos a 320.000. Probablemente este sea el orden de magnitud correcto.

¿Cuántas ATP sintasas hay en el cuerpo humano?

Sí en una mitocondria hay unas 320.000. Y hay 175. 000.000.000.000.000 = 175 x 1015 células en el cuerpo humano.

Por lo tanto habría unas 56.000.000.000.000.000.000.000 = 56 X 1021 (cincuenta y seis mil trillones) ATP sintasas.

¿Cuántas moléculas de ATP genera un solo complejo de ATP sintasa por día? 8.640.000

Si un solo complejo de ATP sintasa puede generar más de 100 moléculas de ATP por segundo o 6.000 moléculas de ATP por minuto.

Por lo tanto en 24 horas (un día) 1.440 minutos: 6.000 X 1.440 = 8.640.000

¿Cuántas moléculas de ATP generan los complejo de ATP sintasa en el cuerpo humano por día?

Sí un solo complejo de ATP sintasa  genera 8.640.000 moléculas de ATP por día, y existen unas  56 X 1021 (cincuenta y seis mil trillones) de ATP sintasa en el cuerpo humano.

8.640.000 X  56.000.000.000.000.000.000.000 =  483.840000.000.000.000.000.000.000.000 = 483.840 X 1024

cuatrocientos ochenta y tres mil ochocientos cuarenta cuatrillones

 

¿Cuánto ATP se forma en el cuerpo humano diariamente?

Diferentes cifras, pero siempre en cuatrillones

  • 144 x 1024 (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones)
  • 700 X 1021 un cuatrillón setecientos mil trillones
  • 840 X 1024 cuatrocientos ochenta y tres mil ochocientos cuarenta cuatrillones
  • 750 X 1024 (mil setecientos cincuenta cuatrillones)

Para lograr esta hazaña prodigiosa, cada ATP debe reciclarse de ADP unas 1.000 veces por día.

Debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células. Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA.

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¡Todos los días, una persona sana produce unos notables 1.200 vatios! Debido a que el cerebro usa el 70% de ATP, esto ayuda a explicar la fuerte correlación entre la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL y la neurodegeneración.

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"Yo quisiera una pinta de adenosin trifosfato (ATP), por favor"

"Ciertamente, señor, eso será 80 peniques"

CONCLUSIONES

  1. El flujo de protones transmembrana a través del complejo mitocondrial ATP sintasa ocurre a una tasa estimada de                                                          3 × 1021 (3.000.000. 000.000.000.000) (tres trillones) protones por segundo.
  2. En 24 horas, las mitocondrias de las células del cuerpo producen aproximadamente 144 x 1024 (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones) moléculas de ATP, o 200 kilogramos de ATP. Más que el peso de su cuerpo
  3. Debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células. Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA
  4. Todos los días, una persona sana produce unos 1.200 vatios. Debido a que el cerebro usa el 70% de ATP, esto ayuda a explicar la fuerte correlación entre la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL y la neurodegeneración.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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ATP

ATP, trifosfato de adenosina, nucleótido compuesto por la adenina (base nitrogenada), un azúcar (ribosa) y tres grupos fosfato,

La energía se encuentra en las uniones químicas de alta energía de los fosfatos

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  • Tan bueno como es el ATP para la transferencia de energía, es una molécula particularmente mala para el almacenamiento de energía.
  • Es bastante inestable y transfiere su grupo fosfato muy fácilmente.

LA SÍNTESIS DE ATP

ATP Sintasa (Complejo V)

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. La ATP sintasa es una enzima, un motor molecular, todo en una increíble máquina a nanoescala. Es 200.000 veces más pequeña que una cabeza de alfiler. Juega un papel indispensable en nuestras células, generando la mayor parte del ATP que impulsa nuestros procesos celulares. El mecanismo por el cual realiza esta tarea es una verdadera sorpresa.

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La estructura de la ATP sintasa.

La ATP sintasa se compone de dos subunidades: F0 y F1. Cada una de estas subunidades está compuesta de múltiples proteínas.

  • La subunidad F0 está compuesta por proteínas integrales de membrana: 1 copia de proteína a; 2 copias de proteína b; y entre 12 y 14 copias de la proteína c, que forma el canal para que los protones fluyan a través de la membrana. La rotación completa del complejo c requiere tantos H + como subunidades c. Por cada rotación completa, la ATP sintasa genera 3 moléculas de ATP.
  • La subunidad F1 está compuesta por cinco proteínas distintas: 3 copias de alfa, 3 copias de beta, 1 copia de gamma, delta y épsilon.
  • A medida que los protones fluyen a través de la membrana, las subunidades c y las subunidades delta y épsilon unidas giran. El resto de las subunidades son estacionarias.
  • Cuando entran los protones, el anillo formado por las subunidades c y el tallo (compuesto por las subunidades delta y épsilon) giran. Esta rotación induce cambios conformacionales en las subunidades beta, catalizando la síntesis de ATP.

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La ATP sintasa (FoF1) se compone de dos motores rotativos, que giran en direcciones opuestas. Cada uno alimentado por un combustible diferente.

  • (Fo), motor impulsado por protones (H+)
  • (F1) un motor accionado por ATP

El F0, es un motor eléctrico  incrustado en la membrana mitocondrial interna, y es impulsado por el flujo de iones de hidrógeno (H+) a través de la membrana. A medida que los protones fluyen a través del motor, giran un rotor circular (mostrado rojo). Este rotor está conectado al segundo motor, denominado F1.  

El motor F1 es un motor químico, accionado por ATP

¿Por qué tienen dos motores conectados juntos?

El truco es que un motor puede forzar al otro a girar, y de esta manera, cambia el motor a un generador.

Esto es lo que sucede en nuestras células: el motor F0 usa la potencia de un gradiente de protones para forzar al motor F1 a generar ATP.

  • La parte F0 de la ATP sintasa permite que estos protones (H+) fluyan, girando el rotor en el proceso. A medida que gira el rotor, gira el eje y el motor F1 se convierte en un generador, creando ATP a medida que gira.

En la mitocondria intacta, los protones que se han acumulado en el espacio intermembrana entran en el complejo de Fo y salen de él hacia la matriz. La energía que generan a medida que descienden por su gradiente de concentración hace girar a la unidad Fo y su tallo (a ~ 21,000 rpm) en el sentido de las agujas del reloj, convirtiendo la energía química en energía mecánica. A medida que lo hace, induce cambios conformacionales en las proteínas de la unidad F1 (a ATPasa activa) que les permiten convertir ADP y Pi en ATP. La tasa de síntesis es grande, el organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1.021 moléculas de ATP por segundo

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Fo y F1 motores rotativos de ATP sintasa que giran en direcciones opuestas. Imágenes esquemáticas de la sintasa de FoF1-ATP. Las partes del rotor y el estator (es la parte fija de una máquina rotativa) se muestran en rojo y azul, respectivamente.

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Para sintetizar una molécula de ATP se requiere la translocacion de 3 protones a través de la ATP sintasa

 

CONCLUSIONES

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. La ATP sintasa es una enzima, un motor molecular, todo en una  increíble máquina a nanoescala. Es 200.000 veces más pequeña que una cabeza de alfiler. Y gira a ≈ 21,000 rpm.

La ATP sintasa (FoF1) se compone de dos motores rotativos, que giran en direcciones opuestas. Cada uno alimentado por un combustible diferente.

  • (Fo), motor impulsado por protones (H+)
  • (F1) un motor accionado por ATP

¿Por qué tienen dos motores conectados juntos? El truco es que un motor puede forzar al otro a  girar, y de esta manera, cambia el motor a un generador.

El organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1.021 moléculas de ATP por segundo

Para sintetizar una molécula de ATP se requiere la translocacion de 3 protones a través de la ATP sintasa

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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Un equipo de investigadores de los Estados Unidos, China y Taiwán ha identificado- recientemente -  a  tres familias no relacionadas - con miembros cuyas mitocondrias contenían ADN de ambos padres.

La historia comenzó cuando un paciente de cuatro años que sufría de cansancio, hipotonía, dolor muscular y ptosis fue evaluado por el Dr.  Taosheng Huang en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati sospechando una enfermedad mitocondrial. Realizó la secuenciación completa del ADNmt.  Aunque este análisis NO reveló mutaciones patógenas o probablemente patógenas, se identificaron nueve variantes homoplásmicas y 31 variantes heteroplásmicas. Con un nivel promedio de heteroplasmia de 29% -71% .

COMENTARIO 1

HETEROPLASMIA

  • es la presencia de ADN mitocondrial de distintos tipos en la misma célula.
  • se dice de un individuo que es heteroplasmático cuando presenta una mezcla de dos poblaciones diferentes de mitocondria.

La heteroplasmia mitocondrial es común en poblaciones humanas sanas.

Homoplasmia: Todas las células de una persona normal tienen el mismo ADNmt.

CONTINUA LA HISTORIA….

Desconcertado, secuenció el ADN mitocondrial de los otros miembros de la familia del niño, incluidos sus hermanas, padres, abuelos y hermano de sus madre y hermanas de su abuelo. Al parecer, el niño había recibido las extrañas mitocondrias de su madre, que compartía el alto nivel de heteroplasmia. Pero un análisis más profundo reveló que su madre, su abuelo y dos de las hermanas de su abuelo  habían heredado el ADN mitocondrial de ambos padres.

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Pedigrí  familia  A

Los símbolos rellenos en negro indican la transmisión de ADNmt biparental

Los símbolos rellenos en diagonal indican que hay un alto número y nivel de heteroplasmia de ADNmt , pero con transmisión materna normal.

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RESUMEN DE LA FAMILIA  A: haplogrupos

II-1 y II-3 tías abuelas maternas: haplogrupo R0a1/H1A1

II-4  Abuelo materno:  haplogrupo R0a1/H1A1

II-40  Abuela materna: haplogrupo U5b1d1c

III-6 Madre: haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

IV-2 Probando : haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

IV-1 y IV-3 hermanas de probando: : haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

Esto indica que su madre tenía transmisión de ADNmt biparental (haplogrupo R0a1/ U5b1d1c);  del  abuelo materno del probando (R0a1) y de la abuela materna del probando(U5b1d1c) .

El 60% del ADNmt del niño (R0a1) coincidió con el de su abuelo materno. Esto significaba que su madre había recibido la misma cantidad  (60%) de mitocondrias de su padre (R0a1), y solo el 40% de su propia madre (U5b1d1c), como "normal".

COMENTARIO 2

HAPLOTIPO

Es un grupo de alelos de genes en un cromosoma estrechamente  ligados que se heredan, generalmente, como una sola unidad. Estas regiones acumulan polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs), por lo que la palabra haplotipo también puede hacer referencia a SNPs que se transmiten en bloque (el equivalente a un párrafo).  Es un conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienden a ser heredados juntos. Haplotipo se puede referir a una combinación de alelos o a un conjunto de polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs) que se encuentran en el mismo cromosoma

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HAPLOGRUPO

 Conjunto de secuencias (haplotipos) que comparten polimorfismos específicos y tienen un origen común (relacionadas por descendencia)

  • Los haplogrupos están definidos por “motivos” (polimorfismos específicos en ciertas posiciones) localizados en la región control y en la región codificante.

El ADN mitocondrial (ADNmt) es categorizado en varios tipos y grupos denominados haplotipos y haplogrupos . Es decir, hay variaciones en el código genético de las mitocondrias que encajan en agrupaciones. Estos grupos pueden rastrear linajes muy atrás en el tiempo. Hay 39 diferentes diversos haplogrupos de mtDNA en la que encajan todos los seres humanos, y hay variaciones de estos tipos.

Haplotipos y haplogrupos

En las aproximadamente 8,000 generaciones que nos separan de nuestros ancestros africanos comunes, nuestro ADNmt ha divergido. Aunque la diferencia entre dos personas es inferior al 1%, existen diferencias suficientes para ver patrones en las secuencias de ADNmt.

  • El conjunto de polimorfismos para un individuo se llama un haplotipo.
  • Los haplotipos similares se pueden agrupar en haplogrupos.

 HAPLOGRUPOS MÁS FRECUENTES EN ESPAÑA

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El haplogrupo H es el dominante dándose las mayores frecuencias en Galicia, Asturias y el País Vasco. El siguiente es el U5 seguido del V y el J. También existe la presencia de los haplogrupos T y K, aunque su presencia es menor.

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Mapa de la hipótesis de las migraciones humanas, basada en el origen y dispersión de los haplogrupos del ADN mitocondrial.

A diferencia del ADN nuclear en el que solo hay dos copias de cada gen por célula, miles de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) están presentes en cada célula nucleada.

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Número de moléculas de ADNmt:    

  • unos pocos cientos en espermatozoide
  • 200.000 copias en ovocito

La mitocondria cuenta con su propio material genético formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales. De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en múltiples copias (>1000) en una misma célula. Más del 93% del ADN mitocondrial es codificante (frente a tan sólo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, no tienen intrones.

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Aunque ha habido un considerable debate sobre si la transmisión del ADN mitocondrial (ADNmt) paterno puede coexistir con la transmisión materna del ADNmt, en general se cree que las mitocondrias y el ADNmt se heredan exclusivamente de forma materna en los seres humanos.

Tradicionalmente se ha considerado que el ADN mitocondrial humano se hereda sólo por vía materna. Según esta concepción, cuando un espermatozoide fecunda un óvulo penetra el núcleo y su cola junto con sus mitocondrias son destruidos en el óvulo materno. Por lo tanto, en el desarrollo del cigoto sólo intervendrían las mitocondrias contenidas en el óvulo. Sin embargo, se ha demostrado que las mitocondrias del espermatozoide pueden ingresar al óvulo. Según algunos autores el ADN mitocondrial del padre puede perdurar en algunos tejidos, como los músculos. Según otros, no llega a heredarse al ser marcado por ubiquitinación y degradado.

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A diferencia del ADN nuclear (izquierda), el ADN mitocondrial solo se hereda del linaje materno (derecha)

CONTINUA LA HISTORIA …..

Para confirmar los hallazgos en la Familia A, reclutaron dos familias adicionales (Familias B y C) cuyos probandos inicialmente presentaron patologías divergentes que se sospechaba que tenían algún nivel de participación mitocondrial.

  • El probando para la familia B es un varón de 35 años con retraso en el desarrollo, fatiga crónica, diabetes, cardiopatía congénita, taquicardia supraventricular (TSV) y estado post ablación evaluado en MitoClinic en CCHMC.
  • El probando para la Familia C,, es una mujer de 46 años a quien se le diagnosticó el síndrome de Guillain-Barré a los 6 años y se presentó con prematuridad, hiperextensibilidad, piel translúcida delgada, fatiga crónica, dolor corporal difuso y Posible fiebre periódica.

Pero en ninguno de estos probandos se demostró que tuvieran UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA DEL ADN MITOCONDRIAL (ADNmt)

COMENTARIOS 3

Los científicos aún no están completamente seguros de por qué este proceso ha evolucionado para ser estrictamente matrilineal, pero algunas teorías han pasado a primer plano. Por un lado, se cree que las mitocondrias de los espermatozoides experimentan mayores tasas de mutación que las de los óvulos, lo que hace que su aporte sea un poco más arriesgado.

Además, tener solo un tipo de mitocondria facilita la coordinación de los genomas en el núcleo y las mitocondrias, ya que ambos generan las materias primas necesarias para la función celular adecuada. La adición de otro actor mitocondrial (mitocondrias de los espermatozoides), según la teoría, podría enturbiar este íntimo diálogo bidireccional.

Resumen.

Los resultados presentados en este artículo proporcionan pruebas claras y provocativas de la transmisión biparental del ADNmt en tres familias multigeneracionales separadas, según lo confirmaron dos laboratorios independientes.

Claramente, estos resultados deberán ponerse de acuerdo con el hecho de que la herencia materna sigue siendo absolutamente dominante en una escala de tiempo evolutiva y que los eventos ocasionales de transmisión paterna parecen no haber dejado una marca detectable en el registro genético humano.

La dilucidación del mecanismo molecular por el cual se produce esta transmisión biparental ampliará nuestra comprensión fundamental del proceso de herencia mitocondrial y puede proporcionar un enfoque alternativo para minimizar las consecuencias de la transmisión del ADNmt materno patógeno en los seres humanos.

Cualquiera que sea el mecanismo de este fenómeno inusual, está claro que se necesitarán años de investigación para comprender completamente y explotar las ramificaciones de este descubrimiento.

CONCLUSIONES

  • Estos inusuales casos de herencia biparental. ¿Afectarán a los estudios de movimiento de poblaciones alrededor del planeta?, aunque los autores afirman que estos casos “no parecen haber dejado una marca detectable en el registro genético de la humanidad”.
  • Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear.
  • Tan sólo se ha reportado transmisión parental anteriormente en un solo caso en 2002. Este estudio aporta 3 nuevas familias multigeracionales
  • Una exploración exhaustiva de la segregación de mtDNA en estas familias muestra la transmisión biparental de mtDNA con un modo de herencia autosómico dominante.
  • Proponen que la transmisión del ADNmt paterno en estas familias debe ir acompañada de la segregación de una mutación en un gen nuclear involucrado en la eliminación mitocondrial paterna y que existe una alta probabilidad de que el gen en cuestión opere a través de una de las vías identificadas anteriormente.
  • Refieren que sus análisis del ADNmt NO identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena en las tres familias. Es decir que no tenían ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA EN EL ADN MITOCONDRIAL.
  • ¿Pero, y en el ADN nuclear?
  • Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear. Por lo tanto no pueden decir que NO tuvieran alguna variante patógena o probablemente patógena en el ADN nuclear – causante de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DE ORIGEN NUCLEAR -.

REFERENCIAS

  • Schwartz M, Vissing J (2002) Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580
  • Luo S. et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:13039-13044. doi: 10.1073/pnas.1810946115.

 

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Hallazgo reciente -2018 - de un equipo de investigadores de los Estados Unidos, China y Taiwán, que en algunos casos, el ADN mitocondrial (ADNmt) también puede heredarse de ambos padres.

Este grupo de investigadores encontraron tres familias no relacionadas donde los miembros tenían ADN mitocondrial de ambos padres. Un total de 17 personas en estas tres familias se estaban afectadas, lo que sugiere que la herencia de las mitocondrias no es tan exclusivamente materna como creían los científicos.

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El ADNmt existe por separado de nuestro ADN nuclear, y está localizado dentro de las miles de mitocondrias de cada célula. Es ampliamente aceptado que el ADN mitocondrial humano se hereda sólo por vía materna, lo que a veces se conoce como el gen de Eva, y la idea es que se remonta a una madre primitiva de todos los seres humanos vivos. La prueba de ADNmt se utiliza para identificar la ascendencia materna.

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A diferencia del ADN nuclear en el que solo hay dos copias de cada gen por célula, miles de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) están presentes en cada célula nucleada.

Número de moléculas de ADNmt:    

  • unos pocos cientos en espermatozoide
  • 200.000 copias en ovocito

La mitocondria cuenta con su propio material genético formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales. De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en múltiples copias (>1000) en una misma célula. Más del 93% del ADN mitocondrial es codificante (frente a tan sólo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, no tienen intrones.

 NdemolculasdeADNdiferentes.jpg

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A diferencia del ADN nuclear (izquierda), el ADN mitocondrial solo se hereda del linaje materno (derecha)

Refieren que sus análisis del ADNmt NO identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena en las tres familias. Es decir que no tenían ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA EN EL ADN MITOCONDRIAL.

¿Pero, y en el ADN nuclear?

Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear.

Por lo tanto no pueden decir que NO tuvieran alguna variante patógena o probablemente patógena en el ADN nuclear – causante de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DE ORIGEN NUCLEAR -.

Lo que aporta realmente este estudio es que en tres familias descubrieron transmisión de ADNmt biparental, procedentes del padre y de la madre, hecho ya referido en un caso publicado en 2002.

Es difícil decir cuán común es esta condición, ya que habitualmente en las personas normales no son realizados estudios de haplotipos y haplogrupos en su ADN mitocondrial. Salvo quizá en estudios de investigación sobre la evolución y la migración de poblaciones humanas.

Pero este estudio muestra que la transmisión de ADNmt biparental sucede, y podría ser posible que le suceda a mucha gente. Si eso fuera cierto, podría cuestionar muchos de los hallazgos de la antropología genética.

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Mapa de la hipótesis de las migraciones humanas, basada en el origen y dispersión de los haplogrupos del ADN mitocondrial

REFERENCIAS

Schwartz M, Vissing J (2002) Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580

Luo S. et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:13039-13044. doi: 10.1073/pnas.1810946115.

 

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Os deseo a todos una FELIZ  NAVIDAD y un año 2019 lleno comprensión y cariño por parte de todos los profesionales de la Salud, que tienen el deber y la obligación de proporcionaros una asistencia adecuada a la que tenéis todo el derecho.

Como esto muchas veces es impedido por los gobernantes, con la falsa escusa  de la “escasez de recursos”, desde este blog SOLICITO RESPETUOSA Y ENCARECIDAMENTE, que no ahorren en algo tan vital para todos los pueblos de mundo, como es EL DERECHO A LA SALUD.

En la Declaración Universal de los Derechos Humanos este derecho viene desarrollado en el Artículo 25: “Toda persona tiene derecho a un nivel de vida adecuado que le asegure, así como a su familia, la salud y el bienestar, y en especial la alimentación, el vestido, la vivienda, la asistencia médica y los servicios sociales necesarios.”

En la Constitución de la Organización Mundial de la Salud se establece explícitamente que “el goce del grado máximo de salud que se pueda lograr es uno de los derechos fundamentales de todo ser humano, sin distinción de raza, religión, ideología política o condición económica o social.”

El derecho a la salud para todas las personas significa que todo el mundo debe tener acceso a los servicios de salud que necesita, cuando y donde los necesite, sin tener que hacer frente a dificultades financieras.

En el sector del servicio sanitario público ESPAÑOL hay una estrategia SANITARIA introducida de forma lenta y subrepticiamente:

La estrategia sanitaria se caracteriza por

  • priorizar los objetivos sobre la enfermedad, limitando las actuaciones preventivas, promotoras o rehabilitadoras;
  • focalización en la reducción de costes sin preocupación en la calidad y en la satisfacción de necesidades;
  • la privatización de la provisión de los servicios con un incremento de la provisión privada y la desregulación del sistema sanitario público creando un marco legal que ha posibilitado medidas como la separación de las funciones de financiación, compra y provisión de servicios, la privatización de la gestión de centros públicos (dando lugar a la creación de empresas públicas, consorcios, fundaciones públicas o institutos clínicos), el impulso al acceso de financiación pública para la oferta privada, la reorganización política de los centros públicos e instauración de una nueva organización del trabajo a través de la gestión clínica y la introducción de la competitividad y mecanismos de mercado;
  • en la política de personal, se introducen elementos de mayor flexibilidad y precariedad en el empleo y alternativas de contratación parcial o por vía de empresas privadas de servicios y propiciando también reestructurar el papel de los profesionales.

La dimensión sociocultural se centra en la creación de una imagen por la que la enfermedad sería el resultado de la responsabilidad individual.

  • Así se configura una conciencia que culpabiliza al individuo en el desencadenamiento de la enfermedad, exonerando a la estructura socioeconómica, que se considera como una constante ajena al proceso de enfermedad.
  • Por último se potencia la desigualdad en el acceso sanitario y en los niveles de salud.

Esto tiene una aplicación directa a lo que está sucediendo en pacientes jóvenes y adultos con sospecha de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL en España.

Estos pacientes son remitidos – si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social de padecer FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA O SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares.

Donde algunos de los distintos especialistas, no os reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y muchos de ellos como mucho, os hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular. 

Cierto que no tiene cura, pero el diagnóstico es IMPRESCINDIBLE, para que no sigáis yendo de médico en médico y porque con ciertos complementos y fármacos os pueden ayudar a una mejor calidad de vida. Y  porque estudiando a la familia se puede descubrir a otros miembros afectados en mayor o menor grado. Y sobretodo para quitaros la etiqueta de la enfermedades antes mencionadas y más aún QUE NO ESTÁ SOLAMENTE EN VUESTRA CABEZA, sino que es una ENFERMEDAD REAL Y DE ORIGEN GENÉTICO.

Y su modo de actuación es, que si en la biopsia muscular no se observan más de  2% de fibras rojas rasgadas en el músculo esquelético. NO TIENEN ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. Los que así actúan parecen no CONOCER QUÉ ES LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. 

  • Pues es bien conocido que la biopsia muscular normal no excluye una enfermedad mitocondrial, incluso la biopsia puede ser normal en pacientes con enfermedad mitocondrial probada genéticamente.

HISTORIA DE Nerea

“Por increíble que parezca, el neurólogo que me llevó durante mi primer ingreso, ante su incapacidad de poderme diagnosticar tanto por prepotencia como por desconocimiento, concluyó diciendo que padecía un trastorno de conversión, pese a que yo insistí en que había sido tras la anestesia y que debían tenerlo en cuenta.  Ningún psiquiatra respaldó su diagnóstico pero consiguió estigmatizarme como enferma mental, muy lejos de la realidad.

Tras mucho pelear, visitar a muchos especialistas por lo público y privado, años después conseguí entrar en un ensayo clínico donde el responsable de la investigación tras verme y analizar mis informes médicos (no dejé de empeorar), me realizó biopsias y test genéticos que concluyeron con el diagnóstico que el sospechaba, padecía una enfermedad mitocondrial, una miopatía mitocondrial.

Cuando recibí la llamada del investigador semanas después de recoger las muestras, en las que la incertidumbre me estaba matando, contesté al teléfono con voz temblorosa. Cuando me dijo que sus sospechas eran las correctas y que tenía una deleción en mi ADN mitocondrial y déficits en varios complejos de la cadena respiratoria, entre otras más deficiencias, en vez de entristecerme, experimenté un gran alivio y alegría. Eran ya muchos años luchando por saber qué tenía, enfrentándome a profesionales que no me tomaban en serio, que pensaban que era una simuladora, y si daba con algún especialista bueno, tampoco sabía por dónde tirar, aunque el neurólogo que más en serio me tomó, desde el principio tuvo la corazonada de que se trataba de una enfermedad multisistémica como son las enfermedades mitocondriales.

Tras esto la incertidumbre inicial desapareció, pero comenzó otra, el saber qué calidad de vida me iba a esperar, y entonces es cuando empecé a buscar información sobre la enfermedad y fui consciente de la gravedad que suponía. Sin embargo, pese a que he seguido yendo cuesta abajo, el saber cuál es mi padecimiento me ayudó más que perjudicarme, pues aunque sé que hoy en día es una enfermedad rara, degenerativa, sin cura y tratamiento, al menos sé a lo que me enfrento y eso me da fuerzas para luchar.

Hoy en día, un año después de saber lo que padezco, he empeorado mucho, necesito silla de ruedas, estoy incapacitada y soy dependiente. He centrado todas mis fuerzas en luchar para que los mitos, como cariñosamente nos llamamos los que tenemos una enfermedad mitocondrial, podamos tener más calidad de vida y en obtener fondos para que se sigan investigando. Pese a ello, todavía me encuentro con médicos que dudan de mi diagnóstico porque piensan que solo afecta a los niños, pero lo cierto es que cada vez somos más los adultos que tras muchos años de padecimiento, acabamos siendo diagnosticados de esta enfermedad rara con síntomas realmente dispares y muy heterogéneos (en particular, yo soy un caso raro entre los mitos).

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Flujo paso a paso de electrones a través de la cadena de transporte de electrones, desde NADH, succinato y FADH2 a O2.

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  • NADH → NAD + + H + + 2 e-
  • FADH2 →FAD + 2 H+ + 2 e-

Flujo paso a paso de electrones a través de la cadena de transporte de electrones desde NADH, succinato y FADH2 a O2 (flechas azules)

Cada uno de los cuatro complejos multiproteicos grandes en la cadena está ubicado en la membrana mitocondrial interna y contiene varios portadores de electrones específicos.

 La coenzima Q (CoQ) y el citocromo c transportan electrones entre los complejos.

  • Como lo muestra la escala redox, los electrones pasan en secuencia de los portadores con un potencial de reducción más bajo a aquellos con un potencial más alto (más positivo). De -400 mV a 800 mV
  • La escala de energía libre muestra la reducción correspondiente en energía libre cuando un par de electrones se mueve a través de la cadena.
  • El nivel de energía libre de los electrones cae desde aproximadamente 60 kcal / mol en NADH o 45 kcal / mol en FADH2, hasta aproximadamente 0 kcal / mol en agua.

RECORDAR

  • La oxidación es la pérdida de electrones.
  • La reducción es la ganancia de electrones

Cadena de reacciones redox (de oxidación y reducción)

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 En esta representación de la cadena respiratoria, las moléculas que se indican: flavina mononucleótido (FMN), coenzima Q (CoQ) y los citocromos b, c, a y a3, son los principales transportadores de electrones de la cadena.

Los electrones transportados por la NADH entran en la cadena cuando son transferidos a la FMN, que entonces se reduce (azul). Casi instantáneamente, el FMN cede los electrones al CoQ. La FMN vuelve así a su forma oxidada (naranja), listo para recibir otro par de electrones, y la CoQ se reduce.

CoQ entonces pasa los electrones al siguiente aceptor, y vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite en sentido descendente.

Los electrones, al pasar por la cadena respiratoria, van saltando a niveles energéticos sucesivamente inferiores.

Los electrones que son transportados por el FADH2 se encuentran en un nivel energético ligeramente inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de transporte más abajo, a la altura del Complejo II.

Los electrones finalmente son aceptados por el oxígeno, que se combina con protones (iones hidrógeno) en solución, y forman agua.

Nosotros respiramos porque necesitamos Oxígeno.

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Los electrones son producidos durante le respiración celular.

El oxígeno acepta electrones (e-), combinándose después con protones (H+) para producir AGUA.

De la molécula de NADH, provienen 2 electrones, los cuales son transportados, por diferencia de potencial, a  lo largo del complejo I de la cadena respiratoria; al llegar al final de este complejo, los mismos electrones son transportados al complejo III.

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Antes de que esto ocurra, los electrones provocan cambios conformacionales en las proteínas del Complejo I, lo que permite a 4 protones de la matriz mitocondrial pasar al espacio inter-membranoso.

Los electrones viajan a lo largo del Complejo III a través de una serie de proteínas, después pasan al último complejo de la cadena respiratoria, el complejo IV.

En el complejo III se liberan también 4 protones hacia el espacio intermembrana.

Por último, los mismos dos electrones del principio que pasaron al Complejo IV son donados por la última proteína de este complejo al aceptor final, que es el oxígeno. Pero también en el complejo IV se liberan solo 2 protones al espacio intermembrana y no 4 como ocurrió en los complejos C-I y C-III.

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En total, durante todo el trayecto de los electrones por la cadena respiratoria, se liberan 10 protones al espacio inter-membrana, hecho de gran relevancia para la síntesis de ATP. 

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los protones (H+).

La cadena transportadora de electrones no genera ATP

Entonces, ¿cómo se produce ATP?

Durante el movimiento de electrones a lo largo de la cadena de transporte de electrones, los protones se acumulan en el espacio inter-membrana al otro lado de la membrana mitocondrial interna. La acumulación de iones cargados, separados por una membrana no conductora, crea un voltaje.

La mitocondria se puede considerar como una BATERÍA que se carga por la cadena de transporte de electrones.

En otras palabras,

  • La cadena de transporte de electrones carga la batería
  • y la ATP sintasa la descarga y utiliza la energía para producir ATP.

Los detalles son muy complejos, pero el resultado final es críticamente importante ya que crea una separación de carga a través de la membrana.

 Piense en esto como un condensador o como una pequeña batería. La carga positiva ahora se almacena en un lado de la membrana y esta energía electroquímica ahora se puede usar para producir ATP. Este proceso también se denomina fuerza motriz del protón, lo que indica su capacidad para hacer el trabajo.

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El gradiente de protones generado por la oxidación de NADH y FADH2 se denomina fuerza motriz de protones.

ETC: NADH + ½O 2 + H ↔ H2O + NAD+   △G = -220.1 kJ / mol

                                                                                                                〉        Gradiente de protones

ATP Sin: ADP + Pi + H ↔ ATP + H 2º        DG = + 30.5 kJ/mol

                                                                                                                         Fuerza motriz de protones

 

La forma en que se generan grandes cantidades de ATP en nuestro cuerpo ocurre a través de una asombrosa máquina molecular, la ATP sintasa

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La ATP sintasa es una maquinaria molecular que funciona como una turbina para convertir la energía almacenada en el gradiente de protones, en energía utilizada para la síntesis de ATP.

El flujo de protones por su gradiente electroquímico impulsa un rotor que se encuentra en la membrana. Se cree que los protones fluyen a través de una entrada abierta a un lado de la membrana y se unen a las subunidades del rotor

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TRAS LA INTRODUCCIÓN  Y ACLARACIONES DE CONCEPTOS EN EL ARTÍCULO ANTERIOR,  ESTAMOS YA EN DISPOSICIÓN DE EXPLICAR Y ESPERO QUE USTEDES, ENTENDER.

La fosforilación oxidativa es simple en cuanto a concepto, pero compleja en cuanto al mecanismo.

CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES O CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL

Es una cadena de reacciones redox (de oxidación y reducción) en la que hay interacción sucesiva de portadores que transfieren electrones, que se asemejan a una carrera de relevos en la que los electrones pasan rápidamente de un componente a otro, hasta el punto final de la cadena, donde los electrones reducen el oxígeno molecular y producen agua

Componentes

Todos los componentes se encuentran en la membrana mitocondrial interna (MMI)

que contiene 5 complejos:

  • Complejo multienzimáticos I, II, III, IV
  • Complejo V (ATP sintasa: cataliza la síntesis de ATP)

Portadores de electrones móviles

  • CoQ
  • Citocromo c

Organización

  • Cada complejo acepta o dona electrones a portadores móviles.
  • Los portadores aceptan electrones de los donantes y luego donan al siguiente portador en cadena.
  • Los electrones finalmente se combinan con oxígeno y protones para formar agua.
  • Se requiere oxígeno como aceptor final (cadena respiratoria).

Los Complejo multienzimáticos están compuestos por subunidades proteicas codificadas por el ADN mitocondrial y ADN nuclear. Los complejos I, III y IV se encuentran atravesando la membrana interna mitocondrial, mientras que el complejo II está tan solo anclado a ella.

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Las subunidades de CI, CIII, CIV y CV están codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt; rojo) y el ADN nuclear (nDNA; azul), mientras que la CII consiste exclusivamente en subunidades codificadas por el nDNA. La biogénesis está mediada por factores de ensamblaje codificados por DNA nuclear (verde). Las proteínas codificadas por nDNA se importan a la matriz mitocondrial a través de los sistemas TOM (translocador de la membrana interna) y TIM (translocador de la membrana interna).

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 Ilustración esquemática del sistema de fosforilación oxidativa.

Se compone de cinco complejos enzimáticos multiméricos (CI – V).

Complejo I = NADH-ubiquinona óxido-reductasa. también denominado NADH deshidrogenasa

Complejo II = succinato-ubiquinona reductasa     

                       - Único codificado solamente por el ADN nuclear

                       - Único complejo que NO bombea hidrogeniones (H+)

Complejo III = Ubiquinona-Citocromo C óxido-reductasa

Complejo IV = Citocromo c oxidasa

Complejo V = ATP sintasa

La energía producida hasta ahora en las fases anteriores (glucólisis, ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs, electrones ricos en energía) almacenada y transportada por las 10 moléculas NADH y 2 moléculas de FADH2 transfieren esos electrones a estos Complejos multienzimáticos, llamados cadena de transporte de electrones.

  • El  NADH entra en la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC) y  dona 2 electrones (e-) y un hidrogenión (H+) y se oxida a NAD+ sus e- llegan al Complejo I que pasa por una serie de reacciones redox (reducción y oxidación), creando una bomba de protones.
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  • El FADH2 entra y se oxidad a FAD y sus electrone (e-) e H+ entran en el complejo II
  • Un portador de electrones de membrana interna, coenzima Q10 o ubiquinona acepta un electrón del complejo I o del complejo II, respectivamente, y lo dona al complejo III.
  • El citocromo c, otro portador de electrones en el espacio intermembrana, llamado así porque es capaz de ceder 2 electrones y de reducir el oxígeno elemental para formar oxígeno iónico, que luego se combina con los hidrogeniones formando agua (H2O).
  • Durante el flujo de electrones, los complejos I, III y IV bombean simultáneamente protones desde la matriz hacia el espacio intermembrana generando un gradiente electroquímico o potencial de membrana (Ψm) a través de la membrana mitocondrial interna.
  • La energía en este gradiente es aprovechada por el complejo V (ATP sintasa) para generar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi).

Aproximadamente el 1–2% de electrones se pueden "escapar" (fugas de electrones) de la cadenas de transporte de electrones I y III y combinarse con el oxígeno para formar una forma muy inestable de oxígeno llamada radical superóxido (O 2 • -), lo que produce especies reactivas de oxígeno (ROS). En bajas concentraciones, la producción de superóxido puede estar involucrada en la transducción de señales celulares, pero a altas concentraciones los radicales causan daño oxidativo debido a su alta reactividad hacia otros compuestos celulares.

Por cada molécula de glucosa metabolizada a CO2 y agua se producen 38 ATP que almacenan 456.000 calorías, mientras que se han liberado 686.000 calorías durante la oxidación completa de la glucosa. Esto supone una eficiencia máxima global de transferencia de energía del 66%. El 34% restante se convierte en calor no pudiéndose ser aprovechado por la célula.

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REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA LOCALIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS RESPIRATORIOS EN LA CRESTA MITOCONDRIAL: SEPARADOS O FORMANDO SUPERCOMPLEJOS I + III + IV y III + IV

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INTRODUCCIÓN

Las mitocondrias se veían como cajas negras donde se consumía oxígeno y glucosa durante la respiración, y “mágicamente” se producía ATP a partir de ADP y Pi, de tal modo que se desconocía el mecanismo de acoplamiento entre la respiración celular y la síntesis del ATP.

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La principal fuente de energía para la Respiracion Celular es la glucosa, que se cataboliza en tres procesos: glucólisis, ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs) y, finalmente, fosforilación oxidativa  para producir ATP.

En el primer proceso, cuando la glucosa se convierte en piruvato, la cantidad de ATP producida es baja. Posteriormente, el piruvato se convierte en acetil coenzima A (acetil-CoA) que ingresa en el ciclo de Krebs, lo que permite la producción de NADH (forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido).  

Finalmente, los complejos de la Cadena respiratoria o Cadena de transporte de electrones utilizan NADH para generar un gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna y esto permite que el hidrógeno regrese a la matriz a través de una enzima llamada ATP sintasa (Complejo V). Este proceso se llama quimiosmosis necesaria para la producción de grandes cantidades de ATP.

La ATP sintasa es la enzima que produce ATP por quimiosmosis. Permite el paso de protones a su través, utilizando esa energía cinética para fosforilar ADP y así crear ATP

ETAPAS DE LA RESPIRACIÓN CELULAR MITOCONDRIAL Y PRODUCCIÓN DE ATP

Glucólisis:
glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+->   2 piruvatos  + 2 NADH

+ 2 ATP

Formación AcetilCoA

Por cada 2 ác. pirúvico + coenzima-A, -->  2 CO2 y un grupo acetilo que se une inmediatamente a la  coenzima-A  formando 2 acetil coenzima-A + 2 NADH

 

Ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs):
2 Acetil-CoA + 6 NAD+ + 3 FAD ---->  4 CO2 + 6 NADH + 2 FADH2 

+ 2 ATP

Cadena transporte de electrones o Cadena Respiratoria:
Por sí misma no genera ATP

Pero acepta los electrones de 10 NADH+ y los 2 FADH2  de los pasos anteriores y los mueve a lo largo de una serie Complejos proteicos. Ese movimiento de electrones crea una corriente eléctrica que permite que los Complejos I,III y IV  bombeen iones de hidrógeno a través de la membrana hacia el espacio intermembrana. Esto a su vez genera un gradiente electroquímico que luego es utilizado por una proteína de membrana llamada ATP sintasa (Complejo V) para producir moléculas de ATP

= 0

ATP sintasa - quimiosmosis

= 34

Total =

38 ATP

¿Cuántas moléculas de ATP se producen a partir de una molécula de glucosa en las cinco etapas de la Respiración Celular Mitocondrial?

Etapas

Número de moléculas ATP  generadas

Glucolisis

2

Reacción de transición : formación AcetilCoA

0

Ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs)

2

Cadena de transporte de electrones

0

ATP sintasa - qemiosmosis

34

 

 

Total

38

ACLARANDO CONCEPTOS

CADENA RESPIRATORIA también recibe el nombre de CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES, está localizada en la membrana interna de las mitocondrias, porque ahí están las enzimas (Complejos I-V), consta de una serie de componentes por los cuales viajan los electrones.

Se le llama Respiratoria porque es la responsable de prácticamente todo el consumo de oxígeno que se lleva a cabo (respiración celular), y el oxígeno que se inspira es reducido por los electrones que viajan a través de la cadena respiratoria para convertirlo en agua.

Cadena de transporte de electrones y la Cadena respiratoria mitocondrial son distinta denominación para el mismo proceso.

La FOSFORILACIÓN OXIDATIVA  consta de dos pasos:

  1. La OXIDACIÓN de NADH (o FADH2) -portadores de electrones- entregan sus electrones a la cadena de transporte de electrones
  2. y la FOSFORILACIÓN de ADP a ATP por la ATP sintasa (Complejo V) ( ADP + Pi → ATP) ACOPLADA al gradiente electroquímico generado por la Cadena de transporte de electrones. AQUÍ SE GENERA el 90% del ATP producido durante el catabolismo aeróbico de la glucosa.que genera el ATP.

La fosforilación oxidativa se produce en las mitocondrias, y las dos reacciones (oxidación de NADH o FADH2 y fosforilación para generar ATP) se acoplan mediante un gradiente de protones a través de la membrana interna de la mitocondria.

Por lo tanto, la vía metabólica que conduce a la producción de ATP de esta manera se denomina FOSFORILACIÓN OXIDATIVA, ya que los donantes de (NADH y FADH2)  pierden electrones (se oxidan) y el ADP se fosforila.

 

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Durante años, el mecanismo que enlazara las reacciones de oxidación y fosforilación  para la generación de ATP siguió siendo un misterio, hasta la propuesta por primera vez en 1961 por Peter Mitchell del ACOPLAMIENTO QUIMIOSMÓTICO

Es el mecanismo de acoplamiento del transporte de electrones a la generación de ATP, y es un ejemplo sorprendente de la relación entre la estructura y la función en la biología celular. La hipótesis del acoplamiento quimiosmótico fue propuesta por primera vez en 1961 por Peter Mitchell, quien sugirió “que la ATP se genera mediante el uso de energía almacenada en forma de gradientes de protones a través de membranas biológicas, en lugar de mediante transferencia química directa de grupos de alta energía”. Los bioquímicos fueron inicialmente muy escépticos con esta propuesta, y la hipótesis quimiosmótica tardó más de una década en obtener la aceptación general de la comunidad científica. Sin embargo, la evidencia abrumadora finalmente se acumuló a su favor, y el acoplamiento quimiosmótico ahora se reconoce como un mecanismo general de la generación de ATP. Finalmente Mitchell recibió el Premio Nobel de Química en 1978 por su teoría.

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FOSFORILACIÓN OXIDATIVA ACOPLAMIENTO DE LA CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES O CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL Y LA SÍNTESIS DE ATP

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los protones (H+). Los protones reingresan a la matriz sólo a través de canales específicos de protones (F0) de la enzima ATP sintasa (Complejo V). La fuerza motriz que impulsa a los protones a la matriz, proporciona la energía para la síntesis de ATP, catalizada por el complejo F1 asociado con F0.

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Gradiente electroquímico:

  • Potencial químico: Carga positiva más alta [iones H +] en el espacio intermembrana que en la matriz.
  • Potencial eléctrico: Mayor concentración de iones H + en el espacio intermembrana que en la matriz.

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 RESPIRACIÓN CELULAR AERÓBICA  tiene lugar en tres fases:

  1. Glucólisis, se realiza en el citoplasma.
  2. Ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs se realiza en la matriz mitocondrial.
  3. Cadena respiratoria mitocondrial o cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.

AHORA EXPLICARÉ LAS DOS PRIMERAS FASES: GLUCOLISIS Y EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO O CICLO DE KREBS

El primer proceso es la glucólisis

Es la vía metabólica encargada de oxidar la glucosa gradualmente en el citoplasma celular con la finalidad de obtener energía para la célula.

La glucosa es oxidada a dos moléculas de piruvato en presencia de oxígeno.

  • En el proceso, moléculas de la coenzima redox nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) se reducen a NADH, cada una de las cuales recibe dos electrones (a menudo denotados como anión hidruro, H-).
  • Coenzimas NAD+ y NADH (abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida): NAD+ + 2H+ + 2e− ↔ NADH + H+
  • El rendimiento neto es de 2 moléculas de ATP y 2 moléculas de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) que son portadoras de electrones para otras reacciones bioquímicas en la célula.

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En nuestras células, los electrones transportados por la NADH, son transferidos al interior de la mitocondria. El NADH mitocondrial es entonces oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a lo largo de la membrana y genera ATP a través de fosforilación oxidativa

Destino del piruvato producido durante la glucólisis depende de sí el oxígeno está presente.

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La mayoría de los organismos – si el Oxígeno No está presente - llevan a cabo la RESPIRACIÓN ANAERÓBICA o fermentación a través de una reacción química que convierte el piruvato de la glucólisis en ácido láctico o lactato. La fermentación de ácido láctico también convierte NADH en NAD + para que la glucólisis pueda continuar.

  • Por ejemplo, cuando los niveles de oxígeno son bajos, las células del músculo esquelético dependen de la glucólisis anaeróbica para satisfacer sus intensos requerimientos de energía. Esta dependencia de la glucólisis produce la acumulación de un producto intermedio conocido como ácido láctico, que puede hacer que los músculos de una persona se sientan como si estuvieran "en llamas". El piruvato se reduce y se convierte en Lactato
  • Si la actividad muscular continúa, la disponibilidad de oxígeno en las mitocondrias como aceptor final de los electrones en la cadena respiratoria se convierte en un factor limitante. Pronto se agotan las reservas de oxígeno, lo que provoca un estancamiento de la respiración celular y se empieza a acumular piruvato y NADH. Para que la glucólisis pueda continuar en situaciones anaeróbicas, el piruvato entra en la vía alternativa de fermentación láctica , donde el enzima citosólica lactato deshidrogenasa (LDH) convierte el piruvato en lactato. Este proceso es imprescindible, ya que re-oxida el NADH para que pueda volver a ser reducido en la glucólisis. A fin de mantener tasas adecuadas de ATP en este contexto con menos rendimiento de ATP, la glucólisis anaeróbica y fermentación láctica debe aumentar considerablemente, acelerando aún más la síntesis de lactato.

EJEMPLO

Una persona corre 5 kilómetros cada tarde a un ritmo lento y pausado. Un día, corre 2 km tan rápido como puede. Después está sin aliento. ¡Pensó que estaba en gran forma! ¿Qué cambio en el metabolismo energético, ha experimentado?

Cuando aumentó su ritmo, sus músculos agotaron el O2 disponible y usaron fermentación de ácido láctico para generar ATP. Se siente sin aliento porque sus células musculares requieren oxígeno adicional para reponer su ATP.

  • A medida que el ácido láctico se acumula en los músculos, causa fatiga.
  • Una deuda o falta de oxígeno se acumula.
  • Cuando desaparece la falta de oxígeno, el ácido láctico se convierte de nuevo en ácido pirúvico que luego ingresa en la vía aeróbica.

Cantidad de moléculas de ATP por molécula de glucosa

  • Respiración celular aeróbica 38
  • Respiración celular anaeróbica 2

Paso del Piruvato al ciclo de ácido cítrico

Los poros grandes en la membrana externa de las mitocondrias son altamente permeables a las moléculas de ácido pirúvico.

La oxidación de piruvato a acetil CoA

Antes de que pueda comenzar el ciclo del ácido cítrico, el piruvato se debe convertir en acetil Coenzima A (acetil CoA), que acopla o vincula la glucólisis al ciclo del ácido cítrico.

Formación del Acetil-CoA

El piruvato se transforma en acetaldehido, el cual sufre un proceso de oxidación al liberar electrones y se une al grupo HS-CoA (Coenzima A) para formar la Acetil CoA.

  • También proporciona una molécula de NADH.

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Y este Acetil CoA es el que ingresa a las crestas mitocondriales para iniciar el Ciclo de Krebs.

 

Ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs  se realiza en la matriz mitocondrial

El ciclo del ácido cítrico tiene 8 pasos, cada uno catalizado por una enzima específica

El grupo acetilo del acetil CoA se une al ciclo al combinarse con oxaloacetato, formando citrato. Los siguientes 7 pasos descomponen el citrato de nuevo en oxaloacetato, haciendo que el proceso sea un ciclo.

El NADH (nicotinamida adenina dinucleótido reducida) y  FADH2 (flavín adenín dinucleótido o dinucleótido de flavina) producidos por el ciclo de Krebs , transportan electrones extraídos de los alimentos a la cadena de transporte de electrones.

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En el ciclo de Krebs se producen 1 molécula de ATP, 3 moléculas de NADH y 1 molécula de FADH2 que representan la producción de energía de este ciclo.

  • Cada glucosa proporciona 2 piruvatos, por lo tanto, 2 vueltas del ciclo de Krebs. Así que se necesitan dos vueltas del ciclo para completar la oxidación de una molécula de glucosa.
  • Así, el rendimiento energético total del ciclo de Krebs para una molécula de glucosa es:
    • 2 moléculas de ATP,
    • 6 moléculas de NADH
    • y 2 moléculas de FADH.

Después de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico, NADH y FADH2 representan la mayor parte de la energía extraída de los alimentos.

Estos dos transportadores de electrones - NADH y FADH2 - donan electrones a la Cadena de Transporte de Electrones - localizada en la membrana interna de la mitocondria- que potencia la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa.

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RENDIMIENTO ENERGETICO GLOBAL

La glucólisis produce 2 moléculas de ATP directamente y 2 moléculas de NADH.

La conversión de ácido pirúvico en acetil CoA, que ocurre dentro de la mitocondria, produce 2 moléculas de NADH por cada molécula de glucosa y rinde, de esta forma, 6 moléculas de ATP.

El ciclo de Krebs, que también se desarrolla dentro de la mitocondria, produce 2 moléculas de ATP, 6 de NADH y 2 de FADH2, o un total de 24 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa.

La producción total a partir de una molécula de glucosa es un máximo de 38 moléculas de ATP.

Aproximadamente 266 kilocalorías por mol (7 kilocalorías por cada uno de los 38 moles de ATP) han sido capturadas en los enlaces fosfatos de las moléculas de ATP, que equivale a una eficiencia de casi un 40 por ciento.

Las moléculas de ATP, una vez formadas, son exportadas a través de la membrana de la mitocondria por un sistema de cotransporte que al mismo tiempo ingresa una molécula de ADP por cada ATP exportado.

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  •  En algunas células, el costo energético de transportar electrones desde el NADH formado en la glucólisis, a través de la membrana interna de la mitocondria, baja la producción neta de estos 2 NADH a 4 ATP; así, la producción máxima total en estas células es 36 ATP.
  • El número exacto de moléculas de ATP formadas depende de cuánta energía del gradiente protónico se utiliza para impulsar otros procesos de transporte mitocondriales y del mecanismo mediante el cual son transportados a la cadena respiratoria los electrones de las moléculas de NADH formados en la glucólisis.

Generalmente, casi el 40% de la energía libre producida en la oxidación de la glucosa se retiene en forma de moléculas de ATP recién sintetizada.

Cuando 1 mol de glucosa se quema en un calorímetro, unos 686 kcal (2.870 kJ) se liberan formando calor. Cuando se generan de 36 a 38 ATP durante la respiración aeróbica de la glucosa, la energía libre  atrapada en cantidades de ATP es 274 kcal (1.146 kJ) por mol. Así, la eficiencia de la respiración aeróbica es aproximadamente del 40% [(274/686)*100].

En comparación con un motor de automóvil cuya eficiencia es del 20% o una planta de energía a vapor cuya eficiencia es del 35% la respiración aeróbica tiene una elevada eficiencia.

 Tradicionalmente los libros de texto de Bioquimica han utilizado el criterio que con la energía liberada por cada mol de NADH que es oxidado en la Cadena Respiratoria, pueden producirse 3 moles of ATP

  • Por cada molecula de NADH pueden producirse 3 moléculas de ATP
  • Y por cada FADH pueden producirse 2 moléculas de ATP

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ANEXO 1

¿Por qué son necesarias para el metabolismo las vitaminas niacina y riboflavina?

Estas vitaminas no son sintetizadas en el ser humano, pero son componentes de las coenzimas requeridas para las reacciones redox en el metabolismo. La niacina es un componente del NAD+ , y la riboflavina es un componente del FAD

 Coenzimas: portadores de electrones

  • NAD + (dinucleótido de adenina de nicotinamida)

             - Derivado de la vitamina B3: niacina

  •    NAD + + H + + 2e- ↔ NADH
  • FADH + (dinucleótido de flavina y adenina)

             - Derivado de vitamina B2: riboflavina}

  • FADH + + H + + 2e- ↔ FADH2

  Oxidación - Reducción - Redox

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  • Un átomo que pierde un electrón ha sido oxidado.
  • Un átomo que gana un electrón se ha reducido. Mayor energía

The acronym OIL tells us that Oxidation Is Loss = El acrónimo OIL que nos dice que la oxidación es pérdida

RIG stands for Reduction Is Gain = significa la reducción es ganancia.

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Cuando encendemos el ventilador o las luces de la casa, es natural que  veces no hayamos preguntado ¿de dónde viene la energía?. La respuesta viene a la mente fácilmente; viene de  las  centrales eléctricas, en nuestra ciudad. De la misma manera, cuando levantamos peso o salimos a correr, ¿sabemos de dónde viene  esa energía? Ahora, a diferencia de las ciudades, que tienen una fuente de energía centralizada, nuestras células individuales del cuerpo tienen sus propias fuentes de energía. Esta fuente es la MITOCONDRIA y cada célula tiene muchas de ellas.

¿CUANTAS MITOCONDRIA HAY EN UNA CÉLULA DE NUESTRO CUERPO?

El número de mitocondrias en una célula puede variar ampliamente según el órgano o tejido y el tipo de célula.

El número de mitocondrias en cada célula puede variar entre una y muchos miles, dependiendo de la cantidad de energía que necesita cada órgano o tejido.

Por ejemplo:

  • Células del músculo cardíaco contienen alrededor de 5.000 mitocondrias por célula.
  • Y cada célula muscular humana contiene hasta 2.500 mitocondrias.

Un número “típico” de mitocondrias por célula es de alrededor de 200.

A las mitocondrias se les suele llamar "generadores de la energía" de la célula.

¿CÓMO LAS CÉLULAS CONVIERTEN LOS ALIMENTOS QUE TOMAMOS CADA DÍA - azúcares,  grasas y proteínas – EN ENERGÍA UTILIZABLE, trifosfato de adenosina (ATP)?

A través de la RESPIRACIÓN CELULAR  AERÓBICA que se realiza en el citoplasma  de la célula y en las mitocondrias.

 ¿CUANTO ATP PRODUCE EL CUERPO CADA DÍA?

¡Una persona sana en reposo produce su peso corporal en trifosfato de adenosina  (ATP) todos los días!

  • El ser humano adulto promedio con un peso típico de 70 kilogramos consume aproximadamente 69 kilogramos de ATP por día, lo que equivale a casi la cantidad de su propio peso corporal.

En el ejercicio máximo, este número puede aumentar a 0.5 a 1.0 kg por minuto.

Una gran cantidad de ATP debe ser producida por la mitocondria cada segundo de cada día, debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. El flujo de protones transmembrana a través del complejo ATPasa sintasa mitocondrial ocurre a una tasa estimada de 3 × 1021 protones por segundo. Esto corresponde a  ATP reciclado a una velocidad de 9 × 1020 moléculas / seg, o aproximadamente 69 kg de ATP reciclado por día en un adulto normal en reposo.

Esta función es tan importante que las mitocondrias pueden ocupar hasta el 25% del volumen celular.

Para lograr esta hazaña prodigiosa, cada ATP debe reciclarse de ADP unas 1000 veces por día. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células.

  • Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA.

¡Todos los días, una persona sana produce unos 1.200 vatios! Y el cerebro usa el 70% de ATP.

¿Cuánto cree que valdría a cada uno de nosotros si pudiéramos obtener el ATP que producimos y venderlo en el mercado actual?

Le sorprendería.

Ponerle un precio a estos 70 kg (70.000 gramos) de ATP a precios comerciales actuales de alrededor de 20 € por gramo de  ATP, costaría aproximadamente 1.4 millones € (1.400.000) por día. ¡Más de  1 millón €! En este contexto, la capacidad de nuestro cuerpo para sostener bioquímicamente su increíble actividad es aún más fascinante y merece nuestro más profundo respeto

 NO CONFUNDIR LA RESPIRACION PULMONAR CON LA RESPIRACION CELULAR O INTERNA

La respiración pulmonar: consiste en la entrada de oxígeno en los pulmones  y la salida de dióxido de carbono del mismo. 

La respiración celular es un proceso catabólico dentro de cada célula, en el cual la energía contenida en los alimentos es liberada de manera controlada  y aprovechable por la célula (principalmente en forma de ATP)

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El objetivo final de la respiración celular es producir la energía que la célula necesita para realizar trabajo mecánico, químico y de transporte.

Y tiene lugar en tres fases:

  1. Glucólisis, se realiza en el citoplasma.
  2. Ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs se realiza en la matriz mitocondrial.
  3. Cadena respiratoria mitocondrial o cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.

 El resultado final de estas etapas es  la generación de 36 - 38 moléculas de ATP.

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Las mitocondrias contienen los principales sistemas enzimáticos utilizados para completar la oxidación de azúcares, grasas y proteínas para producir energía utilizable en forma de ATP. Cada uno de estos tres sustratos pueden catabolizarse en acetil-CoA, que luego ingresa en el primero de estos procesos: el ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs , que tiene lugar en la matriz mitocondrial.

 

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¿Qué tiene que ver una pequeña estructura dentro de las células con la energía, y los procesos de mantenimiento de la vida del cuerpo? La “MITOCONDRIA” es la respuesta!   

SU ORIGEN

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El ancestro bacteriano de las mitocondrias se separó de las Alphaproteobacterias antes de su diversificación y en algún momento se involucró en la endosimbiosis con una célula huésped arquea relacionada con Asgard archaea. Desde su "unión", surgen células eucariotas complejas tal como las conocemos.

  • Las arqueas («las antiguas») son un grupo de microorganismos unicelulares que, al igual que las bacterias, tienen morfología procariota (sin núcleo ni, en general, orgánulos membranosos internos),

 Aquí recordaremos algunas cosas sobre SU ORIGEN.

Hace unos 2.000 millones de años, antes de que la mitocondria fuese un orgánulo de la célula, era una bacteria libre. Era una bacteria aeróbica, es decir, capaz de vivir en presencia del oxígeno e incluso de usarlo para obtener energía.

Un día, su suerte se acabó, o al menos eso pensaba, y una célula más grande - célula nucleada y anaerobia -  la engulló. La Mitocondria debería haber muerto. Pero, ¡ sobrevivió!

La célula más  grande no podía digerirla. Así, en lugar de morir, la Mitocondria se dio cuenta de que estaba atrapada dentro de una gran célula que tenía mucha comida flotando; comida que ella comió con voracidad. También esa célula más grande  la protegía de algunos depredadores que seguramente la hubieran matado. Entonces, la Mitocondria  encontró un nuevo hogar y una nueva fuente de comida. Establecieron una relación de simbiosis.  La bacteria aportaba su capacidad de respirar oxígeno y a cambio la célula eucariota la alimentaba

¿Quién trataría de dejar eso?

La evidencia más sorprendente de esta relación evolutiva es la estrecha homología de los complejos bacterianos y de la cadena respiratoria mitocondrial.

¿QUÉ SON LAS MITOCONDRIAS?

Las mitocondrias son organelas localizadas en citoplasma de las células,  que actúan como las centrales eléctricas produciendo la ENERGIA que cada célula del organismo necesita (con la excepción de los glóbulos rojos). Están rodeadas por dos membranas y tienen su propio genoma. También se dividen independientemente de la célula en la que residen, lo que significa que la replicación mitocondrial no está acoplada a la división celular. Algunas de estas características son vestigios de los antiguos antepasados de las mitocondrias.

Las mitocondrias son altamente dinámicas. En la célula, forman una red tubular que cambia constantemente por división y fusión.

¿POR QUÉ LAS MITOCONDRIAS TIENEN SU PROPIO GENOMA?

Es uno de los grandes misterios de la biología celular. ¿Por qué tienen su propio ADN, y por qué lo han conservado cuando la propia célula tiene suficiente material genético propio en el ADN nuclear?

En el curso de la evolución, han transferido hasta el 99% de sus genes al núcleo.

Las mitocondrias han conservado su propio genoma, lo que refleja un origen evolutivo bacteriano y, aunque la mayoría de las proteínas mitocondriales están codificadas por genes nucleares, algunas proteínas respiratorias y tRNA mitocondriales permanecen codificadas por el genoma mitocondrial.

IMPORTANCIA DE AMBOS ADN: MITOCONDRIAL Y NUCLEAR

Por su acción concertada  de 90 proteínas – 13 codificadas por el ADN mitocondrial y las 77 restantes por el ADN nuclear - dispuestas en cinco complejos de cadena respiratoria en la membrana mitocondrial interna, para la realización del transporte de electrones y la  fosforilación oxidativa.

  • Las subunidades de CI, CIII, CIV y CV están codificadas por el ADN mitocondrial y el ADN nuclear (ADNn)
  • Solamente en CII está codificado exclusivamente por el ADN nuclear

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El genoma mitocondrial, codifica solamente proteínas de la membrana interna y algunos elementos necesarios para su traducción  como la ACIDOS RIBONUCLEICOS RNAs (RNAr y RNAt).

El número de genes en el ADN mitocondrial es de 37

  • 13 genes, que codifican 7 subunidades del complejo I, 1 subunidad del complejo III, 3 subunidades del complejo IV, y 2 subunidades de la ATPasa (complejo V), que participan en la fosforilación oxidativa.
  • 24 genes para ARN: 2 ARN Ribosomal (rRNA) que codifican subunidades ( 12S y 16S) y 22 ARN de la transferencia (tRNA)

¿DÓNDE ESTÁN LA MITOCONDRIAS? Dispersas en el citoplasma de las células.

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YA ES HORA DE CONOCER ¿CÓMO ES LA MITOCONDRIA POR DENTRO?

ESTRUCTURA DE LA MITOCONDRIA

Normalmente se las representa en forma alargada. Su tamaño oscila entre 0,5 y 1 µm de diámetro y hasta 7 µ de longitud. Su número depende de las necesidades energéticas de la célula.

Las mitocondrias están rodeadas de dos membranas claramente diferentes en sus funciones y actividades enzimáticas, que separan tres espacios: el citosol, el espacio intermembrana y la matriz mitocondrial.

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Membrana externa

Es una bicapa lipídica exterior permeable a iones, metabolitos y muchos polipéptidos. Eso es debido a que contiene proteínas que forman poros, llamadas porinas o VDAC (de canal aniónico dependiente de voltaje), que permiten el paso de grandes moléculas de hasta 10.000 dalton y un diámetro aproximado de 20 Å. La membrana externa realiza relativamente pocas funciones enzimáticas o de transporte. Contiene entre un 60 y un 70% de proteínas.

Membrana interna

La membrana interna contiene más proteínas, carece de poros y es altamente selectiva. Contiene muchos complejos enzimáticos y sistemas de transporte transmembrana, que están implicados en la translocación de moléculas.

Esta membrana forma invaginaciones o pliegues llamadas crestas mitocondriales, que aumentan mucho la superficie para el asentamiento de dichas enzimas. En la composición de la membrana interna hay una gran abundancia de proteínas (un 80%), que son además exclusivas:

  • Es permeable únicamente al oxígeno, dióxido de carbono y agua.
  • Contiene los complejos de la cadena de transporte de electrones: genera un gradiente de protones.
  • y el complejo ATP sintasa: : utiliza gradiente de protones para producir adenosina trifosfato ( ATP ) a partir de difosfato de adenosina ( ADP ).
  • Contiene proteínas transportadoras que permiten el paso de iones y moléculas a su través, como ácidos grasos, ácido pirúvico, ADP, ATP, O2 y agua.

Espacio intermembranoso

Entre ambas membranas queda delimitado un espacio intermembranoso que está compuesto de un líquido similar al citosol; tienen una alta concentración de protones como resultado del bombeo de los mismos por los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria. En él se localizan diversos enzimas que intervienen en la transferencia del enlace de alta energía del ATP, como la adenilato quinasa o la creatina quinasa.

También se localiza la carnitina, una molécula implicada en el transporte de ácidos grasos desde el citosol hasta la matriz mitocondrial, donde serán oxidados (beta-oxidación).

Matriz mitocondrial

La matriz mitocondrial contiene menos moléculas que el citosol, aunque contiene iones, metabolitos a oxidar, ADN circular bicatenario muy parecido al de las bacterias, ribosomas similares a los de bacterias, llamados mitorribosomas, que realizan la síntesis de algunas proteínas mitocondriales, y contiene ARN mitocondrial.

En la matriz mitocondrial tienen lugar diversas rutas metabólicas clave para la vida, como el ciclo de Krebs y la beta-oxidación de los ácidos grasos; también se oxidan los aminoácidos y se localizan algunas reacciones de la síntesis de urea y grupos hemo.

FUNCIONES DE LA MITOCONDRIA

Las mitocondrias son comúnmente conocidas como las centrales de energía de la célula. Su función principal es producir energía, que en su forma química es trifosfato de adenosina (ATP).

Otras  funciones:

  • Homeostasis del calcio
  • Apoptosis (proceso de muerte celular programada)
  • Generación especies reactivas de oxígeno (ROS) o radicales libres.
  • Depurador de radicales libres se refiere a menudo como un antioxidante
  • Biosíntesis de esteroides
  • Orquestar el metabolismo

CONCLUSIONES

  • Hace unos 2.000 millones de años, antes de que la mitocondria fuese un orgánulo de la célula, era una bacteria libre. Establecieron una relación de simbiosis. La bacteria aportaba su capacidad de respirar oxígeno y a cambio la célula eucariota la alimentaba
  • Las mitocondrias son organelas localizadas en citoplasma de las células, que actúan como las centrales eléctricas produciendo la ENERGIA que cada célula del organismo necesita.
  • La mitocondria tiene su propio genoma que actúa concertadamente con el genoma nuclear para la realización del transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.
  • Las mitocondrias son comúnmente conocidas como las centrales de energía de la célula. Su función principal es producir energía,

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Síntoma que motivaron a los pacientes consultar a un médico

  • Debilidad (62.4%)
  • Cansancio (62.4%)
  • Dificultad para caminar (38.6%),
  • Párpados caídos (32.9%)
  • Coordinación alterada (32.4%)
  • Entumecimiento / debilidad en las manos / pies 31,9%
  • Molestias gatrointestinales 29,5%
  • Retraso en el desarrollo 23,3%
  • Convulsiones 18,6%
  • Pérdida de visión 14,8%
  • Pérdida de audición 12,9%
  • Diabetes mellitus 4,8%
  • Enfermedad cardiaca 2,9%
  • Enfermedad renal 2,4%
  • Enfermedad hepática 1,4%

En total, informaron de más de 800 síntomas

¿Qué pruebas fueron realizadas en los  210 pacientes?

Pruebas realizadas en el proceso diagnóstico

  • 178 participantes (84.8%) informaron pruebas en sangre. De estos
    • 116 (65%) informaron pruebas de lactato en sangre
    • 97 (54,5%) de piruvato
    • 103 (57,8%) de aminoácidos

Los números y porcentajes son superiores, porque a los pacientes se les realizó más de una de estas pruebas.

Otras pruebas fueron

  • Biopsias musculares: 149 (71%),
  • Resonancia Nuclear Magnética: 127 (60.5%)
  • Ácidos orgánicos en orina: 81 (38.6%).

Estudios genéticos

  • Secuenciación de ADN mitocondrial: 83 (39.5%)
  • Secuenciación del gen de ADN nuclear: 40 (11,4%)
  • Secuenciación de EXOMA Completo (Whole Exome Sequencing, WES por sus siglas en inglés WES: 24 (11.4%)

CONCLUSIONES

  1. La variedad y la gran cantidad de pruebas informadas por los participantes es un reflejo adicional de la dificultad del diagnóstico de la enfermedad mitocondrial.
  2. Los médicos e investigadores en la actualidad se están alejando de las pruebas histológicas y bioquímicas, confiando más en las pruebas genéticas moleculares.
  3. Las enfermedades mitocondriales son difíciles de diagnosticar de manera fiable, debido a su amplia heterogeneidad clínica y genética, y requieren una historia médica detallada y amplios conocimientos y experiencia del médico que realiza el diagnóstico. Debido a ello, la dificultad del diagnóstico no desaparecerá en el corto plazo.
  4. La situación puede cambiar cuando las pruebas genéticas sean más ampliamente utilizadas por los sistemas NACIONALES DE SALUD en el presente o en el futuro.

REFERENCIA

Johnston Grier, Michio Hirano, Amel Karaa, Emma Shepard and John L.P. Thompson. The Mitochondrial Disease Patient's Diagnostic Odyssey: Results of A Survey. Neurology Genetics, Published online 2018 Mar 26

TRADUCIDO, RESUMIDO Y EXTRACTADO: PROF. DR. FERNNANDO GALAN

 

 

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Una odisea es un viaje largo, plagado de aventuras y dificultades. Por extensión, también puede considerarse como odisea la sucesión de peripecias, en su mayor parte desafortunadas, que ha tenido que pasar alguien para llegar a un lugar o para lograr un objetivo.

La palabra odisea proviene del título del poema de Homero, llamado la Odisea. Narra la historia de Odiseo (Ulises en latín) que enfrentó multitud de peligros y vivió innumerables aventuras para poder, finalmente, regresar a su hogar con su esposa Penélope y su hijo Telémaco.

Los investigadores del Consorcio Norteamericano de Enfermedades Mitocondriales (NAMDC), realizaron una encuesta a 210 pacientes - reclutados a través de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras - con enfermedad mitocondrial diagnosticada por médicos.

¿Cuánto tiempo típicamente transcurre entre que los pacientes notan inicialmente síntomas de un trastorno mitocondrial y cuando reciben el diagnóstico de enfermedad mitocondrial?

 Un promedio de unos 8 años para ser diagnosticado correctamente de enfermedad mitocondrial.

Razones para este retraso diagnóstico:

  • falta de familiaridad del médico con estas enfermedades debido a su rareza,
  • la heterogeneidad de los síntomas que son difíciles de combinar en un diagnóstico unificador
  • y la amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos.

¿Cuántos médicos suelen ver los pacientes antes de recibir el diagnóstico de enfermedad mitocondrial?

El número promedio de médicos consultados fue de 8.19

  • 1-5 médicos el 52%
  • 6-10 el 23.5%
  • 11-15 el 10,7%
  • 16-20 el 10,2%
  • Más de 20 el 3,6%

¿Qué especialista hizo el diagnóstico correcto?

  • Neurólogo: 55,2%
  • Genetista clínico: 18,2%
  • Enfermedades metabólicas: 11,8%
  • Oftalmólogo: 6,9%
  • Otros (ej. Especialista medicina interna) : 3,9%
  • Reumatólogo: 2,5%
  • Inmunólogo: 1%
  • Endocrinólogo: 0,5%

Los pacientes generalmente vieron a un médico de atención primaria (56.7%) en una primera visita médica, aunque el 35.2% inicialmente buscaron un especialista.

Solo 27  de los 210 pacientes encuestados (12,9%) informaron que el médico al que primero acudieron por sus síntomas, fue el médico que les proporcionó el diagnóstico de enfermedad mitocondrial.

REFERENCIA

Johnston Grier, Michio Hirano, Amel Karaa, Emma Shepard and John L.P. Thompson. The Mitochondrial Disease Patient's Diagnostic Odyssey: Results of A Survey. Neurology Genetics, Published online 2018 Mar 26

TRADUCIDO, RESUMIDO Y EXTRACTADO: PROF. DR. FERNNANDO GALAN

 

 

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Y de éstos, 42 el (31.9%) recibieron más de 1 diagnóstico erróneo.

Diagnósticos erróneos en 113 de 210 pacientes

  • Enfermedades psiquiátricas: depresión, Síndrome de conversión, etc): 15 (13,3%)
  • Fibromialgia: 13 (11,5)
  • Síndrome de fatiga crónica: 10 (8,8%)
  • Esclerosis múltiple: 9 (8%)
  • Enfermedad gastrointestinal (Síndrome intestino irritable; gastroparesia, etc): 8 (7,1%)
  • Convulsiones: 8 (7,1%)
  • Miastenia gravis: 7 (6,2%)
  • Enfermedad reumatológica: 7 (6,2%)
  • Dolor crónico: 6 (5,3%)

La encuesta confirmó una evidencia de pacientes y médicos que las personas con Enfermedad Mitocondrial a menudo han recibido diagnósticos incorrectos o erróneos.

Tal vez no sea sorprendente, dado lo mal que se entienden las enfermedades mitocondriales, y la falta de familiaridad con el diagnóstico por parte de los médicos y el escepticismo en el reconocimiento de varios síntomas no específicos, aparentemente no relacionados, que vale la pena investigar.

Las manifestaciones de otros diagnósticos no mitocondriales encajan perfectamente con los síntomas comunes de las enfermedades mitocondriales y tampoco fueron sorprendentes.

Estos incluyen Fibromialgia; Enfermedad de Lyme; y el Síndrome de fatiga crónica, que producen manifestaciones que se asemejan al estado de energía reducido de los pacientes con enfermedad mitocondrial.

La Esclerosis múltiple, que produce manifestaciones neurológicas y cansancio; y Enfermedades gastrointestinales, que causan caquexia y motilidad gastrointestinal reducida, que a menudo están presentes en pacientes con enfermedad mitocondrial.

REFERENCIA

Johnston Grier, Michio Hirano, Amel Karaa, Emma Shepard and John L.P. Thompson. The Mitochondrial Disease Patient's Diagnostic Odyssey: Results of A Survey. Neurology Genetics, Published online 2018 Mar 26

TRADUCIDO, RESUMIDO Y EXTRACTADO: PROF. DR. FERNNANDO GALAN

 

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Las enfermedades mitocondriales primarias tienen un origen genético que afecta al proceso de producción de energía intracelular conocido como fosforilación oxidativa (OXPHOS) y puede ocurrir como resultado de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o ADN nuclear (ADNn).

Las opciones terapéuticas limitadas y la falta de opciones de tratamiento curativo han llevado a un aumento de los ensayos de terapia individual, particularmente enfocados en optimizar la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y mejorar la capacidad antioxidante.

Los objetivos clínicos actuales para la terapia de la enfermedad mitocondrial son aumentar la producción de energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP) y reducir la producción de radicales libres en un esfuerzo por mejorar, o al menos estabilizar, los signos y síntomas de la enfermedad.

Para prevenir el daño de los radicales libres, el cuerpo tiene un sistema de defensa de antioxidantes.

  • Los antioxidantes son moléculas que pueden interactuar de manera segura con los radicales libres y terminar la reacción en cadena antes de que se dañen las moléculas vitales.

 Debido a la heterogeneidad clínica, bioquímica y genética de las enfermedades mitocondriales, todavía no hay un tratamiento estandarizado disponible.

Un factor limitante, muy importante, es la inaccesibilidad de la mitocondria como objetivo de posibles fármacos: un tratamiento potencial debe ingresar a la matriz mitocondrial, rodeada por 2 membranas lipídicas mitocondriales, que ya han atravesado la membrana celular.

A menudo se recomienda una combinación variable de vitaminas, que incluye comúnmente la coenzima Q10 (ubiquinona), la tiamina y la riboflavina, sobre la base de que pueden ser útiles para optimizar la fosforilación oxidativa ( OXPHOS) y es poco probable que causen daño a las dosis prescritas.

La coenzima Q10 (ubiquinona) actúa como un transportador móvil de electrones (complejo I / II al complejo III) y tiene, además, propiedades antioxidantes.

  • Aunque la deficiencia de ubiquinona es una indicación clara para el tratamiento con altas dosis (500-1000 mg / d) de coenzima Q10,
  • este compuesto también se prueba en muchas otras enfermedades mitocondriales, generalmente con dosis más modestas, en el rango de 90 a 300 mg / d.
  • El perfil de efectos secundarios de la coenzima Q10 es notablemente benigno incluso con altas dosis que producen pocos problemas, si es que presentan alguno.

 La riboflavina (vitamina B2) es un precursor de la flavoproteína.

  • Sirve como un elemento clave en el complejo I y II y como cofactor en varias otras reacciones enzimáticas clave que implican la oxidación de ácidos grasos y el ciclo de Krebs.
  • La indicación principal para el tratamiento (50-100 mg / d por vía oral) es la deficiencia complejo I o complejo II en relación con la deficiencia de ubiquinona causada por mutaciones de ETFDH.
  • Recientemente, se informó un caso neonatal de deficiencia de complejo I (que incluye hipotonía, hipertrofia cardíaca, acidosis láctica) debido a una mutación ACAD9. Después del tratamiento con grandes dosis de riboflavina, se observó una respuesta clínica favorable. El paciente no tenía deterioro cognitivo y desarrollo psicomotor normal a la edad de 5 años.

 La tiamina, a menudo se usa para tratar a pacientes con deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH), mejora la actividad de la PDH y aumenta la disponibilidad de piruvato para la oxidación.

La carnitina transfiere ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana interna mitocondrial a la matriz mitocondrial donde son necesarios para la β-oxidación mitocondrial.

  • La l-carnitina está disponible para uso oral o intravenoso en enfermedades mitocondriales. A menudo se sugiere la terapia individual con acetil-l-carnitina; sin embargo, hay evidencia limitada para apoyar esta recomendación.

 Algunas vitaminas se usan principalmente como parte de un cóctel de antioxidantes,

  • por ejemplo, tiamina, vitamina C y vitamina E.
  • La biotina es una vitamina soluble en agua que sirve como una coenzima esencial para 5 carboxilasas.
  • Ambos, biotina y tiamina se usan en el tratamiento de la enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina causada por mutaciones en el gen SLC19A3.
  • Además, la biotina también se usa en pacientes con mutaciones por deficiencia de biotinidasa, que se sabe que imitan el síndrome de Leigh.

Muchos pacientes con enfermedad mitocondrial tienen riesgo de deficiencia de vitamina D debido a su enfermedad crónica, falta de exposición al sol (inmovilidad) o insuficiencia alimentaria.

  • Por esta razón, se recomienda la medición frecuente de los niveles de vitamina D en la sangre y, si corresponde, se debe garantizar la sustitución de la vitamina D.

 Idebenona es un compuesto de benzoquinona con fuertes propiedades antioxidantes y se sabe que preserva o restablece la función de las células ganglionares de la retina durante la fase aguda y, por lo tanto, protege de la pérdida irreversible de células ganglionares de la retina.

  • Tiene efectos beneficiosos en la Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).
  • la Agencia Europea de Medicamentos ha autorizado Raxone (idebenona) para tratar a adultos y adolescentes de 12 años en adelante con una dosis diaria recomendada de 900 mg.
  • El tratamiento debe comenzar inmediatamente después del diagnóstico y continuar, si es posible, durante al menos 2 años.

 REFERENCIAS

 Diana Lehmann and Robert McFarland. Overview of Approaches to Mitochondrial Disease Therapy. Journal of Inborn Errors of Metabolism & Screening 2018; 6: 1–7

TRADUCCIÓN. RESUMEN Y COMENTARIOS:

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Desafortunadamente, falta una estrategia estándar para el procedimiento a seguir en el diagnóstico de un/a paciente con sospecha de Enfermedad Mitocondrial.

Las enfermedades mitocondriales sindrómicas son bien conocidas por sus siglas (es decir, MELAS, MERRF).

Las combinaciones específicas de los síntomas pueden permitir a un médico diagnosticar a las  enfermedades mitocondriales sindrómicas (canónicas o clásicas) como MELAS (síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular), o MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas). Sin embargo, muchas personas son oligo-sintomática y por lo tanto no cumplen con los requisitos para un diagnóstico sindrómico.

 

La mayoría de las Enfermedades Mitocondriales son No Sindrómicas, en pacientes que muestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos como: el cerebro (migraña, ictus o accidente cerebrovascular-like; demencia; presentación similar a la Esclerosis Múltiple; epilepsia; ataxia; espasticidad; alteraciones extrapiramidales), músculo (debilidad muscular, calambres y cansancio), órganos endocrinos (casi el 5% de la diabetes mellitus puede ser debido a la mutación ADNmt 3234), corazón (cardiomiopatía temprana, defectos de conducción cardiacos, asociado con LHON y el síndrome de Wolff-Parkinson-White), o síntomas sistémicos.

 

En casos de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL NO SINDRÓMICA como son la mayoría de los casos en adultos, se pueden adoptar dos posturas:

 1. Comenzar con biopsia muscular con un:

  • Completo estudio histoquímico
  • Análisis espectrofotométricode la actividad de los Complejos I, II, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial
  • y posterior estudio genético si fuera necesario.

 2. Comenzar por un completo estudio genético consistente en:

  • PCR de amplio rango para la detección de deleción única o multiples y/o deplecion del ADN mitocondrial.
  • Secuenciación del GENOMA MITOCONDRIA
  • Secuenciación Exoma ADN nuclear.
  • y posterior biopsia muscular, si fuera necesario

 

REFERENCIAS

Dimmock DP, Lawlor MW. Presentation and Diagnostic Evaluation of Mitochondrial Disease. Pediatr Clin North Am. 2017 ;64:161-171

Julieta Rosalesa y cols. Diagnóstico de las enfermedades mitocondriales: utilidad de un abordaje clínico-molecular. Neurol Arg. 2017;9:231–242

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La clasificación de las enfermedades mitocondriales es deficiente y sigue en desarrollo.

El diagnóstico preciso y la clasificación de las enfermedades mitocondriales son los primeros pasos esenciales para comprender su historia natural.

La clasificación de la enfermedad mitocondrial es difícil.

  • Una clasificación puramente clínica puede ser útil.
  • Pero muchas personas no cumplen con un Síndrome de enfermedad específica.
  • La situación se vuelve aún más compleja por la pobre correlación entre genotipo y fenotipo.

Hoy en día, la denominación de las Enfermedades mitocondriales está evolucionando.

Las Enfermedades mitocondriales se denominan y clasifican actualmente por descripciones de acrónimos o por epónimos o por su defecto enzimático, o por la mutación del ADN.

Los Enfermedades mitocondriales se nombran actualmente por cualquiera de los siguientes términos:

  • Por descripciones de acrónimos
    • Acrónimo es una palabra formada por la unión de elementos de dos o más palabras, o una sigla que, debido a su uso extendido, es ya pronunciada como una palabra.
    • Los acrónimos se usaban comúnmente cuando estos trastornos se describieron por primera vez.
    • Aún en uso, aunque la mayoría de las personas con un trastorno mitocondrial no tienen un trastorno de "nombre acrónimo")
    • Ejemplo MELAS: Mitochondrial Encefalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like (Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular)
  • Por epónimos: un nombre basado en la persona que describió la enfermedad.
    • Ejemplo Sindrome de Kearns-Sayre: La descripción original data de 1958 por Thomas P. Kearns, oftalmólogo estadounidensey George P. Sayre, patólogo estadounidense
      • Kearns T, Sayre G (1958). «Retinitis pigmentosa, oftalmophegia externa y bloqueo cardíaco completo: síndrome inusual con estudio histológico en uno de los dos casos». A.M.A. archivos de oftalmología 60 (2): 280-9.
  • Por un nombre basado en una mutación genética específica: mutación ADN mitocondrial m.3243A> G
  • Por un nombre basado en la enzima deficiente: déficit del complejo I

UN POCO DE HISTORIA

Antes de mediados del siglo XX, se sabía poco sobre los trastornos mitocondriales.

  • El primer diagnóstico de un trastorno mitocondrial ocurrió en 1959,
  • El material genético de la mitocondria, llamado ADNmt, se descubrió en 1963.

En las décadas de 1970 y 1980, a medida que más se iba aprendido acerca de la mitocondria y se descubrían más trastornos mitocondriales, el término "miopatía mitocondrial" (miopatía que significa una enfermedad del tejido muscular) se acuñó para describir el grupo de enfermedades.

DiMauro et al. en  1985 propusieron una clasificación general bioquímica de las enfermedades mitocondriales basada en los cinco pasos principales del metabolismo mitocondrial:

  • defectos del transporte del sustrato (por ejemplo, deficiencia de Carnitina palmitoiltransferasa (CPT);
  • defectos de la utilización del sustrato (por ejemplo, deficiencia de Piruvato deshidrogenasa (PDHC);
  • defectos del ciclo de Krebs (por ejemplo, deficiencia de fumarasa);
  • defectos de la cadena de transporte de electrones (por ejemplo, deficiencia de citocromo c oxidasa [COX]);
  • y defectos del acoplamiento de oxidación / fosforilación

  La investigación adicional en la década de 1990 hizo evidente que los tejidos distintos de los músculos podían verse afectados por defectos mitocondriales, se adoptó el término "citopatías mitocondriales" o enfermedades mitocondriales.

La naturaleza multisistémica de la mayoría de las enfermedades mitocondriales generó controversia de una clasificación clínica, porque  hay varios síndromes bien definidos y fácilmente reconocibles, e identificados por las siglas menos fácilmente pronunciables, como

  • MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios de tipo ictus) (Pavlakis et al. 1984),
  • MERRF (epilepsia mioclónica con FRR) (Fukuhara et al. 1980),
  • y MNGIE ( mio-, neuro-, encefalopatía gastrointestinal (1987 Bardosi et al.).

 

La relación del fenotipo con el genotipo es pobre en la enfermedad mitocondrial, y diferentes mutaciones en ADN mitocondrial o ADN nuclear pueden dar como resultado el mismo fenotipo

  • El genotipo es el conjunto particular de genes que posee una persona en su ADN.
  • El fenotipo es la expresión de los genes, modificados por factores ambientales, manifestado en las características físicas observables en esa persona.
    • En medicina el fenotipo, se utiliza para hablar de los síntomas y signos que presenta una enfermedad, de los síntomas que manifiesta

Además de estas pobres correlaciones, existe la presencia de portadores de mutaciones oligosintomáticas y asintomáticas que oscurecen una historia familiar positiva pudiendo afectar la precisión del diagnóstico clínico en la enfermedad mitocondrial.

El fenotipo clínico más conocido asociado a la mutación puntual m.3243A> G, es el síndrome MELAS. Pero la variedad de síntomas y presentaciones no se reflejan en absoluto en el nombre.

Una única mutación de ADN mitocondrial – en este caso m.3243A> G - puede dar lugar a varios fenotipos diferentes, como:

  • MIDD (diabetes y sordera heredadas por vía materna),
  • Oftalmoplejía externa progresiva (CPEO),
  • Otros con grupos de síntomas no sindrómicos,
  • Formas oligo / asintomáticas
  • Y una variedad de otros fenotipos ocasionalmente descritos.

 Un estudio del Reino Unido de 129 pacientes con la mutación m.3243A> G encontró que:

  • ≈ 50% de los pacientes tenían síntomas del síndrome clásico de MELAS
  • 10% tenía características consistentes con MELAS;
  • 30% tenían MIDD,
  • 6% tenían una superposición MELAS / MIDD,
  • 7% tenían un síndrome de superposición CPEO,
  • 28% tenían una amplia gama de grupos de síntomas que no se ajustaban a ningún diagnóstico sindrómico
  • y 9% eran asintomáticos

 Diferentes mutaciones en ADNmt o nADN pueden dar como resultado el mismo fenotipo.

Por ejemplo, entre un grupo de personas clínicamente indistinguibles con el fenotipo de oftalmoplejía externa,

  • algunos pueden tener una gran deleción de mtDNA,
  • otros una mutación puntual de nucleótido único de mtDNA (p. Ej., M.3243A> G)
  • y otros una mutación patógena heterocigótica en el gen nuclear ANT1 que causa anomalías del ADN mitocondrial.

Todavía se sigue informando de nuevas mutaciones, especialmente en los genes codificadores de proteínas, aunque a un ritmo más lento.

Una primera racha de nuevas mutaciones en los genes codificadores de proteínas se asoció con el Síndrome de Intolerancia al Ejercicio (con o sin mioglobinuria episódica) muy frecuente pero a menudo difícil de diagnosticar.

En pocos años, numerosos pacientes con el Síndrome Intolerancia al Ejercicio fueron encontrados (o redescubiertos) por tener mutaciones en los genes que codifican las subunidades del complejo I, del complejo IV y especialmente en el gen del citocromo b del mtDNA (mtCYB) para el complejo III.

Una razón que retrasó la identificación de estos pacientes fue que estas mutaciones son eventos de novo que ocurren en los mioblastos o precurores de mioblastos y por lo tanto, contrariamente a las "reglas" de la genética mitocondrial, estos pacientes son esporádicos y la enfermedad se limita al músculo esquelético.

Como una consecuencia clínica desafortunada, a estos pacientes a menudo se les diagnostica erróneamente que tienen síndrome de fatiga crónica, fibromialgia o síndrome de conversión

CONCLUSIONES

  1. Las Enfermedades mitocondriales se denominan Y CLASIFICAN actualmente por descripciones de acrónimos o por epónimos o por su defecto enzimático, o por la mutación del ADN mitocondrial o nuclear.
  2. La correlación del fenotipo con el genotipo es pobre en la enfermedad mitocondrial, y diferentes mutaciones en ADN mitocondrial o ADN nuclear pueden dar como resultado el mismo fenotipo.
  3. Además de estas pobres correlaciones, existe la presencia de portadores de mutaciones oligosintomáticas y asintomáticas que oscurecen una historia familiar positiva, pudiendo afectar la precisión del diagnóstico clínico en la enfermedad mitocondrial.
  4. Todavía se sigue informando nuevas mutaciones, especialmente en los genes codificadores de proteínas.
  5. Una primera racha de nuevas mutaciones en los genes codificadores de proteínas se asoció con el Síndrome de Intolerancia al Ejercicio (con o sin mioglobinuria episódica) muy frecuente pero a menudo difícil de diagnosticar.
  6. Como una consecuencia clínica desafortunada, a estos pacientes a menudo se les diagnostica erróneamente que tienen síndrome de fatiga crónica, fibromialgia o síndrome de conversión
  7. La clasificación genética será la que predomine en un futuro.

REFERENCIAS

Dimauro S, , Davidzon G. Mitochondrial DNA and disease. Ann Med. 2005;37:222-32.

McFarland R, Turnbull DM. Batteries not included: diagnosis and management of mitochondrial disease. J Intern Med. 2009;265:210-28.

Dimauro S. A history of mitochondrial diseases. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):261-76.

Liang C, Ahmad K, Sue CM. The broadening spectrum of mitochondrial disease: shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta. 2014;1840:1360-7.

Patrick Francis Chinnery and Gavin Hudson. Mitochondrial genetics. Br Med Bull. 2013;106: 135–159.

Moggio M. et al. Mitochondrial disease heterogeneity: a prognostic challenge. Acta Myol. 2014 ;33:86-93.

Prof. Dr. Fernando Galan

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A veces, la enfermedad mitocondrial se asocia con calambres musculares.

En raras ocasiones, puede provocar rabdomiolisis (significa destrucción del tejido muscular en los músculos llamados estriados) y dolor después del ejercicio. Esta destrucción del tejido muscular  provoca la fuga de una proteína llamada mioglobina de los músculos hacia la orina (mioglobinuria).

  • Los calambres o mioglobinuria usualmente ocurren cuando alguien con intolerancia al ejercicio "se excede" y puede ocurrir durante el esfuerzo excesivo o varias horas después.

Algunos pacientes tienen niveles levemente elevados de la creatina quinasa (CK o CPK), en la rabdomiólisis intermitente que puede ocurrir por enfermedad intercurrente o deshidratación, causando niveles de mioglobulinuria y creatina quinasa superiores a 10.000 U / L. Dando un color oscuro a la orina

El músculo cardíaco y los músculos lisos también pueden verse afectados.

La motilidad deficiente del esófago, el estómago y los intestinos puede causar una morbilidad considerable.

  • La anorexia y la pérdida de peso pueden ocurrir en el síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidente cerebrovascular) y en el síndrome de MNGIE (encefalopatía gastrointestinal mioneurogénica) y puede confundirse con anorexia nerviosa.

La evitación de alimentos que ocurre con algunas enfermedades mitocondriales se debe a la motilidad gastrointestinal extremadamente pobre y a la pseudoobstrucción intermitente posterior.

  • Por el contrario, la inanición que se produce en la anorexia nerviosa puede causar, por ingesta de Ipecac, la Miopatía por jarabe de ipecacuana, del que a menudo se abusa por personas con anorexia nerviosa, y es un tóxico mitocondrial específico.

Debe recordarse que las presentaciones clínicas pueden ser atípicas.

Los pacientes que solo presentan intolerancia al ejercicio o mialgia a veces pueden ser diagnosticados erróneamente como sufriendo de fibromialgia o síndrome de fatiga crónica, si no se investigan adecuadamente.

El médico debe ser muy cuidadoso en buscar cualquier pista de afectación sistémica.

Como resultado una disfunción primaria de la cadena respiratoria oxidativa mitocondrial y la variada penetración del genotipo y la gravedad de la enfermedad, los pacientes con esta enfermedad tienen un amplio espectro de síntomas.

Pueden presentarse con debilidad muscular periférica lentamente progresiva, con fallo orgánico multisistémica, o únicamente con insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica

La aparición en adultos NO es una enfermedad potencialmente mortal, y por eso estamos extremadamente agradecidos.

  • Ciertamente afecta la calidad de vida.
  • No se espera que alguna vez termine en una silla de ruedas, lo cual es una noticia maravillosa.
  • Sin embargo, no hay cura ni tratamiento real. Esa es la mala noticia.

 

CONCLUSIONES

  1. Las miopatías mitocondriales pueden presentarse a cualquier edad.
  2. Debe recordarse que las presentaciones clínicas pueden ser atípicas.
  3. La aparición en adultos NO es una enfermedad potencialmente mortal, pero ciertamente afecta la calidad de vida.
  4. La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede ser reconocida por primera vez en la edad adulta.
  5. La mayoría de los pacientes con esta enfermedad no presentan características fácilmente reconocibles. Los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de una Miopatia Mitocondrial en pacientes con presentaciones NO SINDRÓMICAS (que no conforman ninguno de los síndromes conocidos, ej: MELAS, LHON, MERRF, NARP, CPEO etc)
  6. El cansancio desproporcionado al esfuerzo realizado y la debilidad (los pacientes suelen describirla como pesadez en brazos y piernas) suelen ser los primeros síntomas.
  7. La evitación de alimentos que ocurre en algunas enfermedades mitocondriales se debe a la motilidad gastrointestinal extremadamente pobre y a la pseudoobstrucción intermitente posterior.
  8. Los pacientes con Miopatía Mitocondrial pueden ser diagnosticados erróneamente de fibromialgia y/o síndrome de fatiga crónica.

 

REFERENCIAS

  • Abed E, Abed J, Judeh H, Gazali R, Gurunathan R. A Rare Case of Mitochondrial Myopathy: A Challenging Diagnosis. Journal of Hospital Medicine. 2015; 10 (suppl 2).
  • Kelly, E. A., Bock, J. M., Peltier, A. C., Oh, S. J., & Garrett, C. G. Mitochondrial myopathy: A rare cause of early-onset vocal fold atrophy. Annals of Otology, Rhinology and Laryngology, 2013;122:177-182.
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  • Tanja Taivassalo Tina Dysgaard Jensen  Nancy Kennaway  Salvatore DiMauro John Vissing  Ronald G. Haller. The spectrum of exercise tolerance in mitochondrial myopathies: a study of 40 patients. Brain 2003; 126:413–423,
  • Andre Mattman et al. Mitochondrial disease clinical manifestations: An overview. BCMJ 2011; 53:183-187
  • Cordero MD et al. Mutation in cytochrome b gene of mitochondrial DNA in a family with fibromyalgia is associated with NLRP3-inflammasome activation. J Med Genet. 2016 ;53:113-22
  • Fernando Galán et al. Mitochondrial Myopathy in Follow-up of a Patient With Chronic Fatigue Syndrome. J Investig Med High Impact Case Rep. 2015 ; 3:1-5

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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La miopatía mitocondrial es una manifestación común de la enfermedad mitocondrial, el grupo más frecuente de trastornos metabólicos en humanos con una prevalencia estimada de 1 en 4.300, cuando se incluyen todas las mutaciones patógenas en ADN mitocondrial (ADNmt) y ADN nuclear (nDNA). En adultos, el 75% están en el ADN mitocondrial.

Aunque las Enfermedades mitocondriales se caracterizan por un espectro amplio de  manifestaciones clínicas, el músculo se ve afectado con más frecuencia debido a los altos requerimientos metabólicos, ya sea exclusivamente (por ejemplo, Oftalmoplejía externa progresiva crónica) o como una característica predominante en los síntomas adicionales multisistémicos como:

  • diabetes, pérdida auditiva neurosensorial, atrofia óptica, neuropatía periférica, miocardiopatía, nefropatía, hepatopatía, accidente cerebrovascular, convulsiones, ataxia, etc.

Las miopatías mitocondriales pueden presentarse a cualquier edad.

  • La de inicio en adultos a menudo se presenta en formas más sutiles.
  • La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede ser reconocida por primera vez en la edad adulta después de un historial de síntomas que se remonta a la infancia.

Cabe señalar, que la mayoría de los pacientes con esta enfermedad no presentan características fácilmente reconocibles y, por lo tanto, los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de una Miopatia Mitocondrial en pacientes con presentaciones NO SINDRÓMICAS (que no conforman ninguno de los síndromes conocidos, ej: MELAS, LHON, MERRF, NARP, CPEO etc)

Los síntomas pueden variar - desde una intolerancia al ejercicio relativamente inespecífica o una mialgia inducida por el ejercicio - hasta la fatiga muscular o la debilidad en una distribución predominantemente proximal.

Existe un cierto grado de superposición.

  • Por ejemplo, los pacientes que sufren Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) pueden desarrollar debilidad muscular proximal leve y / o intolerancia al ejercicio más adelante en la vida.
  • Alternativamente, los pacientes que inicialmente solo tienen intolerancia al ejercicio o una miopatía proximal leve, pueden progresar a una oftalmoplejía externa

La miopatía mitocondrial de inicio tardío o en adultos, se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal leve e insidiosa, asociada, en algunos casos, con una fácil fatigabilidad.

Todos los síntomas se ven agravados por el estrés, por lo que los pacientes suelen referir tiempos de recuperación prolongados después de tensiones menores como enfermedad o anestesia general.

Los principales síntomas de la miopatía mitocondrial son

  • Cansancio o fatiga muscular,
  • Debilidad
  • Intolerancia al ejercicio.

La intensidad de cualquiera de estos síntomas varía mucho de una persona a otra, incluso en la misma familia.

El cansancio y / o fatiga muscular inducidas por el ejercicio son comunes.

  • Debe recordarse que las presentaciones clínicas pueden ser atípicas

La fatiga experimentada se puede definir como una sensación abrumadora de cansancio, falta de energía y sensación de agotamiento.

Más específicamente, la fatiga muscular con intolerancia al ejercicio es un proceso multifactorial caracterizado por la incapacidad de mantener un nivel esperado de fuerza durante la contracción muscular sostenida o repetida, y se considera un síntoma común de las enfermedades mitocondriales.

  • Supuestamente se debe a una mayor dependencia de los músculos esqueléticos del metabolismo anaeróbico, con un aumento de la generación de lactato y radicales libres, depleción de fosfocreatina (PCr), reducción de la extracción de oxígeno.
    • A nivel de todo el cuerpo, esto se caracteriza por una reducción en el consumo máximo de oxígeno (VO2) con una producción excesiva de dióxido de carbono (VCO2), un aumento del índice de esfuerzo percibido y una respuesta circulatoria hiperdinámica a una intensidad de ejercicio dada.

El cansancio y la debilidad debida a la miopatía suelen ser los primeros síntomas en las personas en quienes los síntomas se desarrollan en la edad adulta. La debilidad a menudo es leve y puede volverse más severa a lo largo del día.

  • Los pacientes suelen describirla como pesadez en brazos y piernas.

A pesar de la debilidad subjetiva, muchos pacientes tienen hallazgos objetivos mínimos, posiblemente porque la fatigabilidad es difícil de cuantificar en el consultorio de un médico. Solo en casos severos o tarde en el curso de la enfermedad, puede reducirse la masa muscular y la fuerza. Sin embargo, un examen físico cuidadoso desde el principio puede revelar en los músculos una consistencia blanda, debilidad o pérdida de fuerza muy leve y a veces atrofia leve.

En algunos individuos, la debilidad es más prominente en los músculos que controlan los movimientos de los ojos y los párpados.

Dos consecuencias comunes son:

  • la parálisis gradual de los movimientos oculares, llamada oftalmoplejía externa progresiva (PEO),
  • y la caída de los párpados superiores, llamada ptosis

A menudo, las personas compensan automáticamente la oftalmoplejía externa progresiva (PEO) moviendo la cabeza para mirar en diferentes direcciones, y es posible que no noten ningún problema visual.

La ptosis puede afectar la visión y causar una expresión apática y que el paciente inconscientemente extienda el cuello para mirar.

Las miopatías mitocondriales también pueden causar debilidad en otros músculos de la cara y el cuello, lo que puede ocasionar dificultad para tragar y, más raramente, dificultad para hablar.

Las personas con miopatías mitocondriales también suelen experimentar debilidad muscular proximal en sus brazos y piernas.

La intolerancia al ejercicio, también llamada fatiga o cansancio por esfuerzo, se refiere a las sensaciones inusuales de agotamiento provocadas por el esfuerzo físico. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre las personas.

  • Algunas personas pueden tener problemas solo con actividades atléticas: como correr,
  • Mientras que la mayoría pueden experimentar problemas con las actividades cotidianas, como caminar hasta el buzón, subir un solo tramo de escaleras o levantar un cartón de leche.
  • Después de un breve descanso, los pacientes generalmente pueden reanudar su actividad, pero los síntomas vuelven a aparecer.
  • Los pacientes con enfermedad mitocondrial a menudo reportan pesadez subjetiva o ardor de músculos con el esfuerzo.

La intolerancia al ejercicio generalmente es desproporcionada en relación con la debilidad o cansancio muscular.

La intolerancia al ejercicio produce inevitablemente niveles reducidos de actividad física habitual y causa un desscondicionamiento físico, lo que a su vez conduce a un círculo vicioso de mayor desacondicionamiento e intolerancia progresiva al ejercicio.

Las pruebas de ejercicio (la ergoespirometría en bicicleta o cinta de correr con cuantificación minutada de lactato, piruvato y amomiaco) son particularmente útiles como una herramienta de evaluación y detección en las miopatías mitocondriales. 

  • En personas sanas, hay un aumento neto en el nivel de extracción de O2 en relación con el suministro de O2 durante el ejercicio.
  • El grado de limitación oxidativa durante el ejercicio en MM se relaciona directamente con la capacidad del músculo para extraer oxígeno de la sangre.
  • Una de las características de las miopatías mitocondriales es la reducción del consumo máximo de oxígeno en el cuerpo (Vo2max) demostrado por un déficit característico en la extracción de oxígeno periférico (diferencia arteriovenosa de O2) y un aumento en el suministro de oxígeno (circulación hipercinética)
  • En otras palabras, mientras que la capacidad máxima de trabajo en individuos sanos está limitada por la capacidad cardiovascular para administrar O2 al músculo activo, la capacidad máxima de ejercicio en pacientes con MM está limitada por la función de la cadena respiratoria del músculo.
    • la incapacidad de aumentar la diferencia sistémica de a-vO2 por encima de 10 ml / dl es altamente sensible (80%) y específica (100%) para atribuir baja absorción de oxígeno a la función mitocondrial alterada en pacientes con intolerancia al ejercicio.
  • las respuestas cardiovasculares y ventilatorias exageradas durante el ejercicio son indicadores sensibles de un deterioro oxidativo subyacente y explican la prominencia clínica de las taquicardias y la disnea que se han descrito en pacientes con MM.

Los niveles elevados de lactato en reposo y la respuesta exagerada al lactato incluso después del ejercicio trivial son pistas útiles para el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial.

CNTINUARÁ....

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