Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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Esta página web comenzó su andadura el 12 Mayo del 2015, siendo mi primer artículo “MIOPATÍA MITOCONDRIAL,

FIBROMIALGIA Y SÍNDROME FATIGA CRÓNICA”

Es una cifra que habéis conseguido vosotras y vosotros a los largo de 4 años y casi 7 meses.

¡400.000 VISITAS¡

Mis expectativas han vuelto de nuevo a ser superadas con creces.

Continúo con el mismo entusiasmo y dedicación de poneros al día en aspectos médicos de la Salud, que tanto preocupan a la

sociedad.

En especial a los nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedades.

Así como  las mal llamadas ENFERMEDADES INVISIBLEs: Fibromialgia, Síndrome fatiga crónica,  Enfermedades

mitocondriales en jóvenes y adultos

La tecnificación de la medicina y la fragmentación de las especialidades médicas han contribuido a una cierta medicina

despersonalizada, donde falta un abordaje individual de cada paciente.

 

Muchas gracias a todos por lo que habéis logrado.

Un fuerte abrazo para todas y todos,

 

PROF. FERNANDO GALAN

 

 

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Año 2012, las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna de la Universidad de California en Berkeley, demuestran cómo utilizar CRISPR como herramienta de edición programable, que sirve para cortar cualquier cadena de ADN in vitro. De esta forma es posible programar el sistema para que se dirija a una posición específica de un ADN cualquiera y cortarlo, para ello utilizan el sistema CRISPR más simple que se basa en una proteína llamada Cas9. Descubren que las bacterias responden ante un virus invasor al transcribir espaciadores y ADN palindrómico en una larga molécula de ARN y que entonces la célula utiliza un ARN llamado Trans-activating crRNA y la proteína Cas9 para cortarla en segmentos, llamados ARNcr.

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Cas9 se puede programar utilizando una molécula de ARN de ingeniería única que combina las características de tracrRNA y crRNA.

(A) (Superior) En los sistemas CRISPR / Cas de tipo II, Cas9 está guiada por una estructura de dos ARN formada mediante la activación de tracrRNA y crRNA diana, para escindir la doble cadena del ADN (dsDNA) dirigida específicamente al sitio de corte.

(A)(Inferior) Un ARN quimérico generado al fusionar el extremo 3 'del crRNA con el extremo 5' del tracrRNA.

(B) Un plásmido que alberga la secuencia objetivo del protospacer 4 y un WT PAM se sometió a escisión mediante Cas9 programado con tracrRNA (4-89): dúplex crRNA-sp4 o ARN quimérico transcrito in vitro construido uniendo el extremo 3 'del crRNA a el extremo 5 'del tracrRNA con un tetraloop GAAA. Las reacciones de escisión se analizaron mediante mapeo de restricción con XmnI.

  • Las secuencias de ARN quiméricos A y B se muestran con secuencias dirigidas a ADN (amarillo), secuencias derivadas de repetición de crRNA (rojo) y secuencias derivadas de tracrARN (azul claro).
  • El objetivo principal de esto es simplificar el sistema CRISPR para que no tenga que expresar tres cosas (es decir, Cas9, tracrRNA y crRNA). En cambio, solo necesita Cas9 y sgRNA). Esta simplificación es importante cuando comienza a trabajar con aplicaciones CRISPR; cuantas menos partes móviles, más eficiente es el sistema.

Los gRNA fueron hechos artificialmente.

El diseño de gRNA se basa en los crRNAs y tracrRNAs que existen naturalmente en la naturaleza.

  • Nucleótidos 1–32 es el crRNA natural.
  • Nucleótidos 37–100 es el tracrRNA natural

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La enzima Cas 9 (azul) genera rupturas en el ADN bicatenario al usar sus dos centros catalíticos (representados como cuchillas) para escindir cada cadena de un sitio específico del ADN diana (amarillo) junto a una secuencia PAM (rojo) y hacer coincidir la secuencia de 20 nucleótidos (naranja) del ARN guía (sgRNA). El sgRNA incluye una secuencia de ARN dual derivada del ARN CRISPR (verde claro) y un transcripto separado (tracrRNA, verde oscuro) que se une y estabiliza la proteína Cas9.

La escisión de ADN mediada por Cas9-sgRNA produce una ruptura roma de doble cadena que desencadena enzimas de reparación para interrumpir o reemplazar secuencias de ADN en o cerca del sitio de escisión.

Pasos para el diseño Cas9 (sgRNA)

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  • Los sgRNA personalizados (barras de color azul claro) para cada objetivo, así como los cebadores de genotipado, están diseñados en silico a través de la herramienta de diseño CRISPR.
  • Las secuencias de guía de sgRNA se pueden clonar en un plásmido de expresión que lleva tanto la estructura principal del andamio de sgRNA (BB) como Cas9, pSpCas9 (BB).
  • El plásmido resultante se refiere como pSpCas9 (sgRNA). Los plásmidos pSpCas9 (sgRNA) completos y verificados en secuencia y las plantillas de reparación opcionales para facilitar la HDR se transfectan a las células y se analiza su capacidad para mediar la escisión dirigida.
  • Finalmente, las células transfectadas pueden expandirse clonalmente para derivar líneas celulares isogénicas con mutación definida.

¿Cómo hacer llegar los componentes de la técnica hasta las células?

  • Vectores virales: suelen ser más eficientes pero plantean preocupaciones como la inmunogenicidad.
  • Vectores no virales: por ahora menos eficaces

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Diferentes enfoques para entregar sistema CRISPR-cas a las células. El ARNg puede administrarse como ADN clonado en un plásmido o como ARN. Sin embargo, la proteína cas9 puede administrarse como una molécula de ADN o ARNm que codifica para el gen cas9, o puede administrarse como una ribonucleoproteína funcional (RNP).

El suministro no viral es posible mediante: nanopartículas lipídicas, nanopartículas de polímeros, péptidos que penetran en las células (CPP), nanoestructuras de ADN y nanopartículas de oro.

Cas9 puede entregarse con éxito en formato de ADN, ARNm o proteína para lograr una edición genética exitosa. Cada formato conlleva sus propios desafíos particulares de entrega.

La entrega de Cas9 RNP resulta en el inicio más inmediato de la edición de genes, también puede ser extremadamente transitoria y sufre el desafío adicional de la entrega a través de dos barreras celulares (la membrana celular y la membrana nuclear).

La entrega de ADN que codifica el gen cas9 puede ofrecer la expresión más estable de la proteína Cas9, sin embargo, el gen debe someterse a los procesos biológicos de transcripción (A) y traducción (B) antes de que el efecto terapéutico pueda realizarse, lo que lleva a un retraso en el inicio de la edición de genes. En las células de mamíferos, el ADN generalmente también debe administrarse directamente al núcleo.

El ARNm no necesita ser entregado al núcleo, ya que la maquinaria de traducción celular se encuentra en el citoplasma. Sin embargo, los ARNm son extremadamente susceptibles a la degradación enzimática. 

Edición del genoma con CRISPR-cas9.

Delivery-editing-Crispr-cas.PNG

  • El suministro viral está disponible por lentivirus (LV), adenovirus (AdV) y virus adenoasociados (AAV).
  • Los métodos físicos como: la electroporación, la microinyección, la transducción inducida por osmocitosis y propanebetaína (iTOP) y la deformación mecánica de las células

A la izquierda, se utilizan diferentes métodos de administración para administrar los componentes CRISPR-cas9: virales y no virales. Los métodos virales suelen ser más eficientes pero plantean preocupaciones como la inmunogenicidad.

A la derecha: representación esquemática de la edición del genoma con CRISPR-cas.                                                                                                        Después de administrar los componentes CRISPR, durante la fase G1 / S del ciclo celular:

  • El gRNA (dominio de unión al ADN) se une a la secuencia diana dentro del genoma;
  • Este complejo de ARNg-ADN está específicamente reconocido por la proteína cas9 (el dominio efector), que induce una ruptura bicatenaria en el ADN;
  • La modificación del genoma ocurre, principalmente a través de la activación de uno de los dos mecanismos de reparación del ADN: unión final no homóloga (NHEJ) o reparación dirigida por homología (HDR).
  • NHEJ introduce inserciones o deleciones dentro de una secuencia,
  • HDR requiere la entrega de una secuencia donante que a través de la recombinación con la secuencia dirigida puede conducir a mutaciones o inserciones puntuales.

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 Estudios clave de caracterización e ingeniería de sistemas CRISPR

 

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21 oct 2019. Se publica una nueva técnica de edición de ADN llamada 'edición principal” por  Anzalone, Randolph, Davis, Sousa, Koblan, Levy, Chen, Wilson, Newby, Ranguram, Liu. Massachusetts Institute of Technology, Harvard University

Colectivamente, las tecnologías basadas en CRISPR/Cas9 están revolucionando la genética molecular contemporánea.

Se puede decir, que es a partir del año 2011 cuando empiezan a explorarse las aplicaciones en ingeniería genómica del sistema CRISPR-Cas.

Como apunte final para remarcar la importancia del sistema CRISPR-Cas, el 28 mayo de 2015, las investigadoras Emmanuelle Charpertier y Jennifer Doudna fueron galardonadas con el premio Princesa de Asturias por su contribución en el desarrollo de la herramienta CRISPR-Cas9.

REFERENCIA

Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, M., Doudna, J. A., Charpentier, E. A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science, 2012; 337:816–821. 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Descubrimiento de Cas9 y PAM

Mayo de 2005 - Alexander Bolotin, Instituto Nacional Francés de Investigación Agrícola (INRA)

Bolotin estaba estudiando la bacteria Streptococcus thermophilus, que acababa de secuenciarse, revelando un locus CRISPR inusual. Aunque la matriz CRISPR era similar a los sistemas reportados anteriormente, carecía de algunos de los genes cas conocidos y en su lugar contenía genes Cas novedosos, incluido uno que codificaba una proteína grande que predijeron que tenía actividad nucleasa, que ahora se conoce como Cas9. Además, señalaron que los espaciadores, que tienen homología con genes virales, comparten una secuencia común en un extremo. La secuencia en el virus que coincide con el espaciador adquirido se llama protoespaciador o PAM (Protospacer Adjacent Motif).Esta secuencia se requiere para el reconocimiento del objetivo.

Los espaciadores representan un historial de infecciones antiguas que ayuda a proteger al microorganismo en caso de que estas amenazas reaparezcan.

En 2008, el grupo de John van der Oost, de la Universidad de Wageningen (Holanda) descubrieron, que secuencias espaciadoras derivadas del virus se transcribían en pequeños RNA , a los cuales se denominó CRISPR RNA, crRNAs. Y guiaban a la proteína Cas hacia el DNA diana.

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Los sistemas inmunes adaptativos CRISPR-Cas ayudan a las bacterias a defenderse de los virus y otros materiales genéticos extraños.

  • Durante la fase de inmunización (arriba), un módulo de adaptación inserta un nuevo espaciador, una secuencia de ADN derivado del genoma del virus invasor, en la matriz CRISPR.
  • Durante la fase de defensa (abajo), los espaciadores se convierten en ARN guía que dirigen un módulo de interferencia a secuencias diana coincidentes (PAM), que luego son cortadas.

Interferencia de ADN mediada por CRISPR-Cas9 en la inmunidad adaptativa bacteriana.

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Un locus CRISPR típico en un sistema CRISPR-Cas tipo II comprende una serie de secuencias repetitivas (repeticiones, cuadrados negros) intercaladas por tramos cortos de secuencias no repetitivas (espaciadores, cuadrados de colores), así como un conjunto de genes CRISPR asociado (Cas) 

Precediendo a los genes Cas está  el gen transactivador CRISPR RNA (tracrRNA), que genera un RNA no codificante único con homología con las secuencias repetidas.

  1. Tras la infección del Virus, la maquinaria de adquisición incorpora un nuevo espaciador (verde oscuro
  2. Una vez integrado, el nuevo espaciador se cotranscribe con todos los demás espaciadores en un ARN CRISPR precursor largo (pre-ARNcr) 
  3. El tracrRNA se transcribe por separado y luego se hibrida con las repeticiones pre-RNAcr para la maduración del RNAcr mediante la escisión por RNasa III.
  4. Durante la interferencia, la estructura madura de ARNcr-tracrRNA se une a la endonucleasa Cas9 y además la dirige a escindir ADN extraño del virus que contiene una secuencia complementaria de ARNcr de 20 nt que precede a la secuencia PAM (verde claro).

 Abreviaturas: ARNcr, ARN CRISPR; protoespaciador o PAM; tracrRNA, transactivador CRISPR RNA.

CRISPR-Cas9-recognition-site.jpg

Arquitectura bilobular de la enzima Ca9

Cas-lobulos.jpg

La estructura de Cas9 tiene dos lóbulos distintos,

  • El lóbulo de reconocimiento de ácido nucleico alfa-helicoidal (REC)
  • El lóbulo NUC contiene los dominios de nucleasa HNH y RuvC y una región C-terminal que contiene un dominio de interacción con PAM (PI).

El dominio HNH y el dominio RuvC escinden la cadena de ADN, formando un dúplex con crRNA y la otra cadena de ADN, respectivamente, de modo que se produce una ruptura de doble cadena en el ADN diana.

Mecanismo de reconocimiento y corte de la enzima Cas9

DNA-cleavages-by-the-RuvC-and-HNH_20191121-150038_1.pnga) Ensamblaje del complejo binario Cas9-ARNcr.

b) Búsqueda o interrogatorio de ADN por Cas9 – ARNcr a través de difusión tridimensional.

c) Reconocimiento y escisión del ADN por Cas9 – ARNcr.

Las divisiones de ADN por los dominios RuvC y HNH se indican mediante los triángulos cian y magenta, respectivamente. TS, cadena diana; NTS, cadena no objetivo

 

Disposición esquemática y mecanismo de escisión de ADN dirigida por crRNA por el complejo Cas9-crRNA.

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La arquitectura de dominio de Cas9 se muestra esquemáticamente en la parte superior.

El complejo Cas9-crRNA se une al doble cadena DNA que contiene un PAM.

El ARNcr se une a la cadena complementaria, lo que da como resultado la separación de la cadena de ADN y la formación del bucle R.

En el complejo, el sitio activo RuvC de Cas9 se coloca en el lugar de corte en la cadena no apareada, y el sitio activo de HNH está ubicado en el lugar de corte en la cadena de ADN  unida al ARNcr.

La acción coordinada de ambos sitios activos da como resultado la ruptura de doble cadena 3 nt por delante del PAM, generando ADN de extremos romos.

Año 2010, el grupo investigador  deSylvain Moineau, de la Universidad de Laval en Quebec demuestra que CRISPR-Cas9 crea roturas de doble cadena de ADN diana en posiciones precisas y también confirma que Cas9 es la única proteína necesaria para la escisión en el sistema de CRISPR-Cas9.

Año 2011 la investigadora Emmanuelle Charpentier de la Universidad de Umee realiza una pequeña secuenciación de ARN en Streptococcus pyogenes que contiene un sistema de CRISPR-Cas9 y descubre que además de la crRNA, existe un segundo ARN que llama trans-activación de CRISPR ARN (tracrRNA). Además demuestra que tracrRNA actúa conjuntamente con el crRNA para guiar a Cas9 hacia sus objetivos.

El sistema CRISPR/Cas9 tipo II de S. pyogenes 

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A. El operón del gen cas con tracrRNA y la matriz CRISPR.

B. Asociación de Cas9 con los dúplex de tracrRNA: crRNA, coprocesamiento de ARN por ribonucleasa III, recorte adicional.

C. El complejo Cas9 / crRNA analiza el ADN en busca de un motivo PAM (5'-NGG). El reconocimiento de un motivo de PAM induce un desenrollamiento del ADN que permite al crRNA buscar el ADN complementario adyacente al motivo PAM. Esta interacción  favorece además la separación de la doble hebra de DNA más allá de la región de inicio y la formación de un bucle-R (R-loop en inglés) completo. Finalmente, el bucle-R completo provoca otro cambio conformacional en el dominio HNH,  activando  la  actividad  nucleasa  de  los  dominios  RuvC  y  HNH  para  inducir  la escisión del ADN

 

RESUMEN APORTACIONES HISTÓRICAS

Año 2005, descubrimiento de Cas9 y PAM por Alexander Bolotin, Instituto Nacional Francés de Investigación Agrícola (INRA)

En 2008, el grupo de John van der Oost, de la Universidad de Wageningen (Holanda) descubrieron, que secuencias espaciadoras derivadas del virus se transcribían en pequeños RNA , a los cuales se denominó CRISPR RNA, crRNAs. Y guiaban a la proteína Cas hacia el DNA diana.

Año 2010, el investigador Sylvain Moineau, de la Universidad de Laval en Quebec demuestra que CRISPR-Cas9 crea roturas de doble cadena de ADN diana en posiciones precisas y también confirma que Cas9 es la única proteína necesaria para la escisión en el sistema de CRISPR-Cas9.

Año 2011, la investigadora Emmanuelle Charpentier de la Universidad de Umee  descubre  en el Streptococcus pyogenes - que tiene un sistema de CRISPR-Cas9  - que además del crRNA, existe un segundo ARN que llamó transactivador de CRISPR ARN (tracrRNA). Además demuestra que tracrRNA actúa conjuntamente con el crRNA para guiar a Cas9 hacia sus objetivos.

REFERENCIAS

  1. Bolotin A, Quinquis B, Sorokin A, Ehrlich SD. Clustered regularly interspaced short palindrome repeats (CRISPRs) have spacers of extra-chromosomal origin. Microbiology. 2005;151:2551–2561.
  2. Brouns SJ, Jore MM, Lundgren M, Westra ER, Slijkhuis RJ, Snijders AP, Dickman MJ, Makarova KS, Koonin EV, van der Oost J. Small CRISPR RNAs guide antiviral defense in prokaryotes. Science. 2008;321:960-4
  3. Garneau JE, Dupuis MÈ, Villion M, Romero DA, Barrangou R, Boyaval P, Fremaux C, Horvath P, Magadán AH, Moineau S. The CRISPR/Cas bacterial immune system cleaves bacteriophage and plasmid DNA. Nature. 2010;468:67-71
  4. Deltcheva E, Chylinski K, Sharma CM, Gonzales K, Chao Y, Pirzada ZA, Eckert MR, Vogel J, Charpentier E. CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III. Nature. 2011; 471:602-7

Prof. Dr. Fernando Galan

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El nombre es un acrónimo CRISPR en inglés Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en español Repeticiones Palindrómicas  Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas. Se lee y pronuncia CRISPER.

Y Cas  también es un acrónimo de CRISPR‐associated, en español asociada a CRISPR.

Fue un hallazgo casual, como tantas veces ocurre en los descubrimientos científicos- en bacterias y posteriores estudios descubrieron que era un sistema de defensa inmunitaria que utilizan las bacterias para defenderse del ataque de los virus.

DESCUBRIMIENTO

Año 1987, el investigador japonés Yoshizumi Ishino menciona por primera vez en un artículo científico la existencia de secuencias repetidas palindrómicas en el ADN de las bacterias.

Año 1993, el científico español Francisco J. M. Mojica, perteneciente a la Universidad de Alicante, publica el resultado de sus investigaciones con las bacterias arqueas halófilas, que tienen la capacidad de vivir en medios con unas concentraciones de sales extremadamente elevadas. Mediante la secuenciación de parte del genoma de la arquea identifica unas secuencias repetidas palindrómicas de 30 pares de bases separadas entre sí por fragmentos de 36 pares de bases, denominados espaciadores.

Las características estructurales de CRISPR.

The-structural-features-of-CRISPR-.jpg

Las secuencias repetidas con longitud constante generalmente tienen simetría de díada para formar una estructura palindrómica (mostrada por flechas). El primer CRISPR identificado de E. coli (bacteria) y Haloferax  mediterranei (archaea) muestra dos ejemplos. Las regiones espaciadoras también tienen una longitud constante pero no tienen homología de secuencia.

Año 2000, Francisco J. M. Mojica y sus colaboradores detectan, buceando en bases de datos, un gran número de estas secuencias repetidas en bacterias, arqueas y proponen el nombre de Short Regularly Spaced Repeats (SRSR) (Repeticiones Cortas Regularmente Espaciadas). Posteriormente se decidió cambiar el nombre por Clustered Regularly Interspaced Short Palyndromic Repeats (CRISPR) (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas)

Secuencias de regiones repetidas regularmente espaciadas. Los tramos de ADN que contienen cuatro repeticiones regularmente espaciadas (resaltados en amarillo) se muestran como ejemplos representativos de las secuencias informadas originalmente en Haloferax mediterranei (A), Escherichia coli (B) y Mycobacterium bovis (C). Las repeticiones invertidas internas están subrayadas.

Sequences-of-regularly-spaced-repeat-.jpg

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Secuencia de palíndromo en el ADN de la bacteria Streptococcus agalactiae.

Partes de la secuencia de letras de una cadena (verde) corresponden a las de la otra cadena (amarilla) en el orden inverso. El ADN puede formar estructuras de horquilla usando un palíndromo roto como este.

Los palíndromos son las únicas secuencias que son únicas en el ADN de doble cadena (bicatenario), no es sorprendente que sean de particular importancia en la biología del genoma.

Mojica se percató de que ese patrón de repeticiones y espaciadores que se habían encontrado en los genomas de varios microrganismos, no podía ser mera coincidencia. Debía tener una función y esta debía ser importante si era común en microorganismos separados por millones de años de evolución. Mojica y sus colaboradores se dedicaron a "coleccionar" secuencias repetidas similares en otras bacterias y arqueas y a compararlas.

En el año 2000 , Mojica denominó a estas secuencias SRSR (del inglés short regularly spaced repeats), en español repeticiones cortas regularmente espaciadas.

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En 2002, otro microbiólogo holandés, R. Jansen publicó un artículo en el que identificaban cuatro genes asociados a esas secuencias repetidas que, y de acuerdo con Mojica, deciden renombrarlas como CRISPR (clustered regularly interspaced short palyndromic repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas). Los genes asociados a estas regiones CRISPR se denominaron genes cas (por CRISPR‐associated): habían acuñado un nuevo término CRISPR-Cas.

  • Los loci CRISPR estaban flanqueados en un lado por una secuencia líder común de 300–500 pb.
  • Los genes Cas estaban invariablemente ubicados adyacentes a un locus CRISPR, lo que indica que los genes Cas y los loci CRISPR tienen una relación funcional.
  • En este estudio identificaron cuatro genes asociados a CRISPR, cas1 a cas4. La presencia de los genes Cas se asoció invariablemente con la presencia de loci CRISPR en el genoma

CRIPR-locus.jpg

Los sistemas CRISPR-Cas generalmente se definen por un locus genómico llamado matriz CRISPR, una serie de repeticiones de ∼20–50 pares de bases (pb) separadas por "espaciadores" únicos de longitud similar y precedidos por un "líder" rico en la secuencia AT.

CrisperCasSchema.png

El locus CRISPR, se compone de secuencias cortas de repetición, generalmente de 28 a 37 pb (pares de bases), separadas por espaciadores, cada uno con una secuencia única de longitud similar. Cada repetición se organiza de forma palindrómica, lo que significa que la secuencia de repetición en un lado de la cadena es idéntica a la secuencia de la cadena opuesta cuando ambas se leen en sus respectivas direcciones de 5 'a 3'

En el genoma existen secuencias denominadas palindrómicas o simplemente palíndromos. Podrían considerarse como un tipo especial de secuencias “capicúas”. Lo propio y característico de un palindromo es que la secuencia es idéntica en una y otra cadena; ambas, al ser leídas en la misma dirección (de 5’ a 3’ o de 3´a 5´). Los palíndromos son lugares especiales del genoma ya que constituyen secuencias “diana” de determinados enzimas de restricción (endonucleasas) y señalan puntos de referencia en el genoma para otras funciones.

5’ TACGCGTA 3’

3’ ATGCGCAT 5’

REFERENCIAS

  1. Ishino Y, Shinagawa H, Makino K, Amemura M, Nakata A. Nucleotide sequence of the iap gene, responsible for alkaline phosphatase isozyme conversion in Escherichia coli, and identification of the gene product. J Bacteriol. 1987;169:5429-33.
  2. Mojica FJ, Juez G, Rodríguez-Valera F. Transcription at different salinities of Haloferax mediterranei sequences adjacent to partially modified PstI sites. Mol Microbiol. 1993;9:613-21.
  3. Mojica FJ, Díez-Villaseñor C, Soria E, Juez G. Biological significance of a family of regularly spaced repeats in the genomes of Archaea, Bacteria and mitochondria. Mol Microbiol. 2000 ;36:244-6.
  4. Jansen R, Embden JD, Gaastra W, Schouls LM. Identification of genes that are associated with DNA repeats in prokaryotes. Mol Microbiol. 2002;43:1565-75.

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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LESIONES Y MUTACIONE EN EL ADN

Diferencia entre Daños (lesiones) y mutaciones en el ADN

El daño y la mutación del ADN son dos grupos de errores que ocurren en el ADN.

La principal diferencia entre el daño del ADN y la mutación es que el daño del ADN es un cambio estructural en el ADN, mientras que la mutación es un cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN.

  • el daño del ADN impide la replicación del ADN, mientras que la mutación altera la información genética codificada por el ADN.
  • los factores ambientales, así como los compuestos liberados por el metabolismo, pueden causar daño al ADN, mientras que las mutaciones surgen principalmente debido a los errores en la replicación y recombinación del ADN.
  • La mayoría de los daños al ADN se reparan, pero no es 100% eficiente. Los daños de ADN no reparados, se convierten en mutaciones, en las células que se replican. Las mutaciones son cambios permanentes en la secuencia de nucleótidos en el ADN, que pasan de generación en generación

En cada una de los 10 billones de células (≈ 1013) del cuerpo humano ocurren decenas de miles de lesiones de ADN por día.

  • Aproximadamente el ADN sufre 1 millón de lesiones por célula por día.
  • Pero sólo se convierten en mutaciones ≈ 1 de cada 10.000 (100)

Estas lesiones pueden bloquear la replicación y transcripción de los  genes, y si no se reparan o se reparan incorrectamente, conducen a mutaciones  genéticas a mayor escala que amenazan la viabilidad de las células u órganos.

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Mutación puntual en las células madre del gen de la Globina beta  causa  la ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES 

Normal:  ADN GAG ---- ARNm (mensajero) GAG  ----- Glutamina

Anemis células falciformes: ADN GTG ------ ARNm GUG  ----- VALINA

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Mediante la edición genética CRISPR/Cas9 podría ser corregido el nucleotido T (Timina) por el nucleótido A (Alanina)

Pero tenemos un mecanismo genético de reparación

Las ADN polimerasas son las enzimas que forman el ADN en las células. Durante la replicación del ADN (copia), la mayoría de las ADN polimerasas pueden "verificar su trabajo" con cada base que agregan. Este proceso se llama corrección de pruebas. Si la polimerasa detecta que se ha agregado un nucleótido incorrecto (emparejado incorrectamente), eliminará y reemplazará el nucleótido de inmediato, antes de continuar con la síntesis de ADN.

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¿Cómo funciona la reparación de desajustes? Primero, un complejo de proteínas (grupo de proteínas) reconoce y se une a la base mal emparejada. Un segundo complejo corta el ADN cerca del desajuste, y más enzimas cortan el nucleótido incorrecto y un parche de ADN circundante. Luego, una ADN polimerasa reemplaza la sección que falta con los nucleótidos correctos, y una enzima llamada ADN ligasa sella la brecha.

¿Cómo se realiza el proceso de expresión de un gen para formar una proteína?

La expresión de un gen es un proceso complejo y muy bien controlado. Consta de dos fases principales: la transcripción y la traslación.

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Dogma-2.jpg

Transcripción y traducción.

Son procesos que la célula usa para elaborar todas las proteínas que el cuerpo necesita para funcionar a partir de la información almacenada en las secuencias de bases del ADN.

La cuatro bases (C, A, T/U y G) son los bloques que componen el ADN y el ARN. Durante la transcripción, una porción de ADN que codifica un gen específico se copia en un ARN mensajero (ARNm) en el núcleo de la célula. Luego, el ARNm lleva la información genética del ADN al citoplasma, en donde ocurre la traducción.

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Durante la traducción, se elaboran las proteínas usando la información almacenada en la secuencia de ARNm. El ARNm se une a una estructura llamada ribosoma que puede leer la información genética. A medida que el ARNm pasa a través del ribosoma, otro tipo de ARN llamado ARN de transferencia (ARNt) lleva hacia el ribosoma los bloques que forman las proteínas, llamado aminoácidos. El ARNt que lleva el aminoácido se une a una secuencia de ARNm compatible. A medida que cada ARNt se une con la cadena de ARNm, el aminoácido que lleva se une con los otros aminoácidos para formar una cadena de aminoácidos. Cuando todos los aminoácidos codificados en una porción de ARNm se unen, la proteína completa se desprende del ribosoma.

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La traducción es un proceso muy complejo con un elevado coste energético (consume el 90% de la energía de la biosíntesis) y con necesidad de una estrecha de regulación. Es sin duda el proceso de síntesis en que participa mayor número de macromeléculas  diferentes. Las principales son:

  • Al menos 32 tipos de ARNt portadores de aminoácidos . 
  • Ribosomas (formados por unas 70 proteinas y 5 ARNr difentes) . 
  • Un ARNm molde . 
  • Mas de una docena de enzimas y factores proteicos adicionales para asistir al inicio, elongación y terminación . 
  • Unas 100 proteinas adicionales para la modificación de las distintas proteinas .

¿Qué es un CROMOSOMA?

  • Es la estructura que contiene los genes.

La estructura única de los cromosomas mantiene al ADN enrollado apretadamente alrededor de proteínas con apariencia de carretes, de hilo llamadas histonas. Sin dichos carretes, las moléculas de ADN serían demasiado largas para caber dentro de las células. Por ejemplo, si todas las moléculas de ADN en una sola célula humana fueran desenrolladas de sus histonas y estiradas de un extremo a otro, medirían 1.8 metros.

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Un cromosoma es un paquete ordenado de ADN que se encuentra en el núcleo de la célula. Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas:

  • 22 pares autosómicos = 44 cromosomas
  • 1 par de cromosomas sexuales, X e Y = 2 cromosomas
  • Varón = 44 + XY
  • Mujer= 44+ XX

Espermatozoide= 22 + Y o 22 + X

Óvulo= 22 + X

Cada progenitor contribuye con un cromosoma de su par de autosomas y uno del par sexual, de manera que la descendencia obtenga la mitad de sus cromosomas de su madre y la mitad de su padre.

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PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 ¿Qué es el ADN?

  • Replicación de ADN

¿Qué es el ARN?

¿Qué es un GEN?

  • ¿Por qué no todavía no se sabe el número exacto de genes de nuestro genoma?
  • ¿Qué dificultad tiene identificar un gen?

LESIONES Y MUTACIONE EN EL ADN

  • Diferencia entre Daños (lesiones) y mutaciones en el ADN

¿Cómo se realiza el proceso de expresión de un gen para formar una proteína?

  • Transcripción y traducción.

¿Qué es un CROMOSOMA?

 

 ¿Qué es el ADN?

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El ADN o ácido desoxirribonucleico es un polímero esencial para la vida, encontrado en el interior de todas las células de los seres vivos y en el interior de la mayoría de los virus. Es una proteína compleja, larga, en cuyo interior se almacena toda la información genética de la persona, esto es, las instrucciones para la síntesis de todas las proteínas que componen su organismo.

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La información en el ADN se almacena como un código compuesto por cuatro bases : adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). Las bases de ADN se emparejan entre sí: Adenina (A) se aparea con la Timina (T) y la Guanina (G) se aparea con la Citosina (C) para formar unidades llamadas pares de bases. Cada base también está unida a una molécula de azúcar y una molécula de fosfato.

  • Juntos, una base, azúcar y fosfato se llaman nucleótidos.

Los nucleótidos están dispuestos en dos largos filamentos que forman una espiral llamada doble hélice. La estructura de la doble hélice es algo así como una escalera, con los pares de bases formando los peldaños de la escalera y las moléculas de azúcar y fosfato formando los laterales verticales de la escalera.

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El ADN humano consta de aproximadamente 3.300 millones de pares de bases con solo un 1% de secuencia de codificación de proteínas. El 99% restante del genoma es no codificante, pero contiene secuencias que actúan como elementos reguladores, determinando cuándo y dónde se activan y desactivan los genes. El orden, o secuencia, de estas bases determina la información disponible para construir y mantener un organismo, similar a la forma en que aparecen las letras del alfabeto en un cierto orden para formar palabras y oraciones.

Una propiedad importante del ADN es que puede replicarse o hacer copias de sí mismo. El ADN debe duplicarse en cada ciclo celular para que cada célula hija mantenga la misma cantidad y cualidad de información. Esta replicación se produce durante la durante la fase S del ciclo celular (Síntesis y replicación de ADN) de la interfase S (etapa anterior a la mitosis). Es decir que cada célula antes de dividirse a través del proceso conocido como mitosis, debe duplicarse para que cada célula hija tenga exactamente la misma cantidad de ADN que la célula madre y además debe tener el ADN intacto, es decir no haber sufrido mutaciones, para que ambas celulas hijas sean iguales. El ADN para poder duplicarse, cada una de las hebras de la doble hélices sirve de molde para la síntesis de una nueva. Al final de este proceso cada una de las dos nuevas cadenas de ADN tiene una cadena o hebra nueva y la que le sirvió de molde (una vieja).

Replicación de ADN

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El contenido genético del ADN es sumamente valioso para la vida, y a pesar de ello es posible que sufra  alteraciones, lo cual acarrearía errores de trascripción a la hora de la síntesis celular. Esto puede conducir a la enfermedad y muerte del individuo, o también a la transmisión hereditaria de las estructuras defectuosas, dando origen a descendientes con defectos congénitos.

¿Qué es el ARN?

El ARN o ácido ribonucleótido compuesto por cuatro bases: adenina, guanina, citosina y uracilo. A diferencia del ADN, su estructura molecular es monocatenaria, es decir, que se trata de una sola cadena de nucleótidos y siempre de menor tamaño que el ADN.

Aunque los componentes químicos del DNA y RNA son muy parecidos, sus funciones biológicas son muy diferentes:

  • El DNA es el portador del mensaje genético, contiene la información organizada en unidades llamadas genes que todos los seres vivos heredan de sus padres.
  • El RNA es una copia del mensaje genético del ADN que sirve de molde para construir las proteínas.

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Los tres tipos de mayor importancia son:

  • ARN mensajero (ARNm): molécula de ARN que representa una copia en negativo de las secuencias de aminoácidos de un gen. Las secuencias no codificantes (intrones) han sido ya extraídas: < 5% del ARN celular total
  • ARN de transferencia (ARNt): lleva o transfiere aminoácidos al ribosoma que corresponden a cada codón de tres nucleótidos.≈ 15% del total de ARN 
  • ARN ribosómico (ARNr): dirige la traducción del ARNm en proteínas. > 75% del total de ARN

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¿Qué es un GEN?

Un gen es la unidad física y funcional básica de la herencia. Los genes están formados por ADN. Algunos genes actúan como instrucciones para producir moléculas llamadas proteínas. Sin embargo, muchos genes no codifican proteínas.

Definición actualizada propuesta

  • Un gen es una secuencia genómica que codifica directamente las moléculas funcionales del producto, ya sea ARN o proteína.

Locus: es la posición en el cromosoma de un gen.

Alelo: es cualquiera de las variaciones en secuencia de ADN que un gen puede adoptar. Cada gen puede tener dos o más alelos, cuya diferencia puede ir desde un simple nucleótido hasta la adición o eliminación de un trozo de su secuencia.

  • Cada persona hereda un alelo del padre y otro de la madre, para el mismo gen, que pueden ser iguales o diferentes. Si los alelos son iguales, es una persona homocigota; cuando los alelos son diferentes, la persona es heterocigota.

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¿Por qué no todavía no se sabe el número exacto de genes de nuestro genoma? ¿Qué dificultad tiene identificar un gen? El primer problema a la hora de identificar los genes del genoma es precisamente definir qué son los genes. Inicialmente sólo se consideraban genes a aquellas secuencias del genoma que se transcribían a ARN y posteriormente eran traducidas a proteínas.

Sin embargo, este concepto de gen ha ido ampliándose al considerar como tales a aquellas moléculas de ADN que se transcriben a ARNs que llevan a cabo una función biológica, independientemente de que esta sea esencial o no.  Dentro de estos genes se encuentran los genes que codifican para los ARNs ribosómicos o de transferencia y los denominados genes de ARN no codificante.

Pero lo que es cierto es que todavía no hay un número oficial definitivo de genes.

Número de genes humanos en diferentes bases de datos a partir de julio de 2018

 

Gencode

Ensemble

Refseq

CHESS

Genes codificadores de proteínas

19.901

20.376

20.345

21.306

Genes no codificante  de proteínas

15.779

14.720

17.712

18.484

  Un  gen está formado por una larga cadena de nucleótidos, en la que se  distinguen exones e intrones. Los exones son las regiones codificantes que van a proporcionar la información para la síntesis de una proteína, mientras que los intrones son regiones no codificantes, que se hallan intercaladas en el gen y tienen otras funciones.

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PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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El Premio Nobel de Medicina 2019 se ha otorgado conjuntamente a: William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza

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– William G. Kaelin, Jr., USA. 61 años. Profesor de Medicina del Instituto del Cáncer Dana-Farber de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Harvard Medical School y Médico en el Brigham and Women's Hospital.
– Sir Peter J. Ratcliffe, England, 65 años.  Director de investigación clínica de la Universidad de Oxford en el Instituto Francis Crick, Londres y director del Instituto Target Discovery en Oxford
– Gregg L. Semenza, USA. 63 años. Profesor de pediatría, radioterapia y ciencias de radiación molecular, química biológica, medicina y oncología en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins. Es el actual director del programa vascular del Institute for Cell Engineering

Por sus descubrimientos sobre cómo las células perciben y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno.

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza descubrieron cómo las células pueden detectar y adaptarse a los cambios en la disponibilidad de oxígeno. Identificaron la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a niveles variables de oxígeno. Y establecieron las bases para nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo celular y la función fisiológica. Sus descubrimientos también han allanado el camino para nuevas y prometedoras estrategias para combatir la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.

Oxígeno en el centro del escenario y premios nobel anteriores.

El oxígeno, con la fórmula O2, constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera de la Tierra. El oxígeno es esencial para la vida animal: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil.

  • Otto Warburg, ganador del Premio Nobel de Medicina de 1931, reveló que esta conversión de  alimentos en energía es un proceso enzimático.

Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. El cuerpo carotídeo, adyacente a los vasos sanguíneos grandes a ambos lados del cuello, contiene células especializadas que detectan los niveles de oxígeno en la sangre.

  • Corneille Heymans, Premio Nobel de Medicina de 1938 descubrimiento  mostrando cómo la detección de oxígeno en la sangre a través del cuerpo carotídeo controla nuestra frecuencia respiratoria al comunicarse directamente con el cerebro.

Factor inducible por hipoxia (HIF) entra en escena

Además de la adaptación rápida controlada por el cuerpo carotídeo a niveles bajos de oxígeno (hipoxia), existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a una mayor producción de glóbulos rojos (eritropoyesis). La importancia del control hormonal de la eritropoyesis ya se conocía a principios del siglo XX, pero la forma en que este proceso fue controlado por el O2 siguió siendo un misterio.

  • El Dr. Gregg Semenza estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables de oxígeno. Al usar ratones modificados con genes, se demostró que segmentos específicos de ADN ubicados al lado del gen EPO median la respuesta a la hipoxia.
  • Sir Peter Ratcliffe también estudió la regulación dependiente de O2 del gen EPO, y ambos grupos de investigación encontraron que el mecanismo de detección de oxígeno estaba presente en prácticamente todos los tejidos, no solo en las células renales donde normalmente se produce EPO. Estos fueron hallazgos importantes que muestran que el mecanismo era general y funcional en muchos tipos de células diferentes.

El Dr. Gregg Semenza deseaba identificar los componentes celulares que median esta respuesta. En las células hepáticas cultivadas descubrió un complejo proteico que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del oxígeno. Llamó a este complejo el factor inducible por hipoxia (HIF). Se iniciaron grandes esfuerzos para purificar el complejo HIF, y en 1995, Semenza pudo publicar algunos de sus hallazgos clave, incluida la identificación de los genes que codifican HIF. Se descubrió que HIF consistía en dos proteínas de unión a ADN diferentes, llamadas factores de transcripción, ahora llamados HIF-1α y ARNT. Ahora los investigadores podrían comenzar a resolver el rompecabezas, permitiéndoles comprender qué componentes adicionales estaban involucrados y cómo funciona la maquinaria.

VHL: un socio inesperado

Cuando los niveles de oxígeno son altos, las células contienen muy poco HIF-1α. Sin embargo, cuando los niveles de oxígeno son bajos, la cantidad de HIF-1α aumenta para que pueda unirse y así regular el gen EPO y otros genes con segmentos de ADN que se unen a HIF. Varios grupos de investigación mostraron que HIF-1α, que normalmente se degrada rápidamente, está protegido de la degradación en la hipoxia.

  • A niveles normales de oxígeno, una estructura celular llamada proteasoma, descubierta y merecedora del Premio Nobel de Química 2004, a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, degrada el HIF-1α.

En tales condiciones, se agrega un péptido pequeño, ubiquitina, a la proteína HIF-1α. La ubiquitina funciona como una etiqueta para proteínas destinadas a la degradación en el proteasoma. ¿Cómo la ubiquitina se une al HIF-1α de manera dependiente del oxígeno? siguió siendo una cuestión central.

La respuesta vino de una dirección inesperada.

Casi al mismo tiempo que Semenza y Ratcliffe estaban explorando la regulación del gen EPO, el investigador del cáncer William Kaelin, Jr. estaba investigando un síndrome hereditario, la enfermedad de von Hippel-Lindau (enfermedad de VHL).

Esta enfermedad genética conduce a un riesgo dramáticamente mayor de ciertos tipos de cáncer en familias con mutaciones de VHL heredadas.            Kaelin demostró que el gen VHL codifica una proteína que previene la aparición de cáncer y también mostró que las células cancerosas que carecen de un gen VHL funcional expresan niveles anormalmente altos de genes regulados por hipoxia; pero que cuando el gen VHL se reintrodujo en las células cancerosas, se restablecieron los niveles normales. Esta fue una pista importante que muestra que la VHL estuvo de alguna manera involucrada en el control de las respuestas a la hipoxia. Se obtuvieron pistas adicionales de varios grupos de investigación que muestran que VHL es parte de un complejo que etiqueta las proteínas con ubiquitina, marcándolas para la degradación en el proteasoma. Ratcliffe y su grupo de investigación hicieron un descubrimiento clave: demostrar que la VHL puede interactuar físicamente con HIF-1α y es necesario para su degradación a niveles normales de oxígeno. Esto demuestró concluyentemente la  vinculación entre VHL y HIF-1α.

El oxígeno aumenta el equilibrio

Muchas piezas habían caído en su lugar, pero lo que aún faltaba era una comprensión de cómo los niveles de O2 regulan la interacción entre VHL y HIF-1α. La búsqueda se centró en una porción específica de la proteína HIF-1α que se sabe que es importante para la degradación dependiente de VHL, y tanto Kaelin como Ratcliffe sospecharon que la clave para la detección de O2 residía en algún lugar de este dominio proteico.

En 2001, en dos artículos publicados simultáneamente pero independientemente, mostraron que  con niveles normales de oxígeno, se agregan grupos hidroxilo en dos posiciones específicas en HIF-1α. Esta modificación de la proteína, llamada prolil- hidroxilación, permite que VHL reconozca y se una a HIF-1α y, por lo tanto, explica cómo los niveles normales de oxígeno controlan la degradación rápida de HIF-1α con la ayuda de enzimas sensibles al oxígeno (llamadas prolil- hidroxilasas). Investigaciones posteriores de Ratcliffe y otros identificaron las prolil-hidroxilasas responsables. También se demostró que la función de activación de genes de HIF-1α estaba regulada por hidroxilación dependiente de oxígeno. Los premios Nobel ahora habían aclarado el mecanismo de detección de oxígeno y habían demostrado cómo funciona.

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1. Cuando los niveles de oxígeno son bajos (hipoxia), HIF-1α está protegido de la degradación y se acumula en el núcleo, donde se asocia con ARNT (translocador nuclear del receptor de aril hidrocaruros ) y se une a secuencias de ADN específicas  del elemento de respuesta a la hipoxia (HRE) en genes regulados por hipoxia.

2. A niveles normales de oxígeno, el proteasoma degrada rápidamente HIF-1α.

3. El oxígeno regula el proceso de degradación mediante la adición de grupos hidroxilo (OH) a HIF-1α .

4. La proteína VHL puede reconocer y formar un complejo con HIF-1α que conduce a su degradación de una manera dependiente del oxígeno .

El oxígeno da forma a la fisiología y la patología.

Gracias al trabajo innovador de estos premios Nobel, sabemos mucho más sobre cómo los diferentes niveles de oxígeno regulan los procesos fisiológicos fundamentales. La detección de oxígeno permite a las células adaptar su metabolismo a niveles bajos de oxígeno:

  • por ejemplo, en nuestros músculos durante el ejercicio intenso.

Otros ejemplos de procesos adaptativos controlados por la detección de oxígeno incluyen

  • la generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos.

Nuestro sistema inmunológico y muchas otras funciones fisiológicas también están afinadas por la maquinaria de detección de O2. Incluso se ha demostrado que la detección de oxígeno es esencial durante el desarrollo fetal para controlar la formación normal de vasos sanguíneos y el desarrollo de placenta.

La detección de oxígeno es fundamental para una gran cantidad de enfermedades.                          

  • Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal crónica a menudo sufren de anemia severa debido a la disminución de la expresión de EPO. EPO es producido por células en el riñón y es esencial para controlar la formación de glóbulos rojos.

Además, la maquinaria regulada por oxígeno tiene un papel importante en el cáncer.

  • En los tumores, la maquinaria regulada por oxígeno se utiliza para estimular la formación de vasos sanguíneos y remodelar el metabolismo para la proliferación efectiva de células cancerosas.

 Muchos procesos patológicos también se ven afectados. Se están realizando esfuerzos intensos para desarrollar nuevos medicamentos que puedan inhibir o activar la maquinaria regulada por oxígeno para el tratamiento de la anemia, el cáncer y otras enfermedades.

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El mecanismo para la detección de oxígeno tiene una importancia fundamental en la fisiología, por ejemplo, para nuestro metabolismo, la respuesta inmune y la capacidad de adaptación al ejercicio.

CONCLUSIONES

  1. El oxígeno es esencial para la vida: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células del cuerpo humano, para convertir los alimentos en energía útil.
  2. La adaptación rápida a niveles bajos de oxígeno (hipoxia) es controlada por el cuerpo carotídeo, pero la respuesta clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO)
  3. Pero la sintesis de Epo está a su vez regulada por el factor el inducible por hipoxia (HIF) y por la proteina VHL ( von Hippel-Lindau), (Semenza, Ratcliffe y Kaelin Jr)

PUBLICACIONES CLAVES

  1. Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA88, 5680-5684
  2. Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514
  3. Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275
  4. Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2Science, 292, 464-468
  5. Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

REFERENCIAS

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS: PROF. DR. FERNANDO GALAN

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En la actualidad muchas personas están tomando decisiones personales de salud y nutrición en sus propias manos.

Cuatro de cada cinco (80%) personas recurren a las dieta “milagro” en vez de optar por una dieta equilibrada para perder peso.

  • Además, se calcula que cada año se gasta en España 2.000€ (dos mil millones de euros) en dietas y productos que prometen reducciones de peso de forma espectacular; esto significa que cada español invierte de media unos 60 euros en comprarlos.

Las personas dependen cada vez más de la información nutricional de fuentes como sitios web, televisión, radio, periódicos, anuncios, amigos y familiares, creando así oportunidades para la información errónea sobre nutrición y el fraude a la salud.

La inmensa mayoría de dichas “dietas” (sin ninguna evidencia científica), se presentan como curas milagrosas.

El negocio de las dietas y los productos "naturales" genera intensas campañas desarrolladas para promover los alimentos, programas de nutrición y herramientas específicas para bajar de peso tan rápidamente y sin esfuerzo como sea posible.

  • Más de 2 millones de españoles con exceso de peso consumen medicamentos sin receta para adelgazar.
  • Asimismo, casi 4 millones de españoles con exceso de peso reconocen haber seguido en alguna ocasión una 'dieta milagro', una práctica más habitual en mujeres de 35 a 44 años con obesidad que, además, suelen prescindir del control médico.
  • Por sexos, el porcentaje de mujeres con kilos de más que se han puesto a régimen varias veces al año dobla al de los hombres,
    • pero, en términos generales, los españoles no son constantes en este campo. De hecho, los efectos del régimen suelen durar unos 6 meses como máximo y 1 de cada 5 (20%) personas que se ponen "a plan" abandonan antes de alcanzar su objetivo debido a la falta de compromiso, sobre todo en las mujeres, seguida por un bajo estado anímico, la falta de deporte y la vida social.

Hay que distinguir entre SOBREPESO Y OBESIDAD en función del llamado Índice de Masa Corporal (IMC). Calculadora en esta web https://www.seedo.es/index.php/pacientes/calculo-imc

IMC

Clasificación

<18,5

Peso insuficiente

18,5-24,9

Normopeso

25-26,9

Sobrepeso grado I

27-29,9

Sobrepeso grado II (preobesidad)

30-34,9

Obesidad de tipo I

35-39,9

Obesidad de tipo II

40-49,9

Obesidad de tipo III (mórbida)

>50

Obesidad de tipo IV (extrema)

  • Teniendo en cuenta este baremo, en España las personas que se ven más obesas suelen ser mujeres de edad madura,con trabajos sedentarios, principalmente oficinistas, y, por lo general, a disgusto con su peso. Asimismo, las zonas del cuerpo más afectadas para ellas son el vientre y las caderas.
  • En cambio, las personas que se ven a sí mismas con "sólo unos kilos de más" suelen ser hombres, principalmente jóvenes de profesiones más variadas y que suelen notar más el sobrepeso en el vientre y las piernas.

Otra diferencia notable entre géneros es la autocrítica, ya que el porcentaje de hombres con exceso de peso que sin embargo, creen estar "en plena forma" dobla al de mujeres en la misma situación (6,8% frente 2,9%).

El 80 por ciento de los que padecen obesidad, creen no sufrirla. 

Por otro lado, casi un 30% de la población con exceso de peso asegura, que su estado físico le ha perjudicado en su vida social y, en menor medida, en el plano laboral.

En que le ha perjudicado en su vida social, destacan las mujeres (23% frente al 11% de los hombres), que definen los prejuicios sobre el exceso de peso como:

  • una forma de presión indirecta para ellas, especialmente en temas como la moda, la imagen o el bienestar.

SEIS PUNTOS DÉBILES QUE NOS HACEN VULNERABLES FRENTE A LAS DIETAS FRAUDULENTAS

  1. Carecemos de conocimientos sólidos acerca de la alimentación.
  2. Tenemos sobrepeso, o nos lo hacen creer.
  3. Tenemos mala salud, lo pensamos, o nos lo hacen creer.
  4. Somos presa fácil de la publicidad.
  5. No tenemos tiempo o fuerza de voluntad.

Intente responder honestamente ¿cuál de las siguientes opciones le parece la más acertada? (sólo una es la correcta):

  1. a) Tengo sobrepeso, si peso 5 kilos más que cuando tenía 18 años.
  2. b) Tengo sobrepeso, si he engordado en el último año más de 2 kilos.
  3. c) Tengo sobrepeso, si no tengo el vientre plano.
  4. d) Tengo sobrepeso, si peso más de 60 kilos.
  5. e) Todas las respuestas anteriores son correctas.
  6. f) Todas las respuestas son incorrectas.

Seguro que acertaste: la respuesta correcta es la f.

Ni pesar más de lo que pesabas a los 18 años, ni engordar 5 kilos en un año, ni pesar más de no-sé-cuántos kilos, ni tener un vientre que no sea plano, son definiciones de sobrepeso.

20 banderas rojas principales para detectar las dietas milagros

  1. Prometen resultados rápidos.
  2. Prometen resultados asombrosos o "mágicos” (Ej.: “cura milagrosa”, "ingrediente secreto", "antiguo remedio”, "punto de estimulación del hambre", "termogénesis" etc.).
  3. Prohíben el consumo de un alimento o grupo de alimentos.
  4. Contienen afirmaciones que contradicen a colectivos sanitarios de reputación reconocida.
  5. Incluyen relatos, historias o testimonios, sin documentar, para aportar credibilidad.
  6. Se pueden auto-administrar o implementar sin la participación de profesionales sanitarios cualificados (“hágalo usted mismo”).
  7. Contienen listados de alimentos buenos y malos.
  8. Exageran o distorsionan la realidad científica de un nutriente o alimento.
  9. Incluyen o se basan en el consumo de preparados que vende quien promueve el tratamiento dietético.
  10. Los preparados a consumir (productos dietéticos o similares) tienen un coste muy elevado si los comparamos con el valor económico de obtener los mismos resultados comiendo alimentos comunes.
  11. Garantizan los resultados o prometen “devolver el dinero” si no funciona.
  12. Afirmaciones que sugieren que el producto es seguro, ya que es "natural".
  13. Suelen desligarse de los posibles efectos adversos de su uso con frases parecidas a: “el autor o el fabricante no se responsabiliza de…”.
  14. Conclusiones simplistas extraídas de un estudio científico complejo
  15. Recomendaciones basadas en un único estudio, o en estudios realizados con pocas personas (muestra no representativa), seguidas durante un breve espacio de tiempo (suelen acompañarse de frases como "descubrimiento científico").
  16. Recomendaciones basadas en varios estudios realizados en animales o en modelos celulares (in vitro)
  17. Recomendaciones basadas en estudios sin revisión por expertos (peer reviewed).
  18. Recomendaciones a partir de estudios que ignoran diferencias entre personas o grupos
  19. Afirmación que la investigación está "actualmente en curso", lo que indica que no hay ninguna investigación actual.
  20. Testimonios no científicos que respaldan el producto, a menudo de celebridades o clientes muy satisfechos.

 Prometer un éxito casi inmediato y sin esfuerzo en INTERNET

En la búsqueda en Google de las páginas web, suelen utilizar estas palabras como gancho:

  • Garantizado
  • Fácil.
  • Bien simple.
  • Sin pasar hambre.
  • Sin hacer deporte.
  • Dieta sencilla y rápida.

En los libros sobre dietas fraudulentas se encuentran más ejemplos:

  • Sin privarte de nada.
  • Sin renunciar al placer de comer.
  • Sin darte cuenta.
  • Sin dietas ni ejercicios.
  • Sin esfuerzo.
  • Sin agobios.

 Recomendaciones para los pacientes en relación al uso de los “productos dietéticos”.

Posicionamiento de la Asociación Española de Dietistas-Nutricionistas

  • Minimice el uso de “productos dietéticos”. Si no está completamente seguro de su efectividad, seguridad o necesidad, no los compre.
  • Desconfíe de las empresas que se dedican a hacer “diagnósticos de salud-enfermedad”* y que además se dediquen a la fabricación, distribución y/o venta de productos dietéticos de una empresa específica.
  • Consulte antes con un profesional sanitario que no pertenezca a la empresa que fabrica, distribuye y/o vende los productos sugeridos, es decir que no trabaje de forma directa o indirecta para dicha empresa. En materia de alimentación, dietética y nutrición, el profesional sanitario de referencia es el titulado universitario en “Nutrición Humana y Dietética”. Es su derecho y el deber de cualquier profesional sanitario enseñarle una copia de su titulación universitaria reglada (no admita diplomas de títulos propios o similares).
  • Asegúrese de que no se puede conseguir el mismo efecto mediante alimentos de uso corriente.
  • Asegúrese de que no puede obtener el mismo producto, pero de forma mucho más barata, a través de otra marca.
  • Cuando use productos dietéticos:
  •     No sustituya o aplace el inicio del tratamiento médico que le haya indicado su profesional sanitario de referencia.
  •     Si quiere estar seguro de su efectividad y seguridad, pida a los profesionales sanitarios que le recomienden el producto, una opinión científica de la     Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) que establezca que los principios activos del producto son eficaces y seguros.
  •    Obtenga productos que solamente contengan los principios activos que hayan demostrado eficacia contrastada.
  •   Consulte con su médico o con su dietista-nutricionista las posibles interacciones fármaco-nutriente o fármaco-principio activo del producto.
  •  Utilice solamente el producto en las dosis y duración establecidas por el fabricante o, si son más restrictivas, las del profesional que se lo haya indicado. En ningún caso supere las dosis máximas establecidas por el fabricante ni alargue el tratamiento más de lo indicado. No comparta su producto con ninguna persona, inclusive aquellas que, bajo su criterio, estén en la misma situación que usted.
  • Si observa algún efecto secundario, póngase en manos de un médico y denuncie la situación ante una institución que se dedique a la defensa del consumidor

* Debe entenderse por empresa que se dedica a realizar “diagnósticos de salud-enfermedad” y además a la venta de productos dietéticos. Esto incluye a cualquier empresa que mediante un test de laboratorio o mediante encuestas sugiera, de forma directa o indirecta, que para mejorar su salud es necesario que compre y tome un producto dietético que fabrica, comercializa y/o distribuye una empresa en especial.

 CONCLUSIONES

  1. Cuatro de cada cinco (80%) personas recurren a las dieta “milagro” en vez de optar por una dieta equilibrada y ejercicio para perder peso.
  2. El negocio de las dietas genera intensas campañas desarrolladas para promover los alimentos, programas de nutrición y herramientas específicas para bajar de peso tan rápidamente y sin esfuerzo como sea posible.
  3. Casi 4 millones de españoles con exceso de peso reconocen haber seguido en alguna ocasión una 'dieta milagro'.
  4. Más del 50% de las personas con sobrepeso, no creen estar en riesgo de sufrir dolencias o enfermedades como: diabetes, hipertensión o problemas coronarios.
  5. Consultar las 20 banderas rojas principales para detectar las dietas, antes referidas
  6. Palabras utilizadas como gancho: Garantizado. Fácil. Bien simple. Sin pasar hambre. Sin hacer deporte. Dieta sencilla y rápida.

 REFERENCIAS

Durrer Schutz D, Busetto L, Dicker D et al. European Practical and Patient-Centred Guidelines for Adult Obesity Management in Primary Care. Obes Facts. 2019;12:40-66. doi: 10.1159/000496183.

Bray GA, Heisel WE, Afshin A et al. The Science of Obesity Management: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocr Rev. 2018 ;39:79-132. doi: 10.1210/er.2017-00253.

¿Cómo identificar un producto, un método o una dieta “milagro”? Grupo de Revisión, Estudio y Posicionamiento de la Asociación Española de Dietistas-Nutricionistas

http://fedn.es/docs/grep/docs/dietas_milagro.pdf

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Los patrones de migraña en las mujeres están estrechamente vinculados a varias etapas reproductivas.

Durante la pubertad, la prevalencia de la migraña es mayor en las mujeres en comparación con los hombres, y permanece así durante el resto de la vida.

  • Se estima que el 40% de las mujeres experimentan migraña durante el ciclo de vida reproductiva,
  • Un 25% de las mujeres en edad reproductiva padecen migrañas.
  • Hasta el 70% de las pacientes con migraña informan cambios en la frecuencia o severidad del dolor de cabeza durante la menstruación, el uso de anticonceptivos hormonales, embarazo y menopausia.

Un desafío particular en esta población es el manejo efectivo de la migraña durante el embarazo y la lactancia, mientras se minimiza el riesgo de daño al feto.

  • Para muchas mujeres con migraña, la frecuencia, la intensidad y la duración de los dolores de cabeza mejoran durante el embarazo.
  • La mayoría de las pacientes con migraña sin aura, en realidad mejoran durante el embarazo, pero algunas pueden empeorar, especialmente si tienen que retirarse de sus tratamientos preventivos para la migraña
  • Algunas investigaciones han demostrado efectos similares con la lactancia, aunque los resultados han sido mixtos en general.

En un artículo reciente publicado en Current Pain and Headache Reports por Simy K. Parikh, doctor del Jefferson Headache Center de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia, Pensilvania, se revisa la evidencia relacionada con las terapias preventivas y abortivas para la migraña durante el embarazo y la lactancia.

Sus hallazgos se resumen aquí.

Tratamiento preventivo durante el embarazo.

  • Entre las opciones nutracéuticas, los resultados sugieren que la riboflavina (400 mg / día) y la coenzima Q10 (100 mg 3 × / día) pueden ser efectivas para prevenir la migraña si se inician 3 meses antes del embarazo.
    • La nutracéutica es un término relativamente nuevo que se utiliza para definir todos aquellos compuestos o sustancias naturales que tienen acción terapéutica. Es decir, se trata de una fusión de la palabra nutrición con terapéutica.
  • Los anticonvulsivos, incluidos el ácido valproico y el topiramato, generalmente deben evitarse debido a los riesgos demostrados de deterioro cognitivo y motor y de defectos congénitos congénitos, respectivamente.
  • Entre los betabloqueantes, atenolol se ha relacionado con bajo peso al nacer cuando se usa durante el primer trimestre. El uso de otros betabloqueantes requiere una estrecha monitorización fetal para problemas como la bradicardia y el retraso del crecimiento intrauterino.
  • Los antidepresivos tricíclicos están asociados con malformaciones cardíacas y craneofaciales, mientras que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (o norepinefrina) (IRSN) no se han relacionado con estos resultados.
  • Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) deben evitarse durante el embarazo. El uso de estos agentes en el segundo y tercer trimestre puede conducir a malformaciones pulmonares, renales y del cráneo. La evidencia de uso en el primer trimestre no es concluyente.

Tratamiento  agudo (abortivo) durante el embarazo.

  • Como inhibidores de la prostaglandina sintetasa, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) aumentan  el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso durante el uso en el tercer trimestre y, por lo tanto, están contraindicados durante ese tiempo", mientras que un estudio reciente  no informó efectos adversos con el uso de ibuprofeno durante el primer trimestre.
  • Los resultados indican que la metoclopramida es segura para usar en el embarazo, incluso durante el primer trimestre.
  • No se observaron resultados adversos significativos en un estudio prospectivo observacional de cohorte de 432 mujeres embarazadas que tomaban triptanes. Como sumatriptán tiene la evidencia más favorable, esta es la opción recomendada entre los triptanes.

Tratamiento preventivo durante la lactancia.

  • Es probable que el topiramato sea seguro para usar durante la lactancia, mientras que se debe evitar el ácido valproico.
  • El propranolol es el betabloqueante preferido para su uso durante la lactancia debido a sus bajos niveles plasmáticos maternos.
  • El uso materno de antidepresivos tricíclicos, aunque los metabolitos activos se secretan en la leche materna en pequeñas cantidades. Es conveniente  controlar a los  bebés  por si manifiestan síntomas  de sedación, mala alimentación y efectos secundarios anticolinérgicos.
  • Aunque los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II generalmente no se transfieren a la leche materna humana en cantidades significativas, ha habido preocupaciones sobre la toxicidad renal cuando se usa en bebés prematuros.

Tratamiento agudo (abortivo) durante la lactancia.

  • El ibuprofeno es el fármaco antiinflamatorio no esteroideo preferido, según estudios que muestran niveles muy bajos del fármaco en la leche materna, incluso con dosis frecuentes.
  • El naproxeno se ha relacionado con somnolencia y vómitos en bebés.
  • Se debe evitar la aspirina debido al riesgo asociado del síndrome de Reye.
  • El sumatriptán y el eletriptán tienen bajas concentraciones en la leche materna.

Siempre busque banderas rojas en mujeres con dolores de cabeza cada vez más fuertes, para no pasar por alto una cefalea secundaria peligrosa.

Embarazo o puerperio.

Cefaleas atribuidas a trastornos vasculares craneales o cervicales; dolor de cabeza por punción postdural; trastornos relacionados con la hipertensión (p. ej., preeclampsia); trombosis de senos venosos cerebrales; hipotiroidismo; anemia; diabetes.

Afortunadamente, para la mayoría de las mujeres, sus ataques de migraña mejoran durante el segundo y tercer trimestre, probablemente como resultado de niveles hormonales estables, pero pueden empeorar nuevamente durante el período posparto.

Nota: un estudio prospectivo publicado en 2003 informó que hasta el 83% de las mujeres con migraña experimentaron una reducción en la frecuencia de la migraña durante el segundo trimestre.

CONCLUSIONES

  1. Hasta el 70% de las pacientes de migraña informan cambios en la frecuencia o severidad del dolor de cabeza durante la menstruación, el uso de anticonceptivos hormonales, embarazo y menopausia.
  2. La mayoría de las pacientes con migraña sin aura, en realidad mejoran durante el embarazo, pero algunas pueden empeorar, especialmente si tienen que retirar sus tratamientos preventivos para la migraña.
  3. Tratamiento preventivo durante el embarazo. La riboflavina (400 mg / día) y la coenzima Q10 (100 mg 3 × / día) pueden ser efectivas para prevenir la migraña si se inician 3 meses antes del embarazo;  Evitar los anticonvulsivos, incluidos el ácido valproico y el topiramato. Entre los betabloqueantes, atenolol se ha relacionado con bajo peso al nacer cuando se usa durante el primer trimestre; Evitar antidepresivos tricíclicos; pueden usar IRSN. Los  IECA y ARA II deben evitarse durante el embarazo
  4. Tratamiento agudo (abortivo) durante el embarazo. Los AINES están contraindicados durante el tercer trimestre. La metoclopramida es segura para usar en el embarazo, incluso durante el primer trimestre. El sumatriptán tiene la evidencia más favorable, esta es la opción recomendada entre los triptanes.
  5. Tratamiento preventivo durante la lactancia. Es probable que el topiramato sea seguro para usar durante la lactancia. El propranolol es el betabloqueante preferido. Los  IECA y ARA II,  preocupaciones sobre la toxicidad renal cuando se usa en bebés prematuros
  6. Tratamiento agudo (abortivo) durante la lactancia. El ibuprofeno es el AINE preferido. Se debe evitar la aspirina. El sumatriptán y el eletriptán pueden ser usados.

REFERENCIAS

  1. Parikh SK. Unique populations with episodic migraine: pregnant and lactating women. Curr Pain Headache Rep. 2018;22(12):80.
  2. Do TP, Remmers A, Schytz HW et al. Red and orange flags for secondary headaches in clinical practice: SNNOOP10 list. Neurology. 2019 ;92:134-144.

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Es  ampliamente reconocido en la literatura el vínculo entre la riboflavina y la migraña.

La riboflavina disminuyó la frecuencia de los ataques de dolor de cabeza y su duración en ensayos aleatorizados y controlados.

La terapia basada en riboflavina es considerada efectiva o posiblemente efectiva en varios niveles de recomendación por varias instituciones, incluidas la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Dolor de Cabeza. Evidencia de nivel B.

 Un estudio reciente en 42 pacientes (84% mujeres; edad media, 35,5 años) con migraña cuyos niveles de riboflavina en suero estaban en el rango deficiente. La cohorte incluyó pacientes que experimentaron migraña con aura y sin aura, así como otros pacientes con migraña crónica.

Todos los pacientes experimentaron al menos una reducción del 50% en la frecuencia y gravedad de la migraña después del tratamiento con riboflavina. Además, el 81% de los participantes estaban libres de migraña a los 2 años.

RELACIÓN ENTRE LA MIGRAÑA Y LAS MITOCONDRIAS

La riboflavina mejora la disfunción mitocondrial y protege contra el estrés oxidativo.

Aproximadamente hay una frecuencia tres veces mayor de prevalencia de migraña en mujeres que en hombres,  sugiriendo una forma ligada al cromosoma X de esta enfermedad, o a la transmisión mitocondrial, o a ambas. Sin embargo, si los cambios en las mitocondrias pueden contribuir a la patogénesis de la migraña, no solo el ADNmt, sino también los genes nucleares que codifican los componentes mitocondriales y regulan sus funciones, pueden desempeñar un papel

La disfunción mitocondrial puede estar asociada con un aumento de la excitabilidad neuronal que resulta en una mayor susceptibilidad a la migraña. Cualquier deterioro mitocondrial en el cerebro probablemente conduce a un déficit en la energía mitocondrial, que a su vez puede ser un desencadenante de migraña. Algunos resultados positivos sobre la influencia de una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos (cetogénica) en el curso de la migraña y la epilepsia parecen respaldar esta suposición, porque dicha dieta estimula el metabolismo mitocondrial.

La observación de la acción protectora de la riboflavina y la coenzima Q10 proporciona un apoyo adicional, ya que ambos mejoran la función del sistema de transporte de electrones mitocondriales (ETS, cadena respiratoria) contra la migraña.

La riboflavina (vitamina B2) pertenece a las vitaminas del complejo B que desempeñan un papel importante como coenzimas en muchas reacciones enzimáticas de flavoproteína. Se presenta en dos formas activas, el mononucleótido de flavina (FMN) y el dinucleótido de adenina de flavina (FAD), que son importantes para los procesos mitocondriales vitales, incluido el metabolismo de aminoácidos, purinas y ácidos grasos, así como la reacción redox. Y se ha demostrado que el suplemento de riboflavina mejora el cuadro clínico de varias enfermedades mitocondriales, incluidas las miopatías asociadas a déficit de complejos I y II.

La deficiencia de riboflavina es más común en los países en desarrollo de Asia y África. Los adultos mayores, pacientes alcohólicos y las mujeres que toman píldoras anticonceptivas tienen más probabilidades de sufrir deficiencia de riboflavina, ya que el cuerpo no puede absorber mucha riboflavina cuando toma píldoras anticonceptivas.

La deficiencia de energía es especialmente importante en los músculos y el tejido neural, particularmente cuando se combina con otro estrés, y contribuye a muchos síntomas de miopatías mitocondriales.

  • Tales miopatías asociadas con trastornos neurológicos se denominan encefalomiopatías mitocondriales.

Varios síntomas neurológicos ocurren también en la migraña, incluidos dolores de cabeza, discapacidad auditiva y convulsiones. Por lo tanto, algunas encefalomiopatías mitocondriales y la migraña pueden compartir vías similares de patogénesis, por lo que es razonable buscar antecedentes genéticos de la migraña en el ADNmt.

Además, esta asociación permite especular sobre la conexión entre la migraña y los cambios epigenéticos, que se informan para los trastornos comórbidos de la migraña.

El sistema de transporte de electrones (ETS) – o también llamado cadena respiratoria mitocondrial - está constituido por complejos codificados por el ADN  mitocondrial y nuclear, y proporciona energía para toda la célula. Sin embargo, incluso el ETS que funciona normalmente produce especies reactivas de oxígeno (ROS) y su mal funcionamiento aumenta el nivel de ROS. La importancia y la función de las mitocondrias no deben limitarse a la producción de energía, ya que también desempeña un papel importante en la homeostasis del calcio, en la termogénesis, en la vía intrínseca de la apoptosis, en la transducción de señales y  otros fenómenos.

LA EPIGENÉTICA DEL  ADN MITOCONDRIAL Y SU POTENCIAL EN LA MIGRAÑA

La epigenética trata de los mecanismos de regulación de la expresión génica, que no están directamente asociados con cambios en las secuencias de ADN.

Dos mecanismos epigenéticos principales están relacionados con la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la regulación del ARN.

Se pueden considerar dos aspectos de la regulación epigenética en la fisiopatología de la migraña.

  1. Uno está relacionado con cambios transitorios en el perfil epigenético, que pueden dar lugar a cambios en el fenotipo.
  2. El otro está asociado con tales cambios en el patrón epigenético, que se perpetúan de una generación a la siguiente y contribuyen a los casos familiares de la enfermedad.

La conversación cruzada entre mitocondrias y núcleos también se puede expresar por los cambios en el perfil epigenético nuclear reflejados en el funcionamiento de las mitocondrias, lo que a su vez da como resultado cambios globales en todo el organismo, como en el caso de la extensión de la vida útil mitocondrial dependiente de estrés.

Las enfermedades mitocondriales complejas no pueden relacionarse exclusivamente con ADNmt, ya que están asociadas con proteínas mitocondriales codificadas por genes nucleares. Por lo tanto, se debe realizar un análisis genómico complejo que incluya componentes mitocondriales y nucleares del genoma humano en la investigación sobre la patogénesis de estas enfermedades.

La variación mitocondrial debe estudiarse en estudios de pedigrí de grandes familias para encontrar una correlación entre la mutación de ADNmt y la migraña para identificar eventualmente las variantes causales verdaderas. Además, estos estudios también deberían incluir la variabilidad en genes nucleares relevantes.

Actualmente, la base de datos de proteínas mitocondriales humanas MitoProteome enumera 3.625 proteínas, incluidas las isoformas y las variantes de ensamblaje, que pueden asignarse a las mitocondrias

La conversación cruzada bidireccional entre el ADN nuclear y el mitocondrial es esencial para la homeostasis celular y su funcionamiento adecuado. Las mitocondrias dependen de la contribución nuclear para gran parte de su funcionalidad, pero recientemente se ha reconocido que sus actividades controlan la expresión de genes nucleares y la función celular de muchas maneras diferentes.

Los mecanismos epigenéticos, que sintonizan la expresión génica en respuesta a estímulos ambientales, son eventos reguladores clave en las interacciones mitocondriales y nucleares. Los hallazgos emergentes indican que los factores epigenéticos pueden ser objetivos o instrumentos de diálogo cruzado mitocondrial-nuclear.

CONCLUSIONES

  1. La terapia basada en riboflavina es considerada efectiva o posiblemente efectiva en varios niveles de recomendación por varias instituciones, incluidas la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Dolor de Cabeza. Evidencia de nivel B.
  2. Aquí se destaca la alta eficacia del suplemento oral 200-400 mg/día de riboflavina , en pacientes con migraña asociada de deficiencia de riboflavina. Es aconsejable en pacientes con migraña realizar una cuantificación de vitamina B2 en sangre.
  3. Las mujeres que toman píldoras anticonceptivas tienen más probabilidades de sufrir deficiencia de riboflavina, ya que el cuerpo no puede absorber mucha riboflavina cuando toma píldoras anticonceptivas.
  4. Cualquier deterioro mitocondrial en el cerebro probablemente conduce a un déficit en la energía mitocondrial, que a su vez puede ser un desencadenante de migraña. La riboflavina mejora la disfunción mitocondrial y protege contra el estrés oxidativo.
  5. La evaluación de la importancia del genoma mitocondrial / epigenoma en la fisiopatología de la migraña requiere nuevos métodos y enfoques.

REFERENCIAS

  1. Achari M , Escamilla‐Ocana C, Talieh‐Amjadi N.Riboflavin and Micronutrient Deficiencies in Patients with Migraine. A Case Series with Documented Blood Levels and Response to Treatment of Nutritional Deficiencies. American Headache Society (AHS) Annual Meeting 2019: Abstract P42. Presented July 12, 2019.
  2. Fila M, Pawłowska E, Blasiak J. Mitochondria in migraine pathophysiology - does epigenetics play a role?. Arch Med Sci. 2019 ;15:944-956. doi: 10.5114/aoms.2019.8606

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En 1935, Irving Stein y Michael Leventhal describieron siete mujeres que presentaban “Amenorrea asociada con ovarios poliquísticos bilaterales”. Fue la primera publicación que describió una serie de pacientes, en lugar de casos aislados, que demostraron la tríada de ovarios poliquísticos, hirsutismo y oligo / amenorrea, conectando lo que anteriormente habían sido características dispares de ovarios poliquísticos y menorragia, e hirsutismo y oligo / amenorrea.

"Poliquístico" es un nombre inapropiado.

El nombre inapropiado es desafortunado porque sugiere que los quistes ováricos son la característica definitoria de PCOS. Además, excepto en las adolescentes, la morfología ovárica NO es la característica más importante utilizada para diagnosticar este Síndrome. Del mismo modo, una mujer con ovarios poliquísticos pero sin alteraciones hormonales o metabólicas NO tiene PCOS.

  • Pero hasta la fecha, los expertos no han podido acordar un nuevo nombre para este síndrome que represente adecuadamente sus manifestaciones anatómicas, clínicas y metabólicas.

 

Este Síndrome no es raro pues afecta a 1 de cada 10 mujeres (10%).

Aunque muchas permanecen sin diagnosticar.

¿Es fácil de diagnosticar?

  • 1 de cada 3 mujeres informaron que tardaron al menos 2 años para ser diagnosticadas de PCOS,
  • y casi a la mitad fueron vistas por 3 o más médicos
  • Sólo el 15% de las mujeres estaban satisfechas con la información que recibieron en el momento del diagnóstico

PCOS es un diagnóstico de exclusión. Primero se deben descartar otras afecciones con características superpuestas (Hiperplasia suprarrenal no clásica deficiente en 21-hidroxilasa, neoplasias secretoras de andrógenos, uso o abuso de drogas androgénicas / anabólicas, síndrome de Cushing, resistencia a la insulina hiperandrogénica, síndrome de acantosis nigricans, disfunción tiroidea e hiperprolactinemia)

Actualmente, los criterios más ampliamente aceptados son los criterios de Rotterdam, que establecen que el PCOS se puede diagnosticar cuando se cumplen dos de los siguientes tres criterios:

  1. Oligo-, anovulación
  2. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio.
  3. Ovarios poliquísticos
  • Se requieren 2 de 3 criterios.

Algunas pacientes con PCOS tienen ciclos menstruales regulares,

  • pero 85% -90% tienen más de 35 días entre ciclos o tienen menos de nueve ciclos anuales.
  • La hiperandrogenemia (niveles elevados de testosterona libre, índice de andrógenos libres o dehidroepiandrosterona (DHEA) y / o evidencia clínica de exceso de andrógenos (hirsutismo, acné, clitoromegalia, hábito corporal masculino) están presentes en hasta el 80% de las mujeres afectadas.
  • Los ovarios poliquísticos se definen como tener 12 o más folículos pequeños (2-9 mm) por ovario, aunque algunos autores sugieren un número mucho mayor (> 25 por ovario).

El diagnóstico se vuelve más desafiante en adolescentes y mujeres perimenopáusicas.

  • Entre los adolescentes, la irregularidad del ciclo y el acné ya son comunes, y los recuentos de folículos tienden a ser altos. Los niveles elevados de andrógenos en suero pueden ser el marcador más consistente para PCOS en adolescentes, pero los tres criterios de Rotterdam deben estar presentes para establecer el diagnóstico.
  • En los años perimenopáusicos, los ciclos tienden a volverse más regulares y el recuento de folículos es menor en mujeres con PCOS. Además, las disminuciones relacionadas con la edad en la secreción de andrógenos ováricos y suprarrenales hacen que el diagnóstico sea un desafío en las mujeres menopáusicas.

Aunque no son diagnóstico, ciertos hallazgos son más comunes en mujeres con PCOS, incluidos:

  • obesidad (al menos 50%),
  • niveles elevados de hormona luteinizante,
  • resistencia a la insulina,
  • intolerancia a la glucosa,
  • diabetes tipo 2,
  • dislipidemia,
  • hipertensión,
  • disfunción endotelial,
  • hipercoagulabilidad
  • y endometrio hiperplásico.

Es la causa más común de infertilidad femenina

La causa subyacente de infertilidad entre las mujeres con PCOS es la oligo-ovulación o anovulación. De hecho, el 90% de las mujeres con oligo o amenorrea tienen PCOS.

  • La falta de ovulación no es el único golpe contra la fertilidad, porque la obesidad, la mala calidad de los ovocitos y un entorno endometrial adverso también pueden perjudicar las posibilidades de una mujer de concebir.
  • Además de la evaluación de la función ovárica, la pareja debe someterse a una de evaluación adecuada y completa infertilidad (infertilidad por factor masculino, estado tubárico, etc.).

¿Cómo mejorar la función ovárica?

  • Entre las mujeres con un índice de masa corporal más alto, la pérdida de peso debería ser el tratamiento de primera línea. La pérdida de tan solo el 5% del peso corporal puede tener un efecto favorable sobre la función ovárica.
  • Para las mujeres que no conciben después de una intervención en el estilo de vida, se ha demostrado que la metformina (un fármaco sensibilizador a la insulina) mejora la ovulación y las tasas de nacimientos vivos.
  • El citrato de clomifeno es la primera opción recomendada para la inducción de la ovulación, ya que induce con éxito la ovulación en hasta el 80% de las mujeres con PCOS. El efecto parece ser superior a la metformina. La combinación del medicamento con metformina (especialmente en mujeres que son resistentes al citrato de clomifeno) puede mejorar aún más su eficacia.
  • Como alternativa, el letrozol , un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, reversible, oralmente activo, tiene un buen potencial para inducir la ovulación en estas mujeres, sin efectos endometriales negativos.

En las mujeres que no responden a los agentes orales, pueden considerar la estimulación con gonadotropina o la perforación ovárica laparoscópica.

  • Las gonadotropinas generalmente se inician en una dosis baja con aumentos lentos si es necesario en un protocolo de intensificación. Las gonadotropinas son altamente efectivas para inducir la foliculogénesis, pero a menudo conducen a una respuesta multifolicular, lo que aumenta el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y embarazo de gestación múltiple. Agregar metformina puede reducir el riesgo de hiperestimulación.
  • La perforación ovárica laparoscópica para la inducción de la ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (PCOS) resistente al citrato de clomifeno (CC), tiene un efecto igualmente de efectivo que el letrozol

No hubo diferencias con respecto

  • a la tasa de ovulación
  • tasa de embarazo
  • tasa de natalidad viva
  • y tasa de aborto
  • Estos resultados indicaron parecen ser igualmente efectivos para lograr la tasa de nacimientos vivos en pacientes con PCOS resistente a CC.

PCOS no es solo un trastorno reproductivo.

Las consecuencias para la salud del PCOS atraviesan no solo los años fértiles de una mujer, sino toda su vida útil.

Un metaanálisis basado en 30 estudios encontró que el riesgo de que la resistencia a la insulina aumente 2,48 veces, el riesgo de diabetes de 4,43 veces y el riesgo de síndrome metabólico de 2,88 veces. Por lo tanto, se recomienda evaluar a las mujeres con PCOS (especialmente aquellas con un IMC alto) con una prueba oral de tolerancia a la glucosa y un perfil de lípidos.

Aunque los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (colesterol LDL / triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo, aumento del grosor de la íntima carótida, aumento de la calcificación coronaria, aumento del volumen del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, disfunción endotelial) y la obesidad son significativamente más comunes que en las mujeres de la misma edad sin PCOS. Es controvertido si estos factores de riesgo de ECV se traducen en una mayor morbilidad o mortalidad por ECV.  En un estudio reciente, entre las mujeres en edad reproductiva diagnosticadas con PCOS, el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte relacionada con ECV no aumentó.

La resistencia a la insulina está indudablemente involucrada en el patomecanismo del PCOS, pero durante mucho tiempo no estuvo claro qué sucedió primero. ¿La resistencia a la insulina causó el síndrome o las anormalidades endocrinas indujeron resistencia a la insulina? Actualmente se cree que la resistencia a la insulina es responsable de los cambios endocrinos y metabólicos del PCOS.

 3476_Fig-1.-Hormonal-influences-on-the-development-of-polycystic-ovary-syndrome.png

Influencias hormonales en el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico.

SHBG = globulina fijadora de hormonas sexuales; LH = hormona luteinizante; PCOS = síndrome de ovario poliquístico

Un vínculo con el cáncer es plausible.

Se ha estudiado durante mucho tiempo una asociación entre PCOS y varios tipos de cáncer. El PCOS se acompaña de largos períodos de exposición al estrógeno sin oposición, lo que podría inducir hiperplasia endometrial y posterior cáncer de endometrio. Los datos recientes sugieren un riesgo tres veces mayor de cáncer de endometrio entre las mujeres con PCOS, así como un mayor riesgo de cáncer de ovario.

La insulina también podría desempeñar un papel en el riesgo de cáncer, al aumentar la actividad mitogénica de ciertos sitios de unión a la insulina en el estroma endometrial. Además, la regulación hormonal de la muerte de las células endometriales a través de la apoptosis, influenciada por el ciclo menstrual normal, se desplaza hacia la supervivencia en mujeres con PCOS, lo que potencialmente proporciona a las células cancerosas una ventaja de supervivencia. Estos hallazgos han llevado a estudios para evaluar el papel de los medicamentos sensibilizadores a la insulina en la prevención o el tratamiento del cáncer. Los hallazgos preliminares sugieren un papel protector.

En un reciente estudio realizado en Suecia en un análisis de casi 3,5 millones de mujeres en un período de hasta 24 años (1985-2009). En total, 14.764 mujeres habían sido diagnosticadas con PCOS; tenían una media de 28 años al inicio y 182 desarrollaron un cáncer primario 1 año o más después del diagnóstico de PCOS.

Sin embargo, los riesgos se asociaron con una edad más joven. En el grupo de menores de 51 años, el riesgo general fue un 22% mayor. El mayor riesgo de cánceres específicos fue:

  • endometrial (cociente de riesgos (HR), 6.45),
  • ovárico (HR, 2.55),
  • pancreático (HR, 6.68),
  • renal (HR, 4.57)
  • endocrino (no tiroidea) (HR, 2.9) .

Este estudio indica que es posible que sea necesario agregar el cáncer al espectro de consecuencias para la salud a largo plazo del SOP y garantiza una mayor vigilancia entre esos pacientes.

CONCLUSIONES

  1. Una mujer con ovarios poliquísticos, pero sin alteracioneds hormonales o metabólicas, NO tiene PCOS.
  2. Este Síndrome no es raro pues afecta a 1 de cada 10 mujeres (10%). Es un diagnóstico de exclusión, y desafiante en adolescentes y mujeres perimenopáusicas.
  3. Los criterios diagnósticos más ampliamente aceptados son los criterios de Rotterdam 1.Oligo-, anovulación; 2. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio; 3.Ovarios poliquísticos; Se requieren 2 de 3 criterios.
  4. Es la causa más común de infertilidad femenina por oligo-ovulación o anovulación
  5. El tratamiento es mejorar la función ovárica con la pérdida de peso con o sin metformina, citrato de clomifeno es la primera opción recomendada para la inducción de la ovulación, letrozol , un inhibidor de la aromatasa no esteroideo.
  6. Si no responden, considerar estimulación con gonadotropina o la perforación ovárica laparoscópica. Aunque esta última tiene un efecto igualmente de efectivo que el letrozol.
  7. No es sólo un trastorno reproductivo, tienen también aumento de factores de riesgo cardiovasculares, pero el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte relacionada con ECV no aumenta.
  8. Un vínculo con el cáncer es plausible y en los últimos estudios confirman en mujeres < 51 años, aumento del riesgo para cáncer de endometrial (HR, 6.45), ovárico (HR, 2.55), pancreático (HR, 6.68), renal (HR, 4.57)

 

REFERENCIAS

  1. Yu Q, Hu S, Wang Y et al. Letrozole versus laparoscopic ovarian drilling in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Reprod Biol Endocrinol. 2019;17. doi: 10.1186/s12958-019-0461-3.
  2. Yin W, Falconer , Yin L et al. Association Between Polycystic Ovary Syndrome and Cancer Risk. JAMA Oncol. 2019;5:106-107. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5188.

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Las clasificaciones 2019–2020 compararon más de 4500 hospitales en 25 especialidades, procedimientos y condiciones.

Fuente: US News & World Report, 30 de julio de 2019  

 

Cuadro de Honor de los Mejores Hospitales 2019-2020

  1. Mayo Clinic, Rochester, Minnesota
  2. Hospital General de Massachusetts, Boston
  3. Hospital Johns Hopkins, Baltimore, Maryland
  4. Clínica Cleveland, Ohio
  5. NewYork-Presbyterian Hospital – Columbia y Cornell, Ciudad de Nueva York
  6. UCLA Medical Center, Los Angeles
  7. Centro Médico UCSF, San Francisco
  8. Centro médico Cedars-Sinai, Los Ángeles
  9. NYU Langone Hospitals, Nueva York, Ciudad de Nueva York
  10. Northwestern Memorial Hospital, Chicago
  11. Hospitales de la Universidad de Michigan-Medicina de Michigan, Ann Arbor
  12. Stanford Health Care-Stanford Hospital, Palo Alto, California
  13. Brigham and Women's Hospital, Boston
  14. Hospital Mount Sinai, ciudad de Nueva York
  15. UPMC Presbyterian Shadyside, Pittsburgh
  16. Keck Hospital de USC, Los Ángeles
  17. Hospitales de la Universidad de Wisconsin, Madison
  18. (empate) Hospitales de la Universidad de Pennsylvania-Penn Presbyterian, Filadelfia
  19. (empate) Mayo Clinic-Phoenix
  20. (empate) Houston Methodist Hospital, Texas
  21. (empate) Hospital Yale New Haven, New Haven, Connecticut

 

Los cinco mejores para cardiología y cirugía cardíaca

  1. Clínica Cleveland, Ohio
  2. Clínica Mayo, Rochester, Minnesota.
  3. Centro médico Cedars-Sinai, Los Ángeles
  4. NewYork-Presbyterian Hospital – Columbia y Cornell, Ciudad de Nueva York
  5. Hospital General de Massachusetts, Boston

 

Los cinco principales para el cáncer

  1. Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston
  2. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York
  3. Clínica Mayo, Rochester, Minnesota.
  4. Hospital Johns Hopkins, Baltimore, Maryland
  5. Dana-Farber / Brigham and Women's Cancer Center, Boston, Massachusetts

 

Los cinco mejores para ortopedia

  1. Hospital de Cirugía Especial, Ciudad de Nueva York
  2. Clínica Mayo, Rochester, Minnesota.
  3. Centro médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, California
  4. Centro Médico UCSF, San Francisco, California
  5. Hospital Ortopédico Langone NU, Ciudad de Nueva York

 

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Medidas de prevención de los mosquitos más importantes serían las siguientes:

  • Evitar actividades al aire libre desde el atardecer hasta el amanecer.
  • Usar mosquiteras o repelentes de insectos domésticos.
  • No dejar la luz encendida en las estancias.
  • Usar ropa de manga larga o pantalón largo, sobre todo después del atardecer.
  • Aplicar repelentes en las zonas no cubiertas por la ropa. Pueden ser químicos o a base de sustancias naturales.
  • Es recomendable darse una ducha nocturna para evitar la atracción de los mosquitos por el sudor (esta medida dura unas horas).
  • Eliminar el agua estancada cerca de nuestros hogares.
  • Para los niños, las medidas de protección son similares a las de los adultos. Lo único que se debe evitar es aplicar repelentes químicos que contengan DEET en menores de 2 meses.

Cómo prevenir las picaduras de abejas y avispas

  • No acercarse a colmenas, panales de abejas ni a nidos de avispas y si accidentalmente ocurre, alejarse con movimientos lentos.
  • Si una abeja o avispa se posa sobre alguna parte del cuerpo, no intentar espantarla. En verano, si tiene alergia a estos insectos, es preferible la playa al campo.
  • No comer al aire libre en el campo, ni acercarse a zonas con restos de comida o basuras.
  • No beber de botes ni latas de refrescos o bebidas dulces que hayan quedado abiertas.
  • Evitar caminar por el campo en floración, así como podar árboles o cortar el césped.
  • No ponerse colonia ni ropa de colores vivos si va a salir a pasear por la naturaleza.
  • Tener especial cuidado si se va en bicicleta, moto o en coche descapotable por zonas de abundantes flores.
  • Utilizar calzado adecuado en las piscinas para evitar pisar las avispas. que se acercan a las duchas a beber agua.
  • Aplicarse repelente (DEET) en las zonas descubiertas de la piel si va a salir a pasear por el campo.
  • En el coche, viajar con las ventanillas cerradas y llevar un spray insecticida. Si entra uno de estos insectos, detenerse, bajar del coche, pulverizar dentro con el spray insecticida, cerrarlo y asegurarse que el insecto ha muerto o huido, antes de reanudar el viaje.

Prevenir picaduras de animales marinos

  • Evita el baño si detecta la presencia de medusas u otras criaturas marinas peligrosas. Si ya está dentro del agua salir con calma, pero tan rápido como sea posible.
  • Mantenerse alejado de los barcos de pesca.
  • No toque animales marinos, aunque ya estén muertos.
  • Si practica submarinismo utilice el equipo adecuado para salvaguardar la piel.

 PROF. DR. FERNANDO GALÁN

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PICADURAS DE ANIMALES MARINOS. Las picaduras típicas del verano.

Si hay una picadura que se asocia al verano es sin duda la de animales marinos como medusas, arañas de mar o erizos de mar.

Medusas: las medusas de nuestras costas son un visitante frecuente verano tras verano y aunque su picadura es molesta, no suele revestir gravedad. Al ser transparentes es muy difícil verlas y en cuanto nuestro cuerpo entra en contacto con sus tentáculos se produce la reacción.

La carabela portuguesa (Physalia Physalis)

La medusa más peligrosa con la que nos podemos encontrar. El contacto con sus tentáculos, que llegan a medir 20 metros o más,  pueden tener consecuencias muy graves para los bañistas. La gran concentración de nematocistos y su potente veneno con propiedades neurotóxicas, citotóxicas y cardiotóxicas pueden llegar a producir en algunas situaciones un shock neurógeno provocado por el intensísimo dolor y la parálisis.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Se las ve regularmente en la costa gallega y del Cantábrico. También ha sido avistada en aguas del Mediterráneo. Su mayor característica es su vivo color violáceo y su vela llena de gas que las hace flotar y desplazarse con el viento.

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Medusa luminiscente (Pelagia Noctiluca): su peligrosidad radica en que suelen ir en enjambres y esto hace que la superficie de piel afectada por su toxina sea muy grande, sus tentáculos causan irritaciones y escozor pudiendo incluso dejar una herida abierta que se puede infectar. El veneno podría llegar a causar problemas respiratorios, cardiovasculares y dermatológicos.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Las encontramos por toda la costa Atlántica y Mediterránea. Tienen un color rosado rojizo que permite distinguirlas muy bien, tienen cuatro tentáculos orales muy gruesos y tienen toda la superficie cubierta de verrugas que segregan un veneno urticante.

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Medusa de compases (Chrysaora Hysoscella): Su peligrosidad es elevada,  sus tentáculos de hasta 5 metros de longitud causan picor y quemazón al principio e inmediatamente después aparición de quemaduras y ampollas, produciéndose marcas que  tardan un tiempo en desaparecer.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Son bastante comunes tanto en el Mediterráneo como en la costa cantábrica. Su color es blanco amarillento y tiene un diseño radial característico que recuerda al dibujo de 16 compases abiertos hacia el exterior

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La avispa de mar (Carybdea Marsupialis): Si un bañista entra en contacto con esta medusa, sus tentáculos le inyectaran las toxinas causando una terrible sensación de dolor, así como el enrojecimiento e inflamación de la zona afectada. En pocos minutos el afectado sufrirá un colapso cardiovascular que puede resultar en la muerte. Habitat costas del Mediterráneo

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Medusa Olindia (Olindias phosphorica): Se trata de una especie muy urticante, sus picaduras son muy dolorosas y causan muchos problemas a los bañistas.

Su hábitat y cómo reconocerlas: La podemos encontrar de forma masiva en las costas del Mediterráneo y en las zonas cálidas del Atlántico. Es transparente con un dibujo radial rojizo y tiene los tentáculos azulados.

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Medusa Aguamala (Rhizostoma Pulmo): Esta medusa gigantesca no produce daños en la piel graves, pero puede producir irritaciones, no sólo por contacto directo con estas medusas o los fragmentos de tentáculos liberados en el agua, sino también por su presencia en aguas de zonas costeras cerradas a mar abierto.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Las tendremos todo el verano tanto en el Mediterráneo como en el Atlántico. Es característica por su forma de campana blanca y azulada con 8 gruesos tentáculos orales.

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Aguacuajada (Cotylorhiza tuberculata): medusa poco peligrosa pero muy molesta. Su picadura tiene efectos muy leves debido a que sus tentáculos son muy cortos aunque irrita la piel, no requiere atención médica.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Esta medusa es muy común en el Mediterráneo y una autentica invasión en verano en el Mar Menor. Su forma es muy característica ya que parece un huevo frito, tiene un color marrón amarillento y no tiene tentáculos.

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PECES ARAÑA

 son los peces venenosos más comunes de nuestras costas. Viven enterrados bajo la arena por lo que es relativamente fácil pisarles y que esto nos cause reacción. Su picadura es muy dolorosa y lo más recomendable es lavarla con agua, sumergir la zona afectada en agua muy caliente y acudir a un centro sanitario.

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Su picadura causa mucho dolor y provoca una sensación de calor. Por regla general se inflama y se aprecian pequeñas heridas alrededor de la picadura que podría llegar a sangrar.

Erizos marinos: Podemos pisar sin querer algún erizo de mar en la playa, en las zonas más rocosas. En principio no son lesiones graves, ya que no llevan veneno y es más molesto que doloroso, aunque pueden complicarse con infecciones al no poder extraer eficazmente las púas.

Se recomienda extraer solo las que estén muy superficiales con sumo cuidado para no romperlas, podemos usar pinzas. el resto de púas que no conseguimos extraer de forma sencilla se recomienda aplicar vinagre, así como meter el pie en agua caliente y sal. Podemos impregnar el vinagre en un paño, con el que envolver la zona afectada durante unos 20-40 minutos y después introducir el pie en el agua caliente con sal a la que también podemos añadir algo de vinagre. Estas púas son muy frágiles y con el vinagre suelen deshacerse poco a poco, tampoco es algo instantáneo y puede llegar a tardar algunos días en que nos libremos de todas.

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ARAÑAS. Las picaduras menos frecuentes

A pesar de la mala fama que tienen y del miedo que despiertan entre niños y mayores, las arañas no suelen morder pero si lo hacen, es importante consultarlo con un pediatra porque dependiendo del tipo de araña, puede requerir un tratamiento especial y de carácter urgente.

La mordedura de la araña se caracteriza por dos puntitos de sangre separados entre sí y rodeados de un halo.

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En nuestro medio solo existen tres especies de araña con peligro potencial para el ser humano: la viuda negra, la araña marrón o de los rincones y la tarántula europea. El resto se tratan como otras picaduras leves. Las arañas no pican, utilizan sus mandíbulas para morder e inocular el veneno.

Araña
Inoculación del veneno por medio de sus mandíbulas

Viuda negra: en España en áreas rurales cálidas de la cuenca mediterránea.

Neurotóxico (alfalatroxina).

Pueden aparecer contracciones musculares espontáneas, sobre todo en la zona abdominal,  y una cierta dificultad al respirar.

Araña marrón o de los rincones. Cuenca Mediterránea. Suele habitar en los domicilios.

Proteolítico, hemolítico y dermatonecrótico

Pequeña necrosis en la piel de la zona de la picadura. Puede provocar fracaso renal agudo, CID a las horas de la picadura.

Tarántula europea. Litoral Mediterráneo.

Proteolítico.

Puede provocar reacción alérgica. Es poco venenosa.

Lavar la mordedura con agua, aplicar frío local y acudir de inmediato a un servicio de urgencias para su valoración.

ESCORPIÓN, ALACRÁN. Las picaduras más dolorosas.

En nuestro medio solo existen dos especies con peligro potencial para el ser humano: el escorpión amarillo o alacrán y el escorpión negro, que habitan en zonas rocosas, secas y cálidas. En cualquier caso, el riesgo de casos graves es mucho menor que en el caso de las arañas. En general, se tratan como otras picaduras. Los escorpiones pican e inoculan su veneno a través del aguijón situado al final de su cola.

Prevención

Los escorpiones y alacranes no atacan al hombre pero se defenderán si se sienten invadidos en su espacio, algo que ocurre con frecuencia de manera fortuita si vamos al campo o a la montaña.

  • Por eso es importante que los niños caminen por el campo protegidos con un buen calzado y que no levanten piedras grandes o troncos del suelo, ya que pueden estar escondidos debajo.

Escorpión
Inoculan su veneno a través de un aguijón.

Amarillo o Alacrán. Presente en toda la península.

Citotóxico y neurotóxico.

Manifestaciones sistémicas graves, son prácticamente inexistentes en nuestro medio

Escorpión negro.

Semejante al de una abeja.

Poco venenoso. Escara necrótica. Puede provocar reacción alérgica

 

Amarillo o Alacrán.Su picadura se caracteriza por una pápula eritematosa centrada por un punto necrótico y un dolor intenso irradiado a toda la extremidad

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Escorpión negro: La pápula central presenta ampollas equimóticas en su interior. La sintomatología general es muy rara. Puede cursar con cefalea, vómitos, fiebre o disnea. En tal caso, se recomienda observación hospitalaria

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TRATAMIENTO

  • Aplicar frío sobre el lugar de la inoculación (a ser posible una bolsa de hielo)
  • Aplicar una banda constrictora, que comprima tan sólo la circulación venosa superficial, sin afectar la circulación profunda del miembro afectado. No es útil 30 minutos después de la inoculación.

En caso de que se produjera una picadura de escorpión o alacrán hay que acudir de inmediato a un servicio de urgencia, ya que los niños son especialmente vulnerables.

 

GARRAPATAS. Las picaduras silenciosas

Las garrapatas se encuentran en la vegetación a la espera de un huésped al que aferrarse para morder la piel y comenzar a succionar la sangre. Si se adhieren a la piel del ser humano, tienden a buscar lugares como la ingle, la axila, la parte posterior de la rodilla o detrás de las orejas.

Las garrapatas son especialmente activas durante el verano y si tenemos perros y damos frecuentes paseos con ellos por el campo, debemos extremar las medidas para prevenir su contagio, ya que las garrapatas del perro también podrían pasar al ser humano.

Los niños no suelen darse cuenta de la picadura de la garrapata porque en el momento no produce dolor salvo un ligero enrojecimiento en la zona afectada. Sin embargo, los síntomas aparecerán poco a poco en forma de dolores musculares, cefaleas e incluso anemia, de ahí la importancia de localizarla y desprenderla cuanto antes.

Garrapata (Ixodidae)
Inoculan su veneno a través de una trompa taladradora.

Neurotóxico.

Suele quedarse adherida a la piel y se va hinchando según chupa la sangre del huésped. Otras veces, la picadura pasa desapercibida y unos días después se aprecia una costra negra. Puede transmitir enfermedades: Fiebre Botonosa, enfermedad de Lyme, Babesiosis, Ehrlichiosis y neuropatías tóxicas (Guillain-Barré)

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TRATAMIENTO

  • La garrapata se retirará de la piel cubriéndola con vaselina o aceite denso.
  • Nunca se debe tocar con la mano. Incluso muerta, se deben utilizar unas pinzas. Sujetar la garrapata con unas pinzas, lo más cerca posible de la cabeza, teniendo cuidado de no romperla.
  • Tirar con cuidado y suavemente, pero con firmeza, hasta que salga del todo.
  • Una vez eliminada, se frotará la zona afectada con abundante agua y jabón.
  • No está indicada la antibioterapia profiláctica de la Fiebre Botonosa.

La importancia clínica de las garrapatas se debe a su papel como vector transmisor de determinadas enfermedades específicas, como por ejemplo la fiebre botonosa, enfermedad de Lyme, Babesiosis, Ehrlichiosis y neuropatías tóxicas (parálisis tipo Guillain-Barré).

A pesar de todo ello, en la actualidad y tras una picadura se recomienda solo observación clínica pero no antibioterapia profiláctica, ya que el desarrollo de estas enfermedades es infrecuente y la eficacia de la profilaxis con antimicrobianos no está probada.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Acampar al aire libre, ir de excursión a la montaña, hacer un picnic en el campo o darnos un chapuzón en el mar son actividades propias del verano con las que, además, los niños disfrutan enormemente.

Pero estas actividades pueden conllevar un riesgo cuando nos topamos con ciertos insectos, arácnidos u otros animales cuyas picaduras pueden afectar especialmente a los más pequeños. Aquí expongo las principales picaduras de esta época del año, cómo prevenirlas y tratarlas.

MOSQUITOS Y TÁBANOS. Las picaduras más comunes

Las picaduras del mosquito común son las más habituales en verano. Pican a la caída de la tarde o por la noche.

OJO CON EL MOSQUITO TIGRE

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Mosquito tigre es negro con una raya blanca particular en su tórax y también tiene las patas rayadas. En España se detectó el primer ejemplar en 2004 en San Cugat del Vallés.

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Mapa mosquito tigre en España 2018

Se encuentra muy activo durante el día. Sus picaduras suelen ser  en piernas y tobillos, suelen ser dolorosas. Suelen criar en recipientes con agua estancada como cubos, jarras, platos con agua u objetos de jardinería

Lavar la picadura con agua y jabón y procurar que el niño no se rasque, para evitar que la reacción se agudice. En caso de inflamación podemos colocar un poquito de hielo envuelto en un pañuelo.    

TÁBANOS

Tabano-16.jpg

Son atraídos por los reflejos del agua, cerca de piscinas, no pica sino que muerde, ocasionando protuberancias rojas, quemazón y mucho dolor. Suelen morder en muñeca o en la pierna

Tratamiento igual al mosquito. En casos extremos puede provocar reacciones más graves que deben ser tratadas por el pediatra ya que pueden requerir de antihistamínicos o incluso antibióticos.

ABEJAS, AVISPAS Y ABEJORROS. Las picaduras más alergénicas

Las picaduras de avispas y abejas, en principio no suelen revestir ninguna complicación, aunque dependerá de la edad del niño (cuanto más pequeños, más vulnerables son de sufrir reacciones adversas) y la zona del cuerpo afectada. Son especialmente graves si se localizan en la zona de la boca, lengua o garganta, por lo que conviene consultar de inmediato con un médico si esto ocurre.

De igual modo, si se observan reacciones locales muy intensas, también deberemos consultarlo ya que podría ser un signo premonitorio de alergia futura (la reacción alérgica nunca ocurrirá tras una primera exposición).  Los cuadros alérgicos graves por reacción a veneno de avispas y abejas han aumentado un 20% en los últimos diez años.

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La abejas poseen un aguijón dentado o arponado que, al picar, queda incrustado en la herida junto a parte del abdomen, provocando la muerte del insecto. No se recomienda  tratar las picaduras de estos insectos con remedios caseros como barro o saliva.

Lo primero que se debe hacer es quitar el aguijón con una pinza y luego lavar la región con jabón y colocar una compresa fría. Si al cabo de unos días las molestias continúan puede tomar un analgésico como ibuprofeno para aliviar el malestar, colocar una pomada con hidrocortisona para disminuir la inflamación, y si los síntomas son muy molestos puede ser necesario tomar un antihistamínico.

AVISPA

Sin embargo, el aguijón de la avispa es liso y no queda clavado, por lo que puede picar varias veces consecutivas.

OJO CON AVISPA ASIÁTICA

A nuestro país llegó en el 2010. Ya es habitual verla por Galicia, Asturias o País Vasco. Su comida favorita a las abejas.

La picadura de avispa asiática suele ser muy parecida a la de la avispa común pero, por ser un poco más grande, la cantidad de veneno que inyecta es mayor.

El veneno de las avispas asiáticas no es mortal para el ser humano, tan solo en los casos de personas alérgicas a la picadura de la avispa común. 

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Ya es habitual verla por Galicia, Asturias o País Vasco

PREVENCIÓN

Cuando estamos al aire libre, sabemos que vestir con colores llamativos, usar colonia o cremas perfumadas y la comida (sobre todo los dulces), les atrae especialmente. Tampoco dudarán en picar si se sienten atacadas o invadidas, por lo que conviene no realizar movimientos bruscos si nos encontramos con una y alejarse de los nidos

REACCIÓN ALÉRGICA

Las picaduras reiteradas (a veces después de la segunda o tercera) pueden provocar una reacción alérgica, también denominada reacción general sistémica o anafiláctica. Debido a que las reacciones alérgicas conllevan la presencia de anticuerpos, formados durante una picadura previa, las reacciones alérgicas no pueden aparecer cuando se es picado por primera vez. Las reacciones alérgicas suelen aparecer poco después de posteriores picaduras (entre unos segundos hasta treinta minutos después).

Las reacciones alérgicas se clasifican en cuatro grados, por orden de severidad:
Grado 1 - picor, enrojecimiento, hinchazones (urticaria) en todo el cuerpo
Grado 2 - síntomas del grado 1, más problemas intestinales (vómitos, diarrea)
Grado 3 - síntomas del grado 1 o 2, más problemas respiratorios o sensación de asfixia
Grado 4 - grado 1 o 2 o 3, más palpitaciones del corazón, pérdida de conocimiento, choque anafiláctico (acompañado de mareos, sudoración excesiva y escalofríos)
En España el 3% de la población es alérgica a la picadura de abejas y avispas por lo que se recomienda en caso de picadura, acudir a un centro de salud lo más rápido posible.

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"Noticias falsas" se ha convertido en un término popular en estos días. Pero cuando se trata de noticias falsas sobre la salud, pueden provocar daños físicos, incluso la muerte.

Internet ha cambiado de forma radical el acceso a la información, actualmente en la red se encuentra información de todo tipo y gran parte de ella proviene de fuentes poco documentadas y en muchos casos proporcionando una información falsa.

Si bien esto sucede en todas las áreas de conocimiento, muchas de estas noticias falsas (fake news) son del área de la salud - según se indicó en una jornada organizada por el Colegio de Médicos de Barcelona (COMB) sobre cómo combatir la desinformación sobre salud en la red

  • una de cada tres noticias falsas en Internet hacen referencia a cuestiones de salud,
  • el 75% de los videos sobre cáncer en Youtube contienen información falsa
  • y lo más peligroso es que un 60% de la población en España usa Internet para informarse sobre su salud.

Las noticias sobre el cáncer (causas y tratamiento) están a la cabeza de temas que más noticias falsas generan en la red.

La información falsa sobre la salud puede tener consecuencias reales para la salud. Un equipo diferente de investigadores de Yale encontró que en un estudio de cohorte de 1.901.815 pacientes, el uso de la medicina complementaria se asoció con el rechazo al tratamiento convencional contra el cáncer y con un riesgo de muerte dos veces mayor en comparación con los pacientes que nunca habían usado la medicina complementaria.

Por su parte, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) invita a desterrar las  falsas creencias sobre el cáncer difundidas en la red ( 18 de abril de 2019), tales como:

  • “El estrés y los problemas emocionales provocan cáncer o lo empeoran”
  • “El cáncer siempre duele”
  • “El café provoca cáncer”
  • “Las ondas electromagnéticas, cables de alta tensión o telefonía causan cáncer”
  • “Los aditivos causan cáncer”
  • “La quimioterapia mata lo malo y lo bueno”
  • “El cáncer es contagioso”

Los editores de más de dos docenas de revistas científicas relacionadas con la cardiología en todo el mundo publicaron un editorial, el 5 de febrero de 2019, para "hacer sonar la alarma de que hay vidas humanas en juego" debido a la desinformación en Internet (1).

Estos médicos describen a  pacientes que se encuentran regularmente con dudas sobre tomar medicamentos que podrían salvarles la vida o seguir otros tratamientos prescritos por algo que leen en Internet. O escuchado de amigos. O visto en la televisión.

La oposición a las vacunas

Otro ejemplo actual es la preocupación "totalmente infundada" de que las vacunas causan autismo, una afirmación que ha sido desmentida por 17 estudios principales.

  • Algunos pacientes piensan que los médicos están motivados por la ganancia financiera, e incluso van tan lejos como para sugerir que los médicos obtengan sobornos por prescribir ciertos medicamentos.

Con el retorno de enfermedades infecciosas como el sarampión en aumento, en parte debido al movimiento antivacunación, la necesidad de enfoques para interactuar con los pacientes sobre el riesgo de información médica no respaldada, probablemente nunca haya sido mayor. Aunque los conceptos erróneos, la falta de lógica y las supersticiones de los pacientes han complicado el trabajo de los médicos desde que existieron los primeros médicos, el advenimiento de las redes sociales ha llevado el problema a una nueva dimensión.

Con las redes sociales, los pacientes pueden encontrar información errónea más fácilmente y también compartirla más fácilmente.

Aunque los motores de búsqueda como Google pueden identificar de manera competente los sitios web más populares y relevantes en un tema determinado, no pueden distinguir entre sitios web precisos e inexactos. Lo más probable es que la gente no vea más allá de la primera página de los resultados de búsqueda. La primera página de los sitios web puede estar optimizada para ocupar un lugar destacado en las búsquedas, o pueden ser sitios con información obsoleta.

Efecto viral de ciencia  de mala calidad

Los pacientes podían leer artículos engañosos en periódicos y revistas incluso antes de que existiera Internet, pero compartirlos con amigos y familiares requería fotocopiar y llenar sobres.

Ahora, con unos pocos clics del ratón (mouse) en su ordenador o en su móvil o tableta, cualquiera puede pasar un artículo a miles de personas en segundos.

En una encuesta de 2017 de los participantes en Facebook Comunidades Salud por WEGO Salud,

  • el 87% de los encuestados dijeron que comparten información de salud a través de mensajes públicos de Facebook,
  • y el 81% comparte a través de mensajes privados.

Las mentiras suelen extenderse más rápido que la verdad.

 Los investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts analizaron un conjunto de cerca de 126,000 noticias difundidas en Twitter de 2006 a 2017.

  • Encontraron que más personas retuitearon información falsa que información verdadera.

Los investigadores especularon que las personas pueden haber transmitido las noticias falsas más fácilmente porque era más novedosas y evocaban más emociones.

En otro estudio, los investigadores de Yale encontraron que cuanto más a menudo las personas reciben el mismo mensaje, más probable es que lo crean, incluso cuando el mensaje está etiquetado como cuestionado por los verificadores de hechos de las redes sociales.

Además, cuando las personas están evaluando la fiabilidad de la información de salud compartida en línea, se preocupan más por quién compartió la información que sobre la fuente original, según un estudio del American Press Institute.

Ante este aluvión de desinformación, ¿qué pueden hacer los médicos para asegurarse que sus pacientes actúen con información precisa?

La necesidad de expertos de los medios

Los periodistas pueden exagerar la importancia de un estudio para atraer lectores. Es posible que no sepan lo suficiente sobre el proceso científico para informar con precisión sobre los datos. O bien, pueden simplemente omitir las advertencias que acompañaron el estudio original.

Reporteros de salud sin formación y sin experiencia se están volviendo más común debido a que muchas organizaciones de noticias están en problemas financieros y han despedido a su personal más experimentado. Al mismo tiempo, la facilidad de publicación en línea permite a casi cualquier persona reclamar el título de periodista.

Por ejemplo, un estudio legítimo podría mostrar una correlación entre la salud del cerebro y el microbioma. Un artículo escrito sobre el estudio podría implicar que comer yogur cura la demencia. Si un paciente cita tal artículo, se recomienda responder con algo como, por ejemplo, "Se han realizado muchos estudios sobre este tema, pero debemos ser cuidadosos con los artículos en los medios de comunicación que sensacionalizan estos estudios y los hacen parecer más importantes de lo que son. Tal vez deberíamos mirar el estudio original ".

Luchando contra terapias no probadas

Si un paciente rechaza la terapia adecuada e insiste en una medicación claramente ineficaz, el mejor enfoque puede ser una conversación personal. "Explique que usted quiere que mejore, y le preocupa personalmente que si continúa con esa medicación ineficaz, no mejorará".

Se recomienda comunicarse con estos pacientes usando términos como "el peso de la evidencia en muchos estudios", "preliminar", "estudio piloto" e "investigación exploratoria". Le decimos a las personas que el 90% de los médicos están de acuerdo con que las vacunas son seguras y que debería estar inoculando a sus hijos.

Los pacientes a menudo están convencidos de que un tratamiento funciona o no funciona debido a una poderosa anécdota o testimonio. Le damos mucho valor a la información social. Es difícil para la gente entender que algo que pueden observar es menos válido que una estadística.

A menudo, se trata de decirle a la gente que lo que le sucede a una sola persona no es descriptivo del promedio.

El laboratorio de Cambridge también ha encontrado evidencia de que los médicos pueden anticiparse a algunos conceptos erróneos utilizando un enfoque que llaman "inoculación". Los médicos que conocen algunos de los errores de información más comunes, pueden preparar a sus pacientes con anticipación. Por ejemplo, los médicos pueden contrarrestar los mitos sobre el peligro de la vacunación incluso antes de que el paciente, o el tutor del paciente, los escuche.

La técnica es más efectiva cuando los pacientes son participantes activos. En lugar de advertirles sobre la desinformación, el médico podría preguntar: "¿cuáles podrían ser algunos mitos sobre las vacunas y qué diría usted para desmentirlas?"

Los Institutos Nacionales de la Salud también proporcionan un conjunto de criterios que las personas pueden usar para evaluar la información de salud en los sitios web.

Sin embargo, persuadir a un paciente para que haga uso de dichos recursos - depende sobre todo - de la fuerza de la relación médico-paciente, y eso como siempre ha sido y sigue siendo, lo básico. 

CONCLUSIONES

  • Una de cada tres noticias falsas en Internet hacen referencia a cuestiones de salud.
  • El 75% de los videos sobre cáncer en Youtube, contienen información falsa.
  • Lo más peligroso es que un 60% de la población en España usa Internet para informarse sobre su salud.
  • Reporteros de salud sin formación y sin experiencia se están volviendo más común debido a que muchas organizaciones de noticias están en problemas financieros y han despedido a su personal más experimentado.
  • Las personas pueden haber transmitido las noticias falsas más fácilmente, porque era más novedosas y evocaban más emoción.

REFERENCIAS

  1. Hill JA, Agewall S, Baranchuk A, Booz GW et al.  Medical Misinformation: Vet the Message!. Circulation. 2019 Jan 28.
  2. Barrette J. Fake news in healthcare can be quite dangerous in Facebook's health communities. WEGO Health. June 12, 2017. 
  3. Vosoughi S, Roy D, Aral S. The spread of true and false news online. Science. 2018;359:1146-1151
  4. Pennycook G, Cannon T, Rand D. Prior exposure increases perceived accuracy of fake news. J Exp Psychol Gen. 2018;147:1865-1880. 
  5. "Who shared it?": how Americans decide what news to trust on social media. American Press Institute. March 20, 2017. 
  6. Johnson SB, Park HS, Gross CP, Yu JB. Complementary medicine, refusal of conventional cancer therapy, and survival among patients with curable cancers. JAMA Oncol. 2018;4:1375-1381. 

 COMENTARIOS Y TRADUCCIÓN.  PROF. DR. FERNANDO GALÁN

 

 

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LA BIBLIOGRAFÍA MÉDICA NO RESPALDA EL VALOR DIAGNÓSTICO DE LA SIGUIENTES  PRUEBAS EN EL SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA

  • Prueba de estimulación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH)
  • Evaluación del desgaste prematuro de los telómeros (envejecimiento acelerado)
  • Perfil de expresión génica
  • Mediciones de hipersensibilidad retardada.
  • Producción y respuesta a las citoquinas.
  • Cuantificación de subconjuntos de células B y T
  • Cuantificación de células asesinas naturales (NK)
  • Ensayo de actividad enzimática RNAse L o cuantificación de la proteína RNase L
  • Pruebas serológicas para Candida albicans
  • Actividad del suero 2-5ª sintetasa
  • Respuesta de las células T a la estimulación mitogénica.
  • Actividad de cortisol salival no estimulada.
  • Serologías virales que incluyen pero no se limitan a:

NI TAMPOCO EL ESTUDIO SEROLÓGICO DE:

  1. Serología del virus coxsackie
  2. Serología enterovirus
  3. Serologías del virus del herpes (por ejemplo, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus del herpes humano 6)
  4. Serologías de retrovirus (excepto VIH)

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento curativo, al día de hoy.

Rituximab NO mejora los síntomas en pacientes diagnosticados de EM / SFC.

El ensayo no muestra ningún efecto de rituximab en pacientes con EM / SFC. Además, no se ha podido identificar ningún subgrupo de pacientes que parecen beneficiarse del tratamiento con rituximab.

  • Rituximab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre los linfocitos B, deplecionándolos. Su uso está aprobado en Linfomas, leucemia linfocítica crónica y como terapia de 2ª línea en la artritis reumatoide.

Rintatolimod (Poly I: C12U) (AMPLIGEN). Es un compuesto de ácidos nucleicos sintéticos que estimula la producción de interferón con actividad antivírica. Agonista del  ARN de doble cadena en Receptores tipo Toll (Toll-like receptor-TLR).  Un polímero no coincidente de doble hebra de RNA (dsRNA)

  • En 2009 y nuevamente en 2013, la FDA rechazó a Ampligen como tratamiento ME / CFS

Medidas no eficaces

  • Galantamina
    • Inhibidor acetilcolinesterasa
  • Doxiciclina
  • Magnesio
  • Enemas colónicos
  • Aceite de onagra
  • Acidos grasos esenciales
  • Extracto de hígado
  • Extracto de leucocito dializable
  • Dietas de exclusión
  • Eliminación de empastes dentales

 Tratamientos no eficaces         

Inmunoterapia

  • Inmunoglobulina G
  • Interferón
  • Toxoide de estafilococo
  • Isoprinosine

Psicoestimulantes

  • Metilfenidato
  • Atomoxetina

Antivirales

  • Amantadina
  • Aciclovir
  • Valganciclovir

Hormonas

  • Glucocorticoides
  • Mineralocorticoides
  • Tiroxina
  • Melatonina

 

TRATAMIENTO SINTOMÁTICOS

En el momento actual no se conoce la etiología del Síndrome de Fatiga Crónica, lo que impide ofrecer un tratamiento curativo.

Sin embargo, se pueden proporcionar tratamientos sintomáticos y de soporte.

  • La efectividad global de los tratamientos en el SFC no es elevada.

Los objetivos del tratamiento están dirigidos a reducir los grados de fatiga y dolor, así como a mejorar los niveles de actividad, adaptación y calidad de vida.

  • Sólo la terapia cognitiva conductual y el ejercicio físico progresivo controlado han demostrado, en ensayos clínicos de calidad, eficacia en el tratamiento del SFC a pesar de que han ensayado multitud de fármacos.
  • Ejercicios de bajo impacto como caminar, ciclismo, natación, aquagym son muy adecuados. Se aconseja realizarlos como mínimo tres veces por semana durante 30’. Parece que los ejercicios realizados en medio acuático producen mejores resultados. El tai-chi y el yoga pueden ser prácticas beneficiosas para los/las pacientes con SFC.

Antidepresivos

No deben administrarse de forma sistemática.

  • No se recomienda fluoxetina, sertralina, o moclobemida (IMAO) en pacientes con SFC porque no mejora la fatiga física ni mental
  • Los antidepresivos tricíclicos a dosis bajas o medias (Tryptizol, Tofranil) mejoran el componente depresivo asociado, así como el insomnio y las mialgias.

CONCLUSIONES

  1. No existe NINGUNA prueba diagnóstica validada ni recomendada, que pueda decir que usted tiene SFC
  2. En el momento actual no se conoce la etiología del Síndrome de Fatiga Crónica, lo que impide ofrecer un tratamiento curativo.
  3. Expongo lista de medidas y tratamientos NO EFICACES
  4. Sólo la terapia cognitiva conductual y el ejercicio físico progresivo controlado han demostrado, en ensayos clínicos de calidad, leve eficacia en el tratamiento del SFC.
  5. Los antidepresivos tricíclicos a dosis bajas o medias (Tryptizol, Tofranil) mejoran el componente depresivo asociado, así como el insomnio y las mialgias.

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

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¿Alguna novedad cierta en 2019?

  • Sobre la causa: NO
  • Sobre el diagnóstico: NO
  • Sobre el tratamiento: NO

 CAUSA  DESCONOCIDA

Los procesos etiopatogénicos de la enfermedad son aún en gran parte desconocidos. Agentes infecciosos tales como  el virus de Epstein-Barr (EBV)), citomegalovirus (CMV), herpes simple 6 (HHV-6) , otros virus como el enterovirus, parvovirus B19, virus de la leucemia murina (XMRV) y otros microorganismos, como Borrelia sp.  se han postulado como factores desencadenantes en vano.

El Virus xenotrópico relacionado con el virus de la leucemia murina (XMRV) es un gamma-retrovirus. Los informes iniciales vincularon erróneamente el virus con el síndrome de fatiga crónica (SFC).

  • No tiene sentido que las personas  diagnosticadas de  SFC gasten una gran suma de dinero en pruebas de laboratorio privadas para  este virus XMRV.

 DIAGNÓSTICO

Muchos estudios han intentado identificar un marcador biológico único y objetivo para ayudar con el diagnóstico, sin embargo, hasta la fecha, no se ha identificado ninguno.

La falta de una prueba de diagnóstico o biomarcador significa que muchos pacientes experimenten escepticismo por parte de médicos, empresas, familiares y otros.

 

LOS SIGUIENTES SUPUESTOS MARCADORES BIOLÓGICOS  O  PRUEBAS DIAGNÓSTICAS,  NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO, Y POR LO TANTO NO SON RECONOCIDAS, NI APROBADAS PARA TAL FÍN.

C4a (Complemento C4 activado): C4a es  un producto de activación de  C4. Según algún autor indica una infección vírica o intracelular persistente ???. Sin embargo,  el C4a  a diferencia de C3a y C5a, parece tener poca o ninguna actividad en humanos, porque no se ha identificado  ningún receptor C4a.

  • no es específica para ningún agente infeccioso o causa inmunológica.

Células NK CD57: El CD57 es un marcador de la maduración de las células NK, con potencial citotóxico potente pero sensibilidad reducida a las citoquinas y potencial replicativo reducido. Las células CD57 + NK parecen ser una subpoblación estable, que aumenta con la edad y la exposición a patógenos (especialmente, pero no exclusivamente, CMV). Es un marcador de superficie de las células  asesinas naturales (Natural Killer).

  • La disfunción de las células NK ha sido asociada con SFC.
    • Los estudios recientes han cuestionado su potencial diagnóstico.
    • Ni el porcentaje, ni su número absoluto, ni su citotoxicidad diferencian a pacientes con SFC de personas sanas.

Elastasa. Proteasa proveniente de leucocitos polimorfo nucleares (PMN) y monocitos. El ejercicio submáximo así como el ejercicio graduado desencadenan malestar posterior en personas con SFC, pero ninguno de los tipos de ejercicio altera los niveles circulantes agudos de C4a o la actividad de elastasa

Según algún autor indica aumento de la actividad inflamatoria intracelular???

  • ninguna eficacia como biomarcador para el SFC.
  • alta variabilidad en el SFC, como en los controles, y sus niveles séricos pueden verse influenciados por factores distintos a la enfermedad.

Ribonucleasa L (RNASa L ): es una proteína inducida por el interferón. Según algún autor indica disfunción de la vía de los interferones. ???

La fragmentación de la RNasa L, sin embargo, ha sido proclamada como un biomarcador para el SFC.

¿Lo es?

La información proporcionada en el último capítulo del Síndrome de fatiga crónica, un enfoque biológico, un libro que examina la disfunción de la RNasa L en el SFC, indica que la prueba de la RNasa L no pasa una prueba de exclusividad. El fragmento de 37 kDa también se encuentra en niveles altos en las etapas agudas de pacientes con esclerosis múltiple.

Sorprendentemente, un grupo español buscó y encontró los fragmentos de la enzima en la fibromialgia. Los resultados fueron demasiado variables para que la forma de 37 dKA de la enzima se considerara un biomarcador, pero sugirieron que un subconjunto de pacientes con FM la portaba.

  • La activación puede estar relacionada con cualquier infección y no específicamente con el SFC o FM

CD14 soluble (sCD14): Según algún autor indica la presencia de un Síndrome de permeabilidad intestinal???

  • marcador inespecífico de activación de monocitos

TGF-beta1mRNA; TNFmRNA y MIP- 1beta mRNA:  Según algún autor indica aumento de la actividad inflamatoria y citolítica celular???

  • Hallazgos inespecíficos del estado inflamatorio. No hay evidencia causal.

No se ha demostrado que la medición de los fragmentos de la RNasa L o la actividad enzimática sea útil para el diagnóstico o el tratamiento de las personas con SFC.

 

Las pruebas virales de rutina, como CMV (citomegalovirus), EBV (virus de Epstein Barr), herpes, enterovirus, adenovirus y pruebas de detección de candida albicans (levadura) no son diagnósticas para el SFC y no se recomiendan.

 

Se pueden usar otras pruebas de laboratorio en un entorno de investigación para intentar comprender mejor la causa y el curso del SFC, pero en este momento no se consideran clínicamente útiles.

 

CDC 12 jul. 2018

Actualmente no hay ninguna prueba confirmatoria para diagnosticar EM / SFC. Si bien se han notificado muchas anomalías biológicas en pacientes con la enfermedad, ninguno de estos "biomarcadores" tiene una tasa de falsos negativos y falsos positivos suficientemente baja, para constituir una prueba diagnóstica.,

 

Los análisis de sangre solo sirven para excluir otros diagnósticos. Los médicos a veces pueden ser muy traviesos: hacen las pruebas de rutina, las cuales regresan con normalidad y luego los médicos se dan la vuelta y le dicen a su paciente que no les pasa nada.

¿Son útiles las citocinas circulantes periféricas, como biomarcadores diagnósticos del SFC? NO

Dado que las citocinas funcionan biológicamente, no creemos que exista un perfil proinflamatorio consistente y estable de las citocinas circulantes en pacientes con SFC en comparación con los controles, ni tampoco creemos que encontrar ese perfil sea un objetivo realista.

  • Las citoquinas normalmente NO funcionan como moléculas endocrinas circulantes, y su presencia en la periferia en su mayoría representa desbordamiento de su sitio real de acción.

Ésta biología también limita el valor de cualquier perfil de citoquinas periféricas para dilucidar la fisiopatología subyacente de  SFC o cualquier otra afección inflamatoria crónica. La medición de las citoquinas en la periferia está plagada de innumerables confusiones: biológicas, metodológicas y de comportamiento.

En conclusión

  • Ninguna función de los linfocitos citotóxicos separó sistemáticamente a los pacientes con  SFC de los controles.
  • No están indicados los análisis de linfocitos citotóxicos, ni de citocinas como biomarcadores en el diagnóstico clínico de  SFC.

Pocas cosas son más frustrantes para un paciente con sospecha de SFC que ser sometido a una nueva batería de pruebas por parte de un nuevo médico, que cree que debe haber otra causa más fácil de manejar.

CONCLUSIONES

  1. Causa desconocida
  2. Las pruebas virales de rutina, como CMV (citomegalovirus), EBV (virus de Epstein Barr), herpes, enterovirus, adenovirus y pruebas de detección de candida albicans (levadura) no son diagnósticas para el SFC y no se recomiendan
  3. Actualmente no hay ninguna prueba confirmatoria para diagnosticar el SFC.
  4. Pocas cosas son más frustrantes para un paciente con sospecha de SFC que ser sometido a una nueva batería de pruebas por parte de un nuevo médico
  5. HAY LABORATORIOS PRIVADOS Y ANUNCIOS O CONSEJOS POR INTERNET DE SUPUESTOS MARCADORES BIOLÓGICOS  O  PRUEBAS DIAGNÓSTICAS,  QUE NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO. Y POR LO TANTO NO SON RECONOCIDAS NI APROBADAS PARA TAL FÍN. Y PERSONALMENTE NO LAS RECOMIENDO.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

 

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  • Esfuerzos por definirlo y los debates sobre cómo llamarlo.
  • Por precisión médica o por corrección política, pero uno tiene que preguntarse - sí alguna otra enfermedad ha tenido tantos nombres o tantos problemas para encontrar su propia identidad.

HISTORIA

Definiciones de encefalomielitis miálgica y síndrome de fatiga crónica

En el transcurso de tres décadas, se han desarrollado muchas definiciones o criterios de casos para diagnosticar la encefalomielitis miálgica (EM), el síndrome de fatiga crónica (SFC) ,

Cada uno de estos criterios y definiciones de casos, se han considerado carentes de fiabilidad y precisión completas.

Encefalomielitis miálgica (EM)

  • Definición de  Ramsay 1986: no está actualmente en uso.
  • Definición de Nightingale  2007: no está actualmente en uso.
  • Criterios de consenso internacional 2011 (ICC): se utilizan actualmente en algunas investigaciones y por pocos médicos en algunos países.
    • Criterios de consenso internacional (Criterios ICC-2011) para ME, que afirma ser una definición de caso selectiva para la identificación de pacientes con agotamiento neuroinmune con un umbral patológicamente bajo de fatigabilidad y brote de síntomas después del esfuerzo
  • Criterios de Londres 2014: no está actualmente en uso.

 Síndrome de fatiga crónica (SFC)

  • Definición de caso de los CDC de 1988 ("criterios de Holmes"): no está actualmente en uso
  • Criterios de Oxford de 1991 *: se utilizan en el Reino Unido por médicos e investigadores
  • Definición de caso de los CDC de 1994 ("criterios de Fukuda") * (CDC-1994): se utilizan en la clínica y en la investigación de muchos países, incluidos los EE. UU. y a veces, en el Reino Unido
  • Definición de caso de los CDC de 2005 ("Criterios de Reeves") *: no está actualmente en uso

En una revisión sistemática reciente, Brurberg y sus colegas (2014) de 38 estudios que mostraban datos de suficiente calidad y consistencia para la evaluación de la validez , la mayoría de estos estudios examinaron CDC-1994 / Fukuda como la definición de caso más frecuentemente aplicada; hubo algunos estudios de validación para el CCC y ME-ICC y ninguno para las directrices de NICE.

El híbrido de Encefalomielitis miálgica (EM) y Síndrome de fatiga crónica (EM/SFC)

  • Criterios del consenso canadiense 2003 (CCC)
  • Directrices Salud y Cuidado de la excelencia (Health and Care Excellence-NICE) 2007 *

Los criterios de consenso canadienses a veces son utilizados por médicos y para investigación en muchos países, pero no han sido adoptados oficialmente por la mayoría de los países, incluido los EE. UU.

Las directrices NICE son utilizadas por los médicos en el Reino Unido.

Nota: ME / CFS  (o CFS / ME en el Reino Unido y partes de Europa) es el acrónimo que se usa actualmente en los Estados Unidos y en algunos otros países.

  • Son considerados por la mayoría de los pacientes con EM / SFC, pero no por otros muchos grupos de pacientes con EM / SFC y varios investigadores en EM / SFC por ser seriamente defectuosos, ya que estos criterios captan a las personas que sufren de fatiga crónica y no del Síndrome de fatiga crónica , encefalomielitis miálgica o Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo.

 Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo (SEID)

  • Criterios diagnósticos del Instituto de Medicina 2015 (OIM)
  • El nombre "Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo" (SEID) se propuso junto con este criterio, pero no fue adoptado.

El Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS), los Institutos Nacionales de Salud, la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Administración de la Seguridad Social solicitaron al Instituto de Medicina ( IOM) convocar un comité de expertos para examinar la base de evidencia para ME / CFS. En “Más allá de la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica: redefinición de una enfermedad” informe completo de 282 páginas , el comité propone nuevos criterios de diagnóstico que facilitarán el diagnóstico y la atención oportunas y mejorarán la comprensión entre los proveedores de atención médica y el público. Además, el comité recomienda que se cambie el nombre de la enfermedad, de EM / SFC a Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo" (SEID), por sus siglas en inglés), para captar con mayor precisión las características centrales de la enfermedad.

 Reemplazar la encefalomielitis miálgica y el síndrome de fatiga crónica por Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo (SEID) no es el camino a seguir ( Frank N.M. Twisk 2016).

Refiere que  la adopción de SEID y sus síntomas definitorios no resuelve los problemas metodológicos y de diagnóstico.

En primer lugar, una nueva entidad de diagnóstico no puede reemplazar dos entidades clínicas distintas, parcialmente superpuestas, como la EM y el SFC.

En segundo lugar, debido a la naturaleza de los criterios diagnósticos, el empleo del autoinforme y la falta de criterios para excluir a los pacientes con otras afecciones, los criterios SEID parecen seleccionar una población de pacientes aún más heterogénea, lo que provoca una confusión adicional en el diagnóstico.

1. La suposición previa de que la encefalomielitis miálgica (EM) y el síndrome de fatiga crónica (SFC) denotan "afecciones similares" no es válida

2. La literatura analizada por el Comité de Medicina (IOM) se relaciona en gran medida con la investigación del CFS

3. El consenso sobre "una imagen poco clara de los síntomas" en un grupo de pacientes heterogéneos no garantiza una buena solución

4. Ni ME ni CFS están cubiertos por los criterios de diagnóstico de SEID

5. Los síntomas abstractos y mal definidos de SEID no pueden evaluarse por autoinforme

    a) Autoinformes, en sentido estricto, son instrumentos que cuentan con un formato en el que las preguntas y las respuestas están previamente estructuradas.

    b) Los cinco síntomas que definen la entidad clínica SEID son ambiguos y subjetivos. Por esa razón, la evaluación de los síntomas mediante cuestionarios y puntuaciones basadas en el autoinforme es insuficiente. La introducción de umbrales para la frecuencia (al menos la mitad del tiempo) y la gravedad (moderada, sustancial o muy grave), tal como lo propone la OIM, no resuelve el problema de los falsos negativos y los falsos positivos.

   c) Es esencial que los síntomas se evalúen de manera objetiva siempre que sea posible, y no sólo mediante medidas subjetivas del autoinforme.

6. Los criterios de SEID no parecen reducir la heterogeneidad de la población de pacientes con SFC

7. La definición de SEID incluye personas con otras condiciones.

   a) Los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones cumplirán todos los criterios para un diagnóstico de SEID: síndrome de taquicardia     ortostática postural, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades mitocondriales, enfermedad de Addison,   fibromialgia y depresión.

8. Los criterios de diagnóstico de SEID parecen seleccionar una población de pacientes aún más heterogénea de pacientes con fatiga crónica, lo que provoca una mayor confusión científica y diagnóstica, no reduce la confusión.

9. La posición de que “la nueva definición de caso y algoritmo de la OIM proporcionan un punto de partida para futuros estudios de pruebas de diagnóstico” para ME y CFS está seriamente abierta a cuestionarse  por  los argumentos dados

SEID-diagnostics-06-00010-g003.png

SEID se superpone con otras condiciones (médicas y psiquiátricas). Los tamaños de las formas no reflejan los tamaños absolutos de varias (sub) poblaciones de pacientes.

Para resolver el punto muerto en el diagnóstico y mejorar la calidad de la investigación,

  1. la comunidad científica debe reconocer que gran parte de la confusión se origina al fusionar dos entidades clínicas, EM y SFC, en un “diagnóstico híbrido” (EM / SFC);
  2. los síntomas deben evaluarse mediante medidas objetivas, no solo por autoinforme;
  3. los métodos de reconocimiento de patrones deben usarse para establecer los síntomas opcionales de EM, y para revelar los “grupos de síntomas” / trastornos cubiertos por el “diagnóstico general” del SFC, teniendo en cuenta las variables de confusión, como el inicio y la duración de la enfermedad; y
  4. las etiquetas de diagnóstico deben reflejar preferiblemente el cuadro clínico.
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