Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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Fernando Galán

Fernando Galán

Fernando Galán no escribió una bibiografía por el momento

¿Por qué al buscar en Internet SÍNDROMES DE LA SENSIBILIDAD CENTRAL- en plural- aparece SÍNDROME DE SENSIBILIDAD CENTRAL- en singular-?

“En una carta del Presidente de la Sociedad Española de Síndrome de Sensibilidad Central (SESSEC). Refiere que esta sociedad se ocupa del estudio, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades que componen el Síndrome de sensibilidad central (SSC), (observen que escribe Síndrome en singular). Fibromialgia, Fatiga crónica, Cefalea y Migraña, Síndrome de intestino irritable, Síndrome químico múltiple, así como de otras patologías que suponemos englobadas en el Síndrome de sensibilidad central (SSC).”

Aquí se refiere al Síndrome de sensibilidad central (SSC) en singular, sugiriendo un nuevo síndrome que sustituye a todos los síndromes crónicos comunes existentes como: la fibromialgia (FM), el síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (SFC/EM), el síndrome del colon/intestino irritable, la cistitis intersticial, algunos dolores de cabeza temporales y migrañas.

La gran confusión se origina al fusionar síndromes clínicos distintos – referidos anteriormente – bajo el nuevo término de SÍNDROME DE SENSIBILIDAD CENTRAL, que NO existe.

Podría dar la impresión, que el título usado es una afirmación muy tajante. Pero en este artículo pretendo clarificar, basado en los datos actuales, la CONFUSIÓN terminológica existente hoy en día,  entre - SENSIBILIDAD CENTRAL; SÍNDROME DE SENSIBILIDAD CENTRAL y  SÍNDROMES DE SENSIBILIDAD CENTRAL -  al pretender encontrar un mecanismo explicativo de los síndromes crónico comunes como: la fibromialgia (FM), el síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (SFC/EM), el síndrome del colon/intestino irritable, la cistitis intersticial, algunos dolores de cabeza temporales y migrañas, entre otros. Y  más recientemente, también se han añadido la sensibilidad química múltiple (SQM) y la electrohipersensibilidad (EHS).

En la última década, una serie de afecciones de dolor crónico comunes, históricamente consideradas síndromes independientes, se han sugerido incluirlas bajo la nomenclatura de SÍNDROMES DE LA SENSIBILIDAD CENTRAL (CSSs) debido a algunos síntomas superpuestos.

No existe una explicación generalmente aceptada sobre cómo o por qué se desarrolla la supuesta sensibilización central en estos síndromes o Condiciones de dolor crónico superpuesto - Chronic Overlapping Pain Conditions (COPCs) reconocido por los Institutos Nacionales de Salud y el Congreso de los EE. UU.

  • Fibromialgia
  • Síndrome de fatiga crónica (enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo [SEID])
  • Síndrome del intestino irritable
  • Síndrome de dolor pélvico crónico/dismenorrea primaria
  • Dolor en la articulación temporomandibular
  • Dolores de cabeza de tipo tensional/migraña
  • Trastorno de estrés postraumático (TEPT)
  • Sensibilidad química múltiple
  • Trastorno del movimiento periódico de las extremidades/síndrome de piernas inquietas
  • Cistitis intersticial

La etiología subyacente y la fisiopatología de los CSSs no se comprenden completamente en este momento; sin embargo, como sugiere el nombre, se considera que el CS ocurre principalmente en el sistema nervioso central.

CONFUSIÓN TERMINOLÓGICA

SENSIBILIDAD CENTRAL (SC) es una hipótesis.

El término sensibilización central (SC) del dolor, que fue una hipótesis acuñada por Woolf y King  en 1989, después de que estudios en ratas mostraran, que las neuronas de la médula espinal se vuelven hiperexcitables con el tiempo después de una lesión.

  • Hipótesis es una predicción o explicación provisional (mientras no sea contrastada). Cualquier hipótesis debe ser probada mediante hechos, pruebas directas y evidencias de datos,

Hasta la fecha, el término SC carece de una definición estructurada basada en el consenso de expertos. Aunque la existencia de SC está demostrada en estudios con animales, estas evaluaciones no pueden realizarse en humanos. La SC está estudiada en animales con registros electrofisiológicos directos de las neuronas centrales que NO es posible realizar en humanos . Los principios encontrados en estudios con animales se han aplicado a estudios centrados en humanos . Por lo tanto, la SC debe considerarse como una hipótesis utilizada para explicar las condiciones de dolor en humanos, adoptado de estudios con animales. Para abordar esto y esperar pruebas de SC en humanos, se ha introducido el término Sensibilización central asumida por humanos (HACS) para estudios en humanos.

Dado que los registros electrofisiológicos directos de las neuronas centrales NO son una opción en los seres humanos, el término "sensibilización central" debería utilizarse con cautela en los seres humanos.

Actualmente no se dispone de ningún método definitivo para diagnosticar el SC, ni criterios diagnósticos absolutos para identificar la presencia de sensibilización central en los pacientes

La sensibilización central es una hipótesis para explicar varios síndromes de dolor crónico diferentes, pero no es un diagnóstico médico formal en sí misma.

Actualmente, ninguna prueba puede determinar de manera concluyente que una persona tenga sensibilización central. En las últimas décadas muchos autores se han centrado en la sensibilización central como uno de los mecanismos subyacentes al dolor crónico y más recientemente también se ha postulado la SC como una posible explicación para el síndrome de fibromialgia (FMS) y las condiciones crónicas superpuestas, por ejemplo, síndrome del intestino irritable y síndrome de fatiga crónica.

La sensibilización central se ha descrito en la investigación básica y, por lo tanto, es polémica cuando se generaliza a contextos clínicosActualmente, no hay evidencia que demuestre una sensibilización central (como la descrita por Woolf en ratas), en sujetos humanos, y las herramientas de evaluación actuales para humanos, no son aptas para la medición directa de los fenómenos neurofisiológicos

Los pacientes tienen diversos síntomas y acuden a distintos médicos:

  • al neurólogo por el dolor de cabeza,
  • al digestivo por los síntomas digestivos y
  • al internista o reumatólogo debido a los dolores musculares o el cansancio.

Cada médico se ocupa de su especialidad, sin interferir en otros síntomas, lo que dificulta el diagnóstico, ya que no ven el conjunto del cuadro que el paciente presenta. Al final, éste termina con tratamiento sintomático ineficaz.

Todavía hoy existe discusión sobre la definición de Sensibilidad  Central (SC). Algunos autores, por ejemplo Hansson, han advertido sobre una definición demasiado amplia de SC, argumentando: “un cuerpo importante de literatura clínica y experimental en humanos interpreta una multitud de síntomas y signos como expresiones de SC, hasta un punto que NO está respaldado por la evidencia de las  investigaciones actuales”.

La hipótesis de la sensibilización central, en resumen, es una supuesta explicación para una hipersensibilidad a estímulos que normalmente no son dolorosos.

La hipersensibilidad al dolor por sí sola no es suficiente para hacer un diagnóstico irrefutable de sensibilización central

La sensibilización central (CS),  es tan solo  una hipótesis en la medicina clínica. Con esta hipótesis se ha intentado ayudar a explicar aspectos de síndromes crónicos comunes, por ejemplo, el síndrome de fibromialgia (FMS), el síndrome del intestino irritable, la vulvodinia, los dolores de cabeza, el dolor pélvico crónico y otras afecciones superpuestas.

La sensibilización central según la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor no puede evaluarse directamente en humanos, ya que todavía no es posible realizar registros directos de las neuronas centrales mediante métodos electrofisiológicos. Por lo tanto, el término sensibilización central NO debe utilizarse como tal, tanto en la investigación en humanos como en la práctica clínica

 SÍNDROME SENSIBILIZACIÓN CENTRAL: NO EXISTE

EL SÍNDROME DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL NO EXISTE- es un error gramatical de concordancia -, al suprimir la “S” final de la terminología SINDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL, usando un modo suave de decirlo.

SINDROMES → suprime la S final →  y aparece la palabra SÍNDROME.

POR LO TANTO, SÍNDROME DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL ES UN NOMBRE, TERMINOLOGIA, O CATEGORIA DIAGNÓSTICA QUE NO EXISTE. SIMPLEMENTE ES UN ERROR GRAMATICAL DE CONCORDANCIA CON LA TERMINOLOGÍA SINDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL QUE SÍ EXISTE, COMO AGRUPACIÓN DE SÍNDROMES QUE COMPARTEN SÍNTOMAS SUPERPUESTOS.

  • Un nombre engañoso puede dar lugar a conceptos y tratamientos engañosos que pueden resultar perjudiciales.

Fue propuesta la hipótesis de que la  SC sea el aglutinante fisiopatológico común de los SINDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL (CSSs)

Existe agrupación de síndromes que comparten síntomas comunes, siendo el dolor persistente la característica más destacada a la que  Yunus 1984 sugirió los denominarlos Síndromes de sensibilidad central. Pero NO como UN SÍNDROME DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL (en singular) como entidad aparte, por lo tanto se justifica una gran precaución con respecto a la generalización de la equivoca etiqueta "Síndrome de sensibilización central" pues es una condición que no existe

 SÍNDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL (CSSs)

Es una terminología nueva propuesta por Yunus en 1984, para su hipótesis unificadora de la SC, como aglutinante fisiopatológico de la agrupación de los distintos síndromes de dolor crónico ya existentes (la fibromialgia (FM), el síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (SFC/EM), el síndrome del intestino irritable, la cistitis intersticial), y que, hasta la fecha, eran y son considerados de manera individual e independiente, aunque con frecuencia tengan algunos síntomas compartidos o superpuestos.

La superposición o solapamiento de los síndromes ya conocidos, indujo  a Yunus  a agruparlos bajo su nueva terminología SÍNDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL (CSSs) - observen que lo escribe en plural -, por compartir una serie de características comunes. Pero es de notar que el conjunto de síntomas y la gravedad de los síntomas específicos de cada síndrome varían y, por lo tanto, sería un error perder de vista las diferencias entre estos síndromes específicos, mientras nos centramos en las similitudes.

Si nos atenemos al aspecto de superposición de síntomas de investigaciones comparativas en literatura y clínicas de referencia, se han reportado superposiciones de hasta:

  1. El 70 % de los pacientes con fibromialgia cumplen con la definición de caso para el síndrome de fatiga crónica y, a la inversa, que entre el 35 % y el 70 % de los pacientes con síndrome de fatiga crónica cumplen con la definición de fibromialgia .
  2. Además, entre el 13 % y el 18 % de los pacientes con trastorno temporomandibular cumplen los criterios de fibromialgia y el 75 % de los pacientes con fibromialgia satisfacen la definición de caso de trastorno temporomandibular .
  3. También, entre el 32-80% de los pacientes con FM cumplen con SII (S. intestino irritable) crónica y, a la inversa, que entre el el 32- 65% de los pacientes con SII cumplen los criterios para FM.

De la evidencia científica existente NO surge una imagen coherente de un mecanismo de “sensibilización central” unificador que abarque todos estos síndromes.

Sin embargo, la asociación establecida entre la sensibilización central y los SÍNDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL (CSSs) fue una extrapolación del razonamiento deductivo

Respetando los principios fundamentales de la lógica, el argumento presentado no resiste una línea de razonamiento válida o científicamente sólida. Revela un fallo potencial en la deducción, donde premisas generales basadas en estudios preclínicos con modelos animales (sensibilización central) conducen a conclusiones específicas en otra área distinta (presentaciones clínicas CSSs). Dentro de este marco deductivo, puede haber fallos ocasionales a la hora de contemplar todos los modelos potenciales al abordar un problema. Lo que lleva a la inferencia de conclusiones que permanecen en el ámbito de lo posible en lugar de ser definitivamente correctas o precisas.

  • Por lo tanto, la aplicación y aceptación tácita de esta premisa (sensibilización central como mecanismo principal de CSSs) siguen siendo notablemente polémica y no demostrada.
  • De hecho, en la actualidad carecemos de un método definitivo para establecer y demostrar la presencia de sensibilización central en sujetos humanos.

NO existe un consenso claro sobre todas las condiciones que componen la propuesta teminología  de Síndromes de sensibilidad central. Los pacientes con síntomas mal explicados a menudo se incluyen de manera inapropiada en la categoría CSSs.

Por último, el concepto de que los "Síndromes de sensibilidad central" son entidades biológicamente relacionadas NO está firmemente respaldado por la suma de la evidencia de pruebas de neuroimagen. Se observan algunas similitudes pasajeras, pero son superadas con creces por la heterogeneidad y la inconsistencia cuando se comparan los resultados entre trastornos.

De la evidencia científica de técnicas de neuroimágenes existentes, NO surge una imagen coherente de un mecanismo de “sensibilización central” como unificador que abarque estos síndromes: la fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, síndrome del intestino irritable, trastorno de la articulación temporomandibular

Lo resultados de la neuroimágenes aplicadas a estos  síndromes, comparando los estudios de neuroimagen del: metabolismo basal, la constitución anatómica, los componentes moleculares, la actividad neuronal evocada y el efecto del tratamiento en todos estos síndromes, en este momento, la literatura sobre neuroimagen NO respalda la “sensibilización central” como causa del dolor crónico.

El concepto de varias condiciones y síntomas coexistentes ​ ha sido reconocido por los Institutos Nacionales de Salud con el término “Condiciones de dolor crónico superpuesto”. 

La fibromialgia es una de las varias condiciones de dolor crónico superpuesto que a veces se le ha llamado indebida y equivocadamente síndrome de sensibilidad central (que no existe, como han quedado anteriormente explicado).

En 2016, Srbely calificó la SC como un enigma clínico y advirtió que el concepto de los Síndromes de sensibilidad central (CSSs) aún no es lo suficientemente claro y que es necesario estandarizar la terminología.

NO existe un consenso claro sobre todas las condiciones que componen la supuesta terminología  de Síndromes de sensibilidad central.

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Diagrama de Venn  propuesto por Yunus mostrando  las condiciones que componen según él, la supuesta terminología de Síndromes de sensibilidad central (CSSs) Se enumeran los integrantes propuestos de los supuestos Síndromes de sensibilidad central con sus relaciones superpuestas y un hipótetico vínculo fisiopatológico común de sensibilización central.

FM: fibromialgia; FC: síndrome de fatiga crónica; SII: síndrome de intestino irritable; DTM: desórdenes temporo-mandibulares; SDM: síndrome de dolor miofascial; MPMS: movimientos periódicos de los miembros durante el sueño; SQM: sensibilidad química múltiple; SUF/CI: síndrome uretral femenino/cistitis intersticial; SSPT: síndrome de estrés postraumático.

  • Diagrama de Venn se usa para mostrar gráficamente la agrupación de elementos en conjuntos, representando cada conjunto mediante un círculo, que tienen una zona en común entre los conjuntos, y esta zona se llama intersección (inter).

De lo que llevo explicado puedo concluir que:

  • La Sensibilización central (SC) debe considerarse como una hipótesis unificadora utilizada para explicar las condiciones de dolor en humanos, adoptada de estudios con animales
  • “Un cuerpo importante de literatura clínica y experimental en humanos interpreta una multitud de síntomas y signos como expresiones de SC, hasta un punto que NO está respaldado por la evidencia de las investigaciones actuales”
  • Actualmente, ninguna prueba puede determinar de manera concluyente que una persona tenga sensibilización central
  • Actualmente, no hay evidencia que demuestre una sensibilización central (como la descrita por Woolf en ratas), en sujetos humanos, y las herramientas de evaluación actuales para humanos, no son aptas para la medición directa de los fenómenos neurofisiológicos.
  • El término sensibilización central NO debe utilizarse como tal, tanto en la investigación en humanos como en la práctica clínica.

TRATAMIENTO DE LA SUPUESTA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL

Si la sensibilización central es tan solo  una hipótesis no  respaldada por la evidencia de las  investigaciones actuales, es lógico que no haya ningún tratamiento eficaz y duradero.

Los tratamientos actualmente disponibles para los SC son empíricos, paliativos y tan solo proporcionan sólo beneficios modestos.

El SÍNDROME DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL NO EXISTE, no es una entidad clínica, consecuentemente no existe diagnóstico ni tratamiento.

LOS SÍNDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL es una propuesta de agrupar síndromes, pero no es tampoco una entidad clínica, por eso no tiene tratamiento

  • La fibromialgia se ha considerado por algunos autores como prototipo de sensibilización central. Por ello en la literatura la mayoría de los ensayos clínicos reportados se han realizado en éste síndrome.

Hasta la fecha, las personas con Fibromialgia (y otros síndromes dolorosos) son tratadas con intervenciones que son paliativas, en lugar de curativas.

Los beneficios de los tratamientos farmacológicos en la FM son de relevancia clínica cuestionable y la evidencia de los beneficios de las intervenciones no farmacológicas es limitada.

Actualmente, no existen tratamientos para  fibromialgia  que alivien por completo los síntomas.

  • Además, el hecho de participar en un ensayo clínico y ser estudiado puede conducir a una mejoría sintomática que no es específica de ninguna intervención en particular. La eficacia de cualquiera de los tratamientos utilizados actualmente es modesta.

El problema de la modesta eficacia del tratamiento suele enmascararse con lenguaje estadístico. No es difícil demostrar pequeñas diferencias en los síntomas clínicos a lo largo del tiempo. Si bien las diferencias a menudo no son clínicamente importantes, suelen ser estadísticamente significativas. La notificación de diferencias “significativas” en la notificación del dolor que son clínicamente irrelevantes puede ser engañosa.

  • Sesgo en el leguaje estadístico: Es un defecto en el diseño de un estudio de investigación científica o ensayo clínico, o en el método usado para recopilar o interpretar la información. Los sesgos pueden conducir a conclusiones incorrectas acerca de los resultados del estudio o el ensayo clínico.

 CONCLUSIONES

  1. La gran confusión se origina al fusionar síndromes clínicos distintos como : fibromialgia, síndrome de fatiga crónica,  síndrome de intestino irritable, desórdenes temporomandibulares, y sustituirlos por el nuevo término de SÍNDROME DE SENSIBILIDAD CENTRAL (en singular), que NO existe.
  2. EL SÍNDROME DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL ES UN NOMBRE, TERMINOLOGIA, O CATEGORIA DIAGNÓSTICA QUE NO EXISTE - es un error gramatical de concordancia-, al suprimir la “S” final de la terminología SINDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL, usando un modo suave de decirlo. SINDROMES → suprime la S final → y aparece la palabra SÍNDROME.
  3. SÍNDROMES DE SENSIBILIZACIÓN CENTRAL EXISTE COMO AGRUPACIÓN DE SÍNDROMES QUE COMPARTEN SÍNTOMAS SUPERPUESTOS, PERO NO COMO ENTIDAD CLÍNICA.
  4. La aplicación y aceptación tácita de esta premisa − (sensibilización central como mecanismo principal de los Síndromes de sensibilización central (CSSs) −, sigue siendo notablemente polémica y no demostrada. El término sensibilización central NO debe utilizarse como tal, tanto en la investigación en humanos como en la práctica clínica
  5. La fibromialgia se ha considerado por algunos autores como prototipo de sensibilización central. Actualmente, no existen tratamientos para fibromialgia  que alivien por completo los síntomas.

REFERENCIAS

  1. Párraga JP, Castellanos A. A Manifesto in Defense of Pain Complexity: A Critical Review of Essential Insights in Pain Neuroscience. J Clin Med. 2023 Nov 14;12(22):7080. doi: 10.3390/jcm12227080. PMID: 38002692; PMCID: PMC10672144.
  2. Yunus MB. Central sensitivity syndromes: a new paradigm and group nosology for fibromyalgia and overlapping conditions, and the related issue of disease versus illness. Semin Arthritis Rheum. 2008 Jun;37(6):339-52. doi: 10.1016/j.semarthrit.2007.09.003. Epub 2008 Jan 14. PMID: 18191990.
  3. Pinto, AM, Geenen, R., Wager, TD et al. Emotion regulation and the salience network: a hypothetical integrative model of fibromialgia. Nat Rev Rheumatol 19, 44–60 (2023). https://doi.org/10.1038/s41584-022-00873-6
  4. Walitt B, Ceko M, Gracely JL, Gracely RH. Neuroimaging of Central Sensitivity Syndromes: Key Insights from the Scientific Literature. Curr Rheumatol Rev. 2016;12(1):55-87. doi: 10.2174/1573397112666151231111104. PMID: 26717948; PMCID: PMC4785050.
  5. Adams LM, Turk DC. Psychosocial factors and central sensitivity syndromes. Curr Rheumatol Rev. 2015;11(2):96-108. doi: 10.2174/1573397111666150619095330. PMID: 26088211; PMCID: PMC4728142.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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La recurrencia de SIBO no es infrecuente. El 65% de todos los casos de SIBO requieren un nuevo tratamiento.

Cuando los médicos tratan el SIBO, es importante mirar más allá de los síntomas y más allá de simplemente corregir el crecimiento bacteriano excesivo. Durante el tratamiento SIBO, también nos esforzamos por identificar y gestionar la razón subyacente por la que se produjo el crecimiento excesivo.

Las causas subyacentes comunes incluyen: antecedentes de intoxicación alimentaria, uso prolongado de antiácidos e inhibidores de la bomba de protones o problemas estructurales en el sistema digestivo.

Cualquiera de esos factores puede ralentizar la motilidad, afectar la acidez del intestino y dar a las bacterias la oportunidad de replicarse y crecer en exceso.

Cuando una causa subyacente no se trata eficazmente, el crecimiento excesivo de bacterias puede convertirse en un problema crónico. Si podemos identificar y gestionar la causa, podremos prevenir con mayor éxito el SIBO.

Recurrencia de SIBO después de tratamiento antibiótico con Rifaximina (1.200 mg por día durante 1 semana): el 12,6%, 27,5%, 43,7%  de los pacientes mostraron positividad para test del aliento con substrato de glucosa (GBT) a los 3, 6 y 9 meses después del tratamiento con Rifaximina, respectivamente.

Aproximadamente el 44% de los pacientes con SIBO pueden experimentar una recaída de los síntomas dentro de los 9 meses posteriores al tratamiento inicial

  • En pacientes con recurrencia temprana, es decir, dentro de los tres meses (≤ 3 meses), se administra un segundo ciclo de antibióticos.
  • En pacientes con recurrencia tardía, más allá de los tres meses (≥ 3 meses), los antibióticos se administran sólo después de una prueba de aliento con carbohidratos positiva. Dejar antibióticos durante 2-4 semanas antes de re-test. El SIBO recurrente debe guiarse por el régimen de tratamiento inicial del paciente. En general, se deben evitar los antibióticos incluidos en el régimen inicial. Sin embargo, los pacientes con una respuesta inicial inadecuada o SIBO recurrente después del tratamiento con rifaximina pueden ser tratados nuevamente con un ciclo de rifaximina. 

PROFILAXIS ANTIBIÓTICA debe reservarse para pacientes que experimentan múltiples recaídas (≥4) por año y que se sabe que tienen factores de riesgo de recurrencia.

El régimen profiláctico consiste en:

  • Dos o tres antibióticos diferentes en dosis bajas  (por ejemplo, rifaximina, doxiclina y ciprofloxacina).
  • Los antibióticos se rotan durante dos o tres meses, a razón de  5 a 10 días cada dos semanas o mensualmente para prevenir el desarrollo de resistencia.

Si los síntomas NO mejoran después de dos ciclos de tratamiento, el médico debe considerar diagnósticos alternativos como enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y enfermedad celíaca entre otras enfemedades.

Desafortunadamente, no existen ensayos controlados que orienten la duración del tratamiento o el manejo del SIBO recurrente y las recomendaciones comúnmente se basan en la experiencia clínica.

Un estudio publicado recientemente en 2021 comparó la efectividad de la rotación de antibióticos versus un solo ciclo durante 10 días consecutivos al mes durante 3 meses. Y descubrió que es más efectiva la rotación de antibióticos en mantener la remisión (70,8% frente a 50,8%), mejorar la calidad de vida y reducir la hinchazón. Este beneficio puede ser más beneficioso en aquellos con factores de riesgo anatómicos o fisiológicos, pero se requiere más investigación para dilucidar estos efectos.

Los eventos adversos por el uso recurrente de antibióticos, incluyendo diarrea, dolor abdominal e infección por clostridium difficile, son bastante poco comunes y ocurren en menos de 5 % de pacientes.

MOTIVOS DE RECURRENCIA DEL SIBO.

  1. No le trataron adecuadamente la primera vez. No le han recetado suficientes antibióticos o antimicrobianos para eliminar eficazmente suficientes bacterias en el intestino delgado. Como resultado, ha recaído. Aunque su tratamiento funcionó parcialmente, la dosis o duración del tratamiento fue inadecuada para la carga bacteriana que tenía presente.
  2. Presencia de una cepa resistente de bacterias que requiere una terapia antibiótica diferente.
    • La biopelícula (biofilm) es un conjunto de microbios (bacterias, hongos, arqueas) que se adhieren a una superficie, se encierran en una capa protectora pegajosa llamada matriz extracelular y están rodeados por una solución o fluido acuoso.
    • Las biopelículas son 1000 veces más resistentes a los antibióticos en comparación con bacterias individuales. Es por eso la terapia de muchas infecciones como Candida, H.Pylori, E.coli y las bacterias que se observan en SIBO no son tan efectivas cuando se trata de antibióticos. Algunas biopelículas pueden ser tan efectivas que en realidad hacen que una infección sea resistente al tratamiento.                                  Formación de biopelícula o biofilm en intestino delgado.biofilm-es.jpg
  1. Le diagnosticaron un tipo incorrecto de SIBO

              Hay tres tipos diferentes de SIBO:

  • con predominio de hidrógeno
  • con predominio de metano
  • con predominio de sulfuro
  1. No logró repoblar con éxito su intestino a un estado saludable después del tratamiento. Cuando tomas antibióticos o antimicrobianos, matas las bacterias malas y buenas. Esto es bueno en el caso del crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, pero es necesario comprender la importancia de una repoblación eficaz después del tratamiento. Sí tiene una afección subyacente que ralentiza la motilidad intestinal y que debe abordarse y tratarse. Es posible que aproximadamente entre el 30% y el 40% de los pacientes NO resuelvan los síntomas de SIBO con los antibióticos. En tales casos, se deben considerar otros diagnósticos superpuestos o alternativos, como deficiencia de disacáridos o intolerancias alimentarias entre otros. Por ejemplo, un paciente con SIBO e intolerancia a la lactosa podría presentar síntomas de gases, hinchazón y diarrea; los antibióticos sólo conferirán una resolución parcial de los síntomas. Además, el paciente requerirá una dieta libre de lactosa. Por lo tanto, es importante una evaluación integral de los síntomas con pruebas de diagnóstico apropiadas y la investigación cuidadosa de otras afecciones en un paciente con factores de riesgo o en aquellos con una respuesta subóptima al tratamiento.Cuando una causa subyacente no se trata eficazmente, el crecimiento excesivo de bacterias puede convertirse en un problema crónico.
  1. Siempre tuvo o ha desarrollado SIFO junto o en lugar de SIBO. El Crecimiento excesivo de hongos en el intestino delgado (SIFO). Ambos afectan el funcionamiento del intestino delgado, pero responden a tratamientos diferentes.  Si alguna vez ha desarrollado aftas orales después de un tratamiento con antibióticos, habrá observado un crecimiento excesivo de hongosa su alrededor. La candidiasis también puede desarrollarse en el intestino delgado, y esto es efectivamente lo que es SIFO, aunque el organismo Candida albicans no es necesariamente el problema principal, ni el único.
  2. El estrés contribuye al SIBO a través de varios mecanismos, incluida la reducción de la producción de ácido gástrico, el deterioro de la motilidad gastrointestinal y la inmunidad de la mucosa intestinal, el aumento del crecimiento y la virulencia bacteriana y la formación de biopelículas.
  3. Come demasiado entre comidas. Si tiene problemas con el intestino delgado, puede que valga la pena evaluar la frecuencia con la que come entre comidas. El complejo motor migratorio es esencial para la salud del intestino delgado. Ayuda a controlar la cantidad de bacterias en el intestino delgado. Realiza un ciclo aproximadamente cada 90 minutos, actuando como el limpiador doméstico del intestino delgado. Cada vez que come, inhibe su capacidad para realizar su trabajo con la misma eficacia.
  4. Pasa mucho tiempo sentado. Sentarse reduce el flujo sanguíneo al tracto digestivo, lo que ralentiza la motilidad gastrointestinal. Esto permite que los alimentos permanezcan en el intestino delgado por más tiempo, lo que significa que las bacterias pueden establecerse (y crecer en número) donde no deberían.
  5. Sufrió una intoxicación alimentaria y tiene un daño intestinal semipermanente que necesita tiempo para recuperarse. El SIBO, tanto en su aparición inicial como en su recurrencia, puede desencadenarse por una intoxicación alimentaria. Bacterias Gram negativas como coli, Campylobacter jejuni, Shigella y Salmonella producen una sustancia llamada toxina distendente citoletal (CDT) que puede dañar las células del intestino y alterar la función del complejo motor migratorio (CMM)

MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN

El mantenimiento de la remisión es muy importante ya que SIBO es un trastorno recurrente en muchos pacientes. En algunos estudios, hasta un tercio de los pacientes tendrán una recaída del crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado y es obligatoria la observación atenta de los pacientes después de la inducción de la remisión de SIBO para garantizar que, si hay síntomas recurrentes, se inicie un tratamiento temprano. Dado que las tasas de recaída de SIBO se reportan comúnmente hasta un año después de la erradicación,

  • El mantenimiento debe durar entre 6 y 12 meses después de completar los antimicrobianos  para SIBO y una nueva prueba sin elevaciones de hidrógeno o gas metano.
  • Si descubre que sus síntomas continúan o regresan, es posible que deba volver a realizar la prueba o considerar realizar pruebas para detectar moho, parásitos, bacterias o levaduras en el intestino grueso, SIFO o inflamación continua debido a la sensibilidad a los alimentos. Recuerde, los síntomas son una señal de que existe un desequilibrio subyacente en los sistemas del cuerpo que deben curarse (no ignorarse).

PREVENCIÓN DE SIBO: cambios en la dieta y el estilo de vida

Lo principal es eliminar los factores que lo predisponen, como los fármacos que disminuyen la motilidad (opiáceos, benzodiacepinas..) o tratar las patologías asociadas (diabetes, parkinson, celiaquía…).

En realidad, hay muchas cosas que  se pueden hacer para mantenerte saludable después del tratamiento SIBO y prevenir la recurrencia (siempre que NO hayas recibido tratamiento por el tipo incorrecto de SIBO para empezar), y la mayor parte de eso implica hacer cambios en la dieta y el estilo de vida que apoyen un largo periodo de tiempo.

  1. Incorpora movimiento a lo largo de tu día. La principal forma en que podemos fomentar una motilidad saludable es a través del movimiento, pero salir a correr o caminar y luego sentarnos en un escritorio el resto del día no será suficiente. También debes moverte periódicamente durante el día.. Algunas personas también pueden beneficiarse de las caminatas después de las comidas.
  2. Deja de comer al menos tres horas antes de acostarte. A la hora de comer, la regla fundamental para mejorar la motilidad es dejar de comer al menos tres horas antes de acostarse. Esto permite que el complejo motor migratorio (MMC) limpie el intestino delgado mientras duerme .
  3. Deja de comer entre comidas.Otra forma en la que puedes ayudar a tu MMC a hacer su trabajo es evitar los refrigerios entre comidas. Básicamente, lo mejor es dejar entre tres y cinco horas entre comidas para darle tiempo al intestino delgado para impulsar las cosas.
  4. Consuma una dieta baja en FODMAP. La sigla proviene de las palabras en inglés "Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides, and Polyols" (Oligosacáridos fermentables, Disacáridos, Monosacáridos y Polioles) - son tipos de carbohidratos de cadena corta -- azúcares, almidones y fibra -- que se encuentran en una variedad de alimentos que se absorben mal en el intestino delgado y absorben agua y fermentan en el colon -. No se cree que alimentos específicos desencadenen SIBO directamente, pero una dieta altamente procesada y de baja calidad puede provocar estreñimiento, lo que ralentiza la motilidad y aumenta el riesgo de recaída en SIBO.  

Entonces, ¿qué debería comer? Si bien muchos expertos recomiendan una dieta baja en FODMAP durante el tratamiento SIBO y por un corto tiempo, pero NO es una estrategia a largo plazo ya que puede ser restrictiva. La primera fase dura unas 6 semanas y se basa, fundamentalmente, en la eliminación de los azúcares y fibras fermentables, la lactosa y la fructosa. Estas son las características principales de la dieta:

  • Limita los azúcares fermentables.
  • Limita los alimentos ricos en carbohidratos de cadena corta y alcoholes susceptibles de ser fermentados.
  • Limita la ingesta de productos que contengan lactosa.
  • Limita la fructosa, presente en las frutas.
  • Limita los galactanos, glucooligosacáridos presentes en algunas legumbres.
  • Establece la norma de beber mucha agua.
  • Posteriormente, se reintroducirán los alimentos retirados (fase de testeo o provocación), para detectar aquellos que sí que puede comer la persona con total tranquilidad.
  1. Controle sus niveles de estrés. Cuando se experimenta estrés, se liberan varias hormonas que regulan negativamente la digestión y desencadenan la contracción de los músculos del esfínter gastrointestinal, lo que puede inhibir la motilidad y retardar el tránsito de los alimentos en el estómago y el intestino delgado. Cualquier medida que pueda tomar para controlar el estrés (ejercicio, meditación, respiración profunda) puede ayudar a aliviar los problemas de motilidad inducidos por el estrés y, por lo tanto, ayudar a reducir el riesgo de recurrencia de SIBO.
  2. Considere un masaje intestinal. A veces, la alteración de la motilidad gastrointestinal que conduce a la recurrencia del SIBO es un problema estructural que necesita manipulación manual. Por ejemplo, las adherencias y el tejido cicatricial que quedan después de determinadas cirugías pueden impedir el movimiento de los intestinos y su contenido. En estos casos, un terapeuta de manipulación visceral puede resultar útil. Estos terapeutas están capacitados para ayudar a romper este tejido cicatricial y masajear el área abdominal inferior de tal manera que mejore la motilidad y haga grandes cosas para la digestión en general.
  3. Siga las pautas básicas de seguridad alimentaria. Dado que sufrir una intoxicación alimentaria puede provocar una recaída de SIBO, debe asegurarse de tomar algunas precauciones básicas de seguridad alimentaria cuando cocine y entretengas. Eso significa calentar la carne y el pescado a la temperatura interna adecuada, evitar la contaminación cruzada de utensilios y tablas de cortar y seguir las pautas de almacenamiento adecuadas.

CONCLUSIONES

  1. Cuando una causa subyacente no se trata eficazmente, el crecimiento excesivo de bacterias puede convertirse en un problema crónico. Si podemos identificar y gestionar la causa, podremos prevenir con mayor éxito el SIBO.
  2. El 65% de todos los casos de SIBO requieren un nuevo tratamiento.
  3. Aproximadamente el 44% de los pacientes con SIBO después de tratamiento antibiótico con Rifaximina, pueden experimentar una recaída de los síntomas dentro de los 9 meses posteriores al tratamiento inicial.
  • Profilaxis antibiótica en pacientes con múltiples recaídas (≥4) por año y que se sabe que tienen factores de riesgo de recurrencia. El régimen profiláctico consiste en: Dos o tres antibióticos diferentes en dosis bajas  (por ejemplo, rifaximina, doxiclina y ciprofloxacina). Los antibióticos se rotan durante dos o tres meses, a razón de  5 a 10 días cada dos semanas o mensualmente para prevenir el desarrollo de resistencia.
  1. MOTIVOS DE RECURRENCIA DEL SIBO que pueden ir desde un diagnóstico y tratamiento equivocado a estrés, cepa resistente de bacterias, formación de biopelículas, etc..
  2. El mantenimiento de la remisión es muy importante ya que SIBO es un trastorno recurrente en muchos pacientes. El mantenimiento debe durar entre 6 y 12 meses después de completar los antimicrobianos. LA PREVENCIÓN DE SIBO con  cambios en la dieta y el estilo de vida que apoyen un largo periodo de tiempo.

REFERENCIAS

  1. Richard N, Desprez C, Wuestenberghs F, Leroi AM, Gourcerol G, Melchior C. The effectiveness of rotating versus single course antibiotics for small intestinal bacterial overgrowth. United European Gastroenterol J. 2021;9(6):645-654. doi: 10.1002/ueg2.12116. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34241973; PMCID: PMC8280793.
  2. Shah A, Ghoshal UC, Holtmann GJ. Unravelling the controversy with small intestinal bacterial overgrowth. Curr Opin Gastroenterol. 2023; 1;39:211-218. doi: 1097/MOG.0000000000000928.. PMID: 37144539.
  3. Ghoshal UC. Antibiotic treatment for small intestinal bacterial overgrowth: Is a cocktail better than a single? United European Gastroenterol J. 2021; 9:643-644. doi: 10.1002/ueg2.12075. Epub 2021 May 5. PMID: 33951351; PMCID: PMC8280792.

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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Actualmente, es difícil estar seguro de que SIBO está presente, excepto en retrospectiva, cuando un paciente que tenía síntomas típicos que coincidían con SIBO y resultados de pruebas de diagnóstico positivas sugerentes y tiene una respuesta inequívoca a los antibióticos. Ningún factor individual proporciona un diagnóstico certero.

Teniendo en cuenta que falta una prueba de diagnóstico perfecta para SIBO, las pruebas de aliento disponibles actualmente han demostrado ser el método preferido en la práctica clínica.

  • Con la falta de criterios claros y herramientas de diagnóstico, es más difícil probar el diagnóstico de SIBO cuando se sospecha.

Sin embargo, esto puede cambiar pronto, ya que la aplicación de técnicas moleculares al estudio del microbioma del intestino delgado, junto con técnicas de muestreo innovadoras, pronto permitirá a los médicos definir verdaderamente el espectro de SIBO e investigar el tratamiento óptimo para esta desafiante población de pacientes.

  • No es una buena señal cuando hay muchos tratamientos diferentes para una sola afección. Significa que no hay UNA buena manera de tratarla

No existe un tratamiento estandarizado que funcione en todos los casos de SIBO, y cuando encuentras algo que funciona para una persona, el mismo tratamiento puede resultar un fracaso para la siguiente.

En SIBO, simplemente hay demasiadas variables y una necesidad constante de revisar y perfeccionar un enfoque personalizado para su eficaz tratamiento.

Hay muchas opciones diferentes cuando para tratar el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado (SIBO), pero hay algunos tratamientos que han demostrado ser más efectivos que otros. Siempre debe consultar con su médico qué tratamiento bacteriano del intestino delgado sería mejor para usted.

La recurrencia del crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado (SIBO) no es infrecuente. El 65% de todos los casos de SIBO requieren un nuevo tratamiento. Es importante diagnosticar y tratar SIBO lo antes posible porque SIBO puede provocar problemas más graves, como desnutrición, pérdida de peso y daño intestinal. A continuación, analizaremos las formas más populares y efectivas de tratar el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado.

El manejo del SIBO debe centrarse en la identificación y corrección (cuando sea posible) de las causas subyacentes, la corrección de las deficiencias nutricionales si las hubiera y la administración de antibióticos.

  • Cuando, como suele ser el caso, el problema subyacente no puede corregirse, la atención debe centrarse en la corrección de cualquier déficit nutricional.

Existe una base de datos limitada para guiar al médico en el desarrollo de estrategias antibióticas para SIBO, en cualquier contexto. La terapia sigue siendo, en su mayor parte, empírica, pero siempre se deben tener en cuenta los riesgos potenciales de la terapia con antibióticos de amplio espectro a largo plazo.

  • Tratamiento empírico: es el administrado a partir de la experiencia, sin conocimiento preciso de la causa o la naturaleza de una afección.  

Dado que lasc consecuencias del uso de antibióticos han aumentado, incluido el desarrollo de bacterias resistentes, reacciones adversas y un aumento de infecciones oportunistas como clostridium difficile, se necesita un enfoque más cauteloso.

Hasta la fecha, ningún medicamento ha recibido aprobación regulatoria en los Estados Unidos o Europa específicamente para el tratamiento del SIBO.

Aunque no existen medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de SIBO, la rifaximina ha sido aprobada recientemente por la FDA para el tratamiento del Síndrome Intestino Irritable (SII) con diarrea predominante y se ha recomendado para el tratamiento de pacientes con pruebas de aliento SIBO específicamente positivas para metano.

Esquema del tratamiento sugerido para un paciente con sospecha de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO).

Sospecha.png

OPCIONES.png

Se han estudiado los siguientes tratamientos en pacientes con SIBO

OPCIONES DE TRATAMIENTO para el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado

Estrategia de tratamiento

Ejemplos

Advertencias

Antibióticos

Rifaximina

Neomicina

Ciprofloxacina

Metronidazol

Los estudios varían con respecto a dosis y duracion

• Pocos estudios formales para muchos regímenes de antibióticos

• Agentes específicos asociados con efectos secundarios específicos

(por ejemplo, ototoxicidad por neomicina)

• Riesgo de precipitar complicaciones asociadas a los antibióticos (por ejemplo, colitis por C. difficile)

Hierbas antimicrobianas

hierbas tienen propiedades antimicrobianas

• FC-Cidal™

• Disbiocida™

• Candibactina-AR®

• Candibactina-BR®

 

• Los datos son extremadamente limitados

• Las preparaciones disponibles comercialmente varían en composición y están mínimamente reguladas

Procinéticos promueven el movimiento intestinal y

son útiles para favorecer el movimiento de los alimentos a través de la parte superior del intestino, y también del complejo motor migratorio (MMC).

- Eritromicina, domperidona y prucaloprida)

-Disminuir o suspender los opioides.

-Antagonistas parciales del receptor μ (p. ej., metilnaltrexona y naloxegol

-Prucaloprida

-Lubiprostona

 Está el centro del protocolo de tratamiento de SIBO, justo después del antibiótico.

Evítelos en casos de cálculos biliares u obstrucción de las vías biliares, ya que tienden a estimular las contracciones de la vesícula biliar.

 

 

Probióticos

no hay evidencia convincente de que los probióticos erradiquen o prevengan el SIBO

 

• Lactobacilo

• Bifidobacteria

• Saccharomyces boulardii

• Compuestos mixtos

• Los datos son limitados

• Los productos disponibles comercialmente varían significativamente en composición y cantidad bacteriana.

• En casos raros, el uso de probióticos puede desencadenar SIBO

Intervención dietética

 

• Dieta reducida en FODMAP

• “Dieta bifásica”

• Dieta elemental

Los datos son extremadamente limitados (y en muchos casos ausentes)

Se basan en reducir la ingesta de carbohidratos altamente fermentables

 

Abordar las predisposiciones subyacentes

• Reducir la supresión de ácido

• Eliminar otros medicamentos perjudiciales (por ejemplo, opiáceos)

• Considere medicamentos procinéticos cuando sea apropiado

• El uso de procinéticos en el intestino delgado generalmente no está aprobado

• Dejar de tomar medicamentos orientados a los síntomas puede ser difícil y a menudo requiere un plan puente hacia terapias alternativas.

• Ciertos factores de riesgo (por ejemplo, alteración de la motilidad del intestino delgado en la esclerodermia) son irreversibles

 

Datos limitados sugieren que los probióticos podrían desempeñar un papel en el tratamiento del SIBO, pero que son ineficaces para prevenirlo.

El trasplante fecal se ha considerado como una posible solución, pero, de hecho, parece aumentar el riesgo de SIBO.

No hay evidencia de que:

  • los prebióticos,
  • los cambios dietéticos específicos
  • las dietas bajas en FODMAPS

puedan eliminar el SIBO, aunque podrían reducir la carga de síntomas durante su uso.

A menudo, las personas piensan que es una sola la causa que está causando sus problemas de SIBO, pero normalmente intervienen varios factores o causas contribuyentes.

  • Es crucial dejar de perseguir los síntomas y comenzar a identificar las causas fundamentales del SIBO.

Las causas fundamentales de SIBO

Comprender las causas fundamentales del SIBO es crucial para su terapia eficaz. SIBO es una afección compleja y sus causas fundamentales pueden diferir de persona a persona.

Algunos pacientes pueden permanecer sintomáticos a pesar del tratamiento, lo que sugiere que otras afecciones o causas subyacentes (p. ej., dismotilidad y uso de inhibidores bomba de protones (IBP) pueden ser potencialmente la causa de los síntomas y/o que las bacterias pueden ser resistentes a los antibióticos.

Causas fundamentales que conducen a SIBO y que pueden potencialmente tratarse o modificarse.

Causas fundamentales que conducen a SIBO

Diagnóstico

Tratamiento potencial

Dismotilidad intestinal (estreñimiento idiopático, esclerodermia, pseudoobstrucción, posinfeccioso e inducido por opioides)

-Historia, estudios de tránsito, manometría antroduodenal.

-Correlación temporal del consumo de opioides y los síntomas.

-Respuesta sintomática a antagonistas parciales de los receptores μ.

-Procinéticos (eritromicina, domperidona y prucaloprida)

-Disminuir o suspender los opioides.

-Antagonistas parciales del receptor μ (p. ej., metilnaltrexona y naloxegol

-Prucaloprida

-Lubiprostona

Enfermedad adhesiva a

-Angulaciones intestinales agudas en Tránsito Intestinal o Enterografía por TC.

-Laparotomía exploratoria

-Lisis de adherencias con posible uso de membranas bioabsorbibles

Enfermedad estenosante del intestino delgado, enfermedad de Crohn (EC), AINE, estrechamiento de la anastomosis y radiación)

-Estudios enterográficos

-Cápsula endoscópica inalámbrica

-Enteroscopia

-Dilatación enteroscópica

-Reparación quirúrgica

-Evitación de AINE

-Tratamiento de la E. Crohn activa

Inflamación activa en el intestino delgado (p. ej., Enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, enteritis por radiación)

-Estudios enterográficos

-Cápsula endoscópica inalámbrica

-Enteroscopia

-Medicamentos antiinflamatorios

-Dieta estricta sin gluten

Enfermedad diverticular del intestino delgado

- Seguimiento del intestino delgado y estudios enterográficos.

- Procinéticos

-Tratamiento prolongado con antibióticos en dosis bajas.

Enfermedad vascular del colágeno (síndrome de hipermovilidad articular, esclerodermia, LES)

-Historia clínica y exploración física.

-Visceroptosis en posición de pie en Tránsito Intestinal

- Procinéticos

-Piridostigmina en pacientes con síndrome de taquicardia ortostática postural concomitante

Enteropatía diabética

-Historial clínico

-Procinéticos 

-Control estricto de los niveles de glucosa en sangre.

-Evitar los medicamentos para la diabetes que se sabe que retardan la motilidad intestinal (p. ej., agonistas de GLP1)

SBFT Tránsito Intestinal, CD  enfermedad de Crohn, POTS síndrome de taquicardia ortostática postural POTS ,  GLP-1 péptido 1 similar al glucagón, AINE , medicamentos antiinflamatorios no esteroides. TC tomografía computarizada.

EFICACIA de los Antibióticos sugeridos para el tratamiento del crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado: dosis recomendada, porcentaje de eficacia y efectos secundarios

Antibiótico

Dosis recomendada

Eficacia

Efectos secundarios comunes

Antibiótico no absorbible

 

 

Rifaximina

550 mg tres veces al día

61%–78%

Dolor de cabeza, náuseas, edema

Antibiótico sistémico

 

 

Amoxicilina-ácido clavulánico

875 mg/125 mg dos veces al día

50%

Diarrea, náuseas, erupciones cutáneas.

Ciprofloxacina

500 mg dos veces al día

43%–100%

Náuseas, diarrea, vómitos.

Metronidazol

250 mg tres veces al día

43%–87%

Náuseas, dolor de cabeza, pérdida de apetito.

Neomicina

500 mg dos veces al día.

33%–55%

Náuseas, vómitos, diarrea.

Norfloxacina

400 mg una vez al día

30%-100%

Mareos, náuseas, dolor de cabeza.

Tetraciclina

250 mg cuatro veces al día

87,5%

Náuseas, diarrea, malestar estomacal.

Trimetoprim-sulfametoxazol

160mg/800 mg dos veces al día

95%

Náuseas, vómitos, pérdida de apetito; o erupción cutánea.

La base del tratamiento para SIBO son los antibióticos para reducir (en lugar de erradicar) las bacterias del intestino delgado

La rifaximina ha sido objeto de varios ensayos controlados aleatorios; un metaanálisis reciente informó una tasa general de erradicación del 70% de la rifaximina en SIBO; la dosis varió de 800 mg/d durante 4 semanas a 1200 mg/d durante 7 días. 

La rifaximina es la terapia antibiótica de primera línea más aceptada para SIBO, pero su uso puede ser limitado debido a su alto costo y disponibilidad. 

SPIRAXIN 200MG 12 COMPRIMIDOS

Precio financiado por la Seguridad Social: 9,21 €

Principio activo: RIFAXIMINA

Coste real: 400 mg x 3 veces al día = 1.200 mg al día y por 14 días= 16.800€

Coste al paciente recetado por la Seguridad social: 773,50 €

 Un desafío práctico que enfrentan los médicos en los Estados Unidos es que SIBO NO es una indicación reconocida para el antibiótico Rifaximina y podría no ser cubierto por la compañía de seguros del paciente

TRATAMIENTO SEGÚN LOS TIPOS DE SIBO

  • SIBO hidrógeno dominante: 550 mg de rifaximina, 3 veces al día, durante 14 días (sin omitir ninguna dosis).
  • SIBO metano dominante (IMO): 550 mg de rifaximina, 3 veces al día + 500 mg de neomicina, dos veces al día, durante 14 días. Alternativamente, 550 mg de rifaximina, 3 veces al día + 250 mg de metronidazol, 3 veces al día, durante 14 días.
  • Sulfuro de hidrógeno dominante: 524 mg subsalicilato de bismuto, cuatro veces al día durante 3 semana. Redujeron el gas de sulfuro de hidrógeno en un 95%.

Los antibióticos también pueden matar las bacterias beneficiosas del intestino, lo que podría provocar otros problemas digestivos como colitis y diarrea, y el uso prolongado de antibióticos a veces puede provocar resistencia a los antibióticos en las bacterias.

  • ¡Estas son malas noticias y significa que es posible que los mismos antibióticos no vuelvan a funcionar en el futuro!

Con estos puntos en mente, se están explorando otras opciones que puedan usarse para tratar SIBO junto con antibióticos.

¿Cuánto tiempo necesitas tomar antibióticos?

Una ronda de tratamiento duraría dos semanas, quizás tres semanas si tuviera niveles de gas en aliento superiores a 55 ppm (partes por millón). Esto reduce el SIBO en una media de 30 ppm.

  • Esto significa que si sus niveles de gases alcanzaron las 100 ppm en sus resultados, necesitaría hasta cuatro rondas de antibióticos.

Hierbas con propiedades antimicrobianas

Antibióticos a base de hierbas

Los antibióticos a base de hierbas también son una opción, y más del 50% de los pacientes que fracasan con la rifaximina reportan que el tratamiento a base de hierbas ha tenido éxito. En particular fueron Dysbiocide y FC Cidal o Candibactin-AR y Candibactin-BR

Es posible que algunas personas necesiten realizar varias rondas de antibióticos a base de hierbas o farmacéuticos para detener por completo el crecimiento bacteriano.

  • Recuerde que los antibióticos a base de hierbas deben tomarse bajo la supervisión de su médico. Pueden interactuar con otras drogas.

Los remedios a base de hierbas han demostrado propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias y al mismo tiempo permiten la preservación de las bacterias buenas en nuestro intestino.

La tasa de respuesta para normalizar la prueba de hidrógeno en el aliento en pacientes con SIBO fue del 46 % para las terapias a base de hierbas frente al 34 % para la rifaximina. Este puede ser un enfoque eficaz para abordar su SIBO cuando se usan solos o junto con terapias con antibióticos. La respuesta es muy individual; lo que funciona para una persona puede no funcionar para otra.

Los antimicrobianos a base de hierbas más comunes utilizados para SIBO son el aceite de orégano, neem, berberina y alicina.

¿Cuánto dura un tratamiento con hierbas antimicrobianas? una ronda de antimicrobianos dura de cuatro a seis semanas en promedio.

  • Cuatro semanas es el período de tiempo típico para alguien con un nivel de promedio de gases en la prueba de aliento SIBO,
  • Pero para cualquier persona con un nivel de gas más alto (55 partes por millón y más), se necesitarían de seis a un máximo de ocho semanas.

¿Qué combinaciones se debería probar?

SIBO se presenta en cada persona de forma diferente. Por lo tanto, los antimicrobianos pueden funcionar para algunos y no para otros. Sin embargo, existen algunas combinaciones que han demostrado ser beneficiosas para la mayoría de los pacientes.

Los estudios han demostrado unas combinaciones adecuada como:

  • SIBO con predominio de metano, IMO: combinación de alicina, orégano y extracto de neem
  • SIBO con predominio de hidrógeno: combinación de berberina, orégano y extracto de neem.
  • SIBO con predominio de sulfuro de hidrógeno: orégano en dosis altas

Neem contiene Azadirachta indica, que ha demostrado su eficacia como un potente antibiótico con una estructura muy similar a la tetraciclina.

PROCINÉTICOS

Estimulan el complejo motor migratorio para que haga su trabajo correctamente y limpie las bacterias del intestino delgado.

Están en el centro del protocolo de tratamiento de SIBO, justo después del antibiótico, para prevenir recaídas, o al menos espaciarlas unos 4 ó 5 meses más

Se sugiere una eliminación de procinético después de al menos 3 meses, pero puede ser necesario un uso continuo a largo plazo. Los procinéticos estudiados para SIBO incluyen:

Opciones farmacéuticas

  • Todos los agentes procinéticos (motilidad) deben tomarse antes de acostarse.
  • Naltrexona (LDN) en dosis bajas: alrededor de 3 mg antes de acostarte, ajustando a 2,5 si tienes diarrea y a 4,5 aproximadamente si tienes estreñimiento.
  • Eritromicina en dosis bajas: en suspensión, alrededor de 50 mg antes de acostarte (2 ml de una suspensión de 125mg/5ml). La eritromicina es efectiva y barata, pero es un antibiótico, puede crear tolerancia y tiene muchas interacciones
  • Prucaloprida (Resolor), 1-2 mg diarios antes de acostarte. Sería el tratamiento de elección (ficha técnica, lleva lactosa)
  • Domperidona: cápsula 10 mg contiene 180 mg de lactosa. La suspensión oral contiene 1 mg/ml de domperidona, no contiene lactosa

PROBIÓTICOS

Los probióticos son microorganismos vivos que han sido aislados de los intestinos humanos y han demostrado tener efectos beneficiosos cuando se consumen en cantidades adecuadas.

Combinar los probióticos SIBO con un tratamiento con antibióticos puede ser el mejor tratamiento SIBO disponible, ya que tiene una efectividad del 85,8%, mejor que los probióticos SIBO solos (53,2%) o los antibióticos solos (51,1%).

Los primeros estudios han encontrado que la suplementación con probióticos puede ayudar con el tratamiento SIBO.

  • Considere usarlos solo después de haber completado el tratamiento con antibióticos y una dieta baja en FODMAP.

Lo publicado hasta ahora es bastante claro; los suplementos probióticos son un tratamiento SIBO eficaz tanto de forma independiente cómo a continuación de los antibióticos convencionales y  a base de hierbas SIBO. Las tres cepas de probióticos SIBO más beneficiosas a tener en cuenta son

  • bifidus infantis,
  • bifidus lactis y
  • lactobacillus plantarum.

NOTA de precaución: probablemente sea mejor evitar los probióticos comprados en la tienda para SIBO, ya que muchos de ellos contienen ingredientes que agravarán sus síntomas, entre ellos; especies formadoras de D-lactato como Lactobacillus acidophilus o tapioca y almidón de patata, maltodextrina, lactosa, inulina, pectina y otros prebióticos que pueden causar problemas.

PREBIÓTICOS

El prebiótico es un ingrediente alimentario no digerible que no se descompone ni se absorbe en las partes superiores de nuestro tracto gastrointestinal. Hay muchos alimentos con propiedades prebióticas como los garbanzos, las legumbres, los puerros, el pan de centeno, el ajo y los anacardos. Desempeñan un papel especial en nuestra salud: actúan como alimento para las bacterias buenas de nuestro intestino, aumentando su número (lactobacilos y bifidobacterias) y mejorando nuestra salud general.

 El papel de los prebióticos en SIBO

Los prebióticos juegan un papel complejo en SIBO.

  • Por un lado, son beneficiosos para la salud intestinal y pueden ayudar a mantener un microbioma intestinal saludable.
  • Por otro lado, potencialmente pueden exacerbar el SIBO al proporcionar alimento a las bacterias en el intestino delgado.
  • Los prebióticos ayudan al cuerpo a producir ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el butirato. Fuente de combustible para las células epiteliales que forman el revestimiento intestinal,

Por esta razón, el uso de prebióticos en SIBO es un tema de debate continuo. Algunos expertos recomiendan evitar los prebióticos en personas con SIBO, mientras que otros creen que pueden ser beneficiosos si se usan correctamente.

Excepción del prebiótico llamado goma guar parcialmente hidrolizado (PHGG) Parcialmente hidrolizado significa que, a diferencia de la goma guar normal, la PHGG es mucho menos gomosa. Esto hace que sea más fácil de digerir.

Después de los antimicrobianos (o, en algunos casos, al mismo tiempo), suele ser aconsejable utilizar un prebiótico llamado goma guar parcialmente hidrolizado (PHGG), que se ha demostrado reduce los niveles de metano. Y ayuda a alimentar bacterias buenas que son antiinflamatorias, mejoran el tiempo de tránsito y restablecen el equilibrio del intestino delgado.

Utilidad del prebiótico Goma guar parcialmente hidrolizada (PHGG)

Útil en SIBO metano dominante. Comience lentamente con ¼ a ½ cucharada y aumente hasta 1 cucharada si no siente hinchazón. Se disuelve completamente en agua. Fibra guar prebiótica parcialmente hidrolizada (Nestlé OptiFibre 250 g)

Potencia la acción de la rifaximina (Xifaxan) cuando se prescribe junto con ella.

  • Ayuda a reducir el metano.
  • Mejora el perfil del microbioma.
  • Ayuda con la motilidad

Se observó mejoría clínica en el 86,9% y el 91,1% de los casos erradicados en los grupos de rifaximina y rifaximina más goma guar parcialmente hidrolizada, respectivamente

Rifaximina

Intervenciones dietéticas

Si bien NO existe una dieta que cure el SIBO y funcione para todos, es probable que realizar cambios en su dieta sea parte de su plan de tratamiento para el SIBO.  

El objetivo de estas dietas es restablecer un equilibrio saludable de las bacterias intestinales.

  • La dieta elemental
  • y la dieta baja en FODMAP son enfoques cómodos para SIBO.

Dieta Elemental

La Dieta Elemental es una dieta de dos semanas, únicamente líquida y sin alimentos sólidos. Se puede utilizar para tratar SIBO matando de hambre a las bacterias mientras se continúa alimentando a la persona. La fórmula elemental consiste esencialmente en nutrientes en polvo que vienen en forma pre-digerida.

  • Contienen proteínas en forma de aminoácidos, carbohidratos en forma de glucosa o maltodextrina, grasas en forma de aceites y vitaminas y minerales. Puedes comprar una versión prefabricada

Se puede utilizar una dieta elemental en los casos en que los pacientes no toleran los antibióticos o no responden al tratamiento con antibióticos (después de dos veces). Los datos observacionales limitados sugieren que con una dieta elemental el  80 % de los pacientes alcanzaron la remisión (normalización de las pruebas de aliento y resolución de los síntomas) en dos semanas.

  • Sin embargo, las dietas elementales son caras y el cumplimiento está limitado por la palatabilidad.
  • Coste Dieta elemental por 2 semanas = 378- 757 €

La dieta baja en FODMAP 

FODMAP son las siglas o acrónimo en inglés de Oligosacáridos, Disacáridos, Monosacáridos y Polioles Fermentables.

La dieta baja en FODMAP insta a llevar una alimentación sin estos compuestos (Oligosacáridos, Disacáridos, Monosacáridos y Polioles), es decir, en realidad es una dieta libre de o sin alimentos FODMAP.

Los FODMAP son ciertos tipos de carbohidratos que tienen más probabilidades de fermentar en el sistema digestivo, alimentar a las bacterias y provocar gases e hinchazón. Evitar estos alimentos durante un período de tiempo después del tratamiento y mientras se cura puede ser útil para controlar los síntomas. 

SUPLEMENTOS DE POSIBLES DEFICIENCIA NUTRICIONALES ASOCIADAS

Para ello es necesario estudiar analíticamente su déficit. Se deben tomar suplementos de cualquiera o de todas las siguientes vitaminas y minerales si se encuentra una deficiencia:

  • Vitamina A
  • Vitamina B12
  • Vitamina D
  • Vitamina E
  • Calcio
  • Magnesio

Si su médico cree que hay esteatorrea y/u otro tipo de malabsorción de grasas, es posible que le recomiende tomar un suplemento de enzima pancreática.

CONCLUSIONES

  1. Es crucial dejar de perseguir los síntomas y comenzar a identificar las causas fundamentales del SIBO.
  2. No existe un tratamiento estandarizado que funcione en todos los casos de SIBO.
  3. La base del tratamiento para SIBO son los antibióticos para reducir (en lugar de erradicar) las bacterias del intestino delgado. TRATAMIENTO SEGÚN LOS TIPOS DE SIBO.
  4. Hasta la fecha, ningún medicamento ha recibido aprobación regulatoria en los Estados Unidos o Europa específicamente para el tratamiento del SIBO.
  5. Datos limitados sugieren que los probióticos NO son eficaces para prevenir el SIBO
  6. No hay evidencia que: los prebióticos, los cambios dietéticos específicos y las dietas bajas en FODMAPS puedan eliminar el SIBO, aunque podrían reducir la carga de síntomas durante su uso.
  7. Los procinéticos están en el centro del protocolo de tratamiento de SIBO, justo después del antibiótico, para prevenir recaídas, o al menos espaciarlas unos 4 ó 5 meses más
  8. La mayoría de las personas NO incorporan prebióticos en su programa de tratamiento SIBO.
  9. La rifaximina es la terapia antibiótica de primera línea más aceptada para SIBO, pero su uso puede ser limitado debido a su alto costo y disponibilidad. Precio  SNS 773,50 € . Precio real 16.800€

REFERENCIAS

  1. Sandberg-Lewis, Steven and Siebecker, SIBO: Dysbiosis Has A New Name. Townsend Letter February/March 2015. BEST OF NATUROPATHIC M EDICINE: 67-75
  2. Ahmed JF, Padam P, Ruban A. Aetiology, diagnosis and management of small intestinal bacterial overgrowth. Frontline Gastroenterol. 2022;14:149-154. doi: 10.1136/flgastro-2022-102163. PMID: 36818787; PMCID: PMC9933597.
  3. Banaszak M, Górna I, Woźniak D, Przysławski J, Drzymała-Czyż S. Association between Gut Dysbiosis and the Occurrence of SIBO, LIBO, SIFO and IMO. 2023 Feb 24;11(3):573. doi: 10.3390/microorganisms11030573. PMID: 36985147; PMCID: PMC10052891.
  4. Nickles MA, Hasan A, Shakhbazova A, Wright S, Chambers CJ, Sivamani RK. Alternative Treatment Approaches to Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Systematic Review. J Altern Complement Med. 2021 Feb;27(2):108-119. doi: 10.1089/acm.2020.0275. Epub 2020 Oct 19. PMID: 33074705.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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¿CUÁL SE RECOMIENDA HOY DÍA?

La prueba de aliento con substrato de 75 gramos de glucosa (GBT) y medición producción de hidrógeno y gas metano y últimamente también sulfuros de hidrógeno.

El SIBO positivo al sulfuro de hidrógeno (H2S SIBO) ha sido muy difícil de diagnosticar hasta hace poco. A finales de 2020, se lanzó una nueva prueba de aliento llamada TrioSmart.

  • Por primera vez, ahora podemos medir el gas de sulfuro de hidrógeno.

PRUEBA DEL ALIENTO DE TRES GASES

Trio-smart Breath (Triple test del aliento)

Medir el hidrógeno y el metano puede ofrecer una historia parcial sobre los síntomas gastrointestinales de un paciente.

  • Con una prueba de aliento de tres gases, se pueden medir los tres gases fermentados primarios en el microbioma (hidrógeno, metano y sulfuro de hidrógeno), lo que ofrece un diagnóstico más completo.

Es la única prueba de este tipo que mide la cantidad de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno y gas metano presentes en el aliento después del consumo glucosa. La adición de la medición del gas de sulfuro de hidrógeno tiene el potencial de mejorar aún más la confiabilidad de las pruebas para diagnosticar SIBO

Es importante medir el sulfuro de hidrógeno porque es el único gas fuertemente asociado con una diarrea más grave, y el nivel de sulfuro de hidrógeno se correlaciona con la gravedad de la diarrea. Anteriormente, el sulfuro de hidrógeno era indetectable, por lo que los pacientes con niveles elevados de sulfuro de hidrógeno a menudo no eran detectados en las pruebas de aliento con uno o dos gases. Un estudio reciente mostró una asociación entre los niveles de H2S y un mayor predominio de productores de H2S, incluidas las especies Fusobacterium y Desulfovibrio, Bilophila, E.coli, Klebsiella, Proteus, Citrobacter o Morganella

TRIO-SIBO.png

Resultados de Trio-smart Breath (Triple test del aliento)

H2 umbral ≥20 ppm. 45.74;  Elevado

CH4 umbral ≥10.00 ppm. 14.18; Elevado

H2S umbral ≥3.00 ppm.  6.31; Elevado

Pruebas de aliento basadas en hidrógeno y metano en trastornos gastrointestinales: el Consenso Norteamericano”, los investigadores han llegado a un consenso de que:

  1. Un aumento de ≥ 20 p.p.m. de la medición inicial de H2 debe considerarse positivo para SIBO
  2. Una medición de ≥ 10 p.p.m. de CH4 debe considerarse positiva para la IMO
  3. Si ninguno de los dos aumenta, cuando todavía hay síntomas de SIBO/IMO, se deben realizar pruebas para detectar bacterias productoras de H2S.
  1. El nivel de H2S ≥3.00 ppm debe considerarse positivo para SIBO.

Causas de una prueba de aliento de hidrógeno con 75 g de glucosa en 250 ml de agua falsamente negativa

  • El desempeño operativo deficiente del sistema de prueba de aliento y el incumplimiento de los protocolos de prueba apropiados son razones obvias para una prueba falsamente negativa. Es necesario seguir cuidadosamente los protocolos de calibración del sistema de prueba.
  • La hiperventilación, como la del ejercicio vigoroso, puede reducir las concentraciones de gas expulsado en las muestras de aliento.
  • Los antibióticos y las purgas intestinales pueden tener un efecto similar.
  • Es posible que algunos pacientes no puedan proporcionar una muestra de aliento adecuada.
  • Retraso en la llegada de la solución de glucosa al lugar del intestino delgado donde se localiza el sobrecrecimiento bacteriano clínicamente relevante.Esto podría ocurrir potencialmente en afecciones como acalasia, obstrucción parcial de la salida gástrica y fístula enterocutánea proximal. Probablemente deberían descartarse las pruebas de aliento negativas en presencia de tales condiciones.Causas de una prueba de aliento de hidrógeno con 75 g de glucosa en 250 ml de agua falsamente positiva
  • Fumar durante la prueba puede aumentar sustancialmente los valores medidos de hidrógeno al igual que la flora oral al interactuar con la glucosa
  • La ingestión de una variedad de alimentos y bebidas que contienen sustratos fermentables puede provocar niveles elevados de hidrógeno en el aliento varias horas después
  • No seguir una dieta adecuada antes del procedimiento y no ayunar antes del procedimiento da como resultado valores elevados de hidrógeno basal y pico, debido a la fermentación de sustratos previamente ingeridos, en lugar de la glucosa ingerida para la prueba;
  • Es probable que un aumento temprano de hidrógeno esté relacionado con el paso del contenido ileal retenido al colon, para la fermentación en ese lugar.
  • Una fuente importante de GBT de hidrógeno falso positivo es la absorción incompleta del sustrato de prueba dentro del intestino delgado, lo que resulta en el suministro de glucosa y la posterior fermentación en el colon. Una serie de casos posterior identificó una cohorte de pacientes sin alteraciones quirúrgicas del intestino que también tenían pruebas de glucosa en el aliento anormales como resultado de un tiempo de tránsito orocecal rápido que libera glucosa no absorbida al ciego
  • Pacientes sin antecedentes quirúrgicos, el 13% tuvo una prueba de aliento falsamente positiva debido a la fermentación colónica por el tránsito orocecal rápido (media 38 min)
  • Recientemente se ha demostrado que el estreñimiento es una fuente potencial de un falso positivo.

Resumen de causas de las pruebas de hidrógeno con 75 g de glucosa en 250 ml de agua falsas positivas y falsas negativas para el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO).

Test de aliento falso positivo

Test de aliento falso negativo

Malabsorción de carbohidratos (pancreatitis crónica y enfermedad celíaca).

La producción de sulfuro de hidrógeno por parte de ciertas bacterias que “consumen” hidrógeno o Archea, metabolizan el hidrógeno y producen metano, puede causar niveles bajos de hidrógeno que resultan en pruebas de aliento falsamente negativas si solo se mide el hidrógeno.

Trastornos gastrointestinales con vaciamiento gástrico rápido.

Trastornos gastrointestinales con retraso del vaciamiento gástrico.

Flora bacteriana bucal.

Ejercicio previo a la prueba.

Fumar.

Terapia con antibióticos.

Dieta rica en fibra, que deja residuos de carbohidratos poco absorbibles en el colon, con posterior fermentación colónica y producción de gases.

 

La falta de reconocimiento de las características de rendimiento y las limitaciones de la tecnología de prueba de aliento disponible ha dado lugar a que los pacientes con trastornos funcionales sean diagnosticados erróneamente con SIBO.

Es posible que un HBT positivo no siempre signifique que los síntomas de un paciente sean causados por SIBO. La única forma de establecer si los síntomas son causados por SIBO es tratar y erradicar la bacteria. Si los síntomas desaparecen, es probable que SIBO y no la enfermedad subyacente sea responsable de los síntomas.

Cuestionario e interpretación de pruebas de aliento ante sospecha de síndrome SIBO

Sugerimos abordar las siguientes preguntas, en secuencia, al decidir si realizar GBT:

  1. ¿Tiene el paciente una deficiencia nutricional (p. ej., niveles bajos de vitamina B12) que no puede explicarse más fácilmente por otro proceso patológico no tratado (p. ej., dieta, enfermedad de la mucosa intestinal)?
  • En caso afirmativo, proceda con la prueba de aliento.
  • En caso negativo, pase a la pregunta 2.
  1. ¿Tiene el paciente alguna de las siguientes condiciones que predispongan a SIBO?                                                                                    - Trastornos estructurales o motores que predisponen a la estasis luminal (p. ej., diverticulosis del intestino delgado, esclerosis sistémica, pseudoobstrucción, uso de opioides                                                                                                                                                                                                         - Aclorhidria profunda (p. ej., gastritis atrófica autoinmune, gastrectomía)                                                                                                                        - Inmunodeficiencia sustancial (p. ej., hipogammaglobulinemia, inmunosupresión)                                                                                        - Insuficiencia pancreática (síntomas persistentes/malabsorción a pesar del tratamiento)
  • En caso afirmativo, pase a la pregunta 3.
  • En caso negativo, no continúe con la prueba de aliento. La probabilidad de síndrome SIBO se reduce, disminuyendo el valor predictivo de cualquier prueba positiva.
  1. ¿Ha recibido el paciente antibióticos en las 6 semanas anteriores?
  • En caso afirmativo, el riesgo de una prueba falsa negativa es alto. Posponga la prueba hasta que haya dejado de tomar antibióticos durante al menos 6 semanas. (Excepción: el paciente tuvo una prueba positiva previa y el objetivo es evaluar la respuesta a la terapia en curso).
  • En caso negativo, continúe con GBT. (Nota: se debe considerar seriamente la realización de GBT inicial con gammagrafía simultánea en pacientes con cirugía previa del intestino anterior, debido a la alta probabilidad de una prueba falsamente positiva por tránsito orocecal rápido.)

Después de realizar GBT, sugerimos las siguientes preguntas, en secuencia, al interpretar la prueba:

  1. ¿Está elevado el nivel inicial de hidrógeno?
  • En caso afirmativo, es probable que esto represente un cumplimiento dietético deficiente o un estreñimiento mal controlado. (Excepción: se sabe que el paciente tiene estasis intestinal profunda y retención de líquidos). Considere la prueba como no interpretable y repítala cuando se logre el cumplimiento de la dieta y/o la corrección del estreñimiento.
  • En caso negativo, pase a la pregunta 5.
  1. ¿La concentración de hidrógeno aumenta entre 10 y 20 ppm por encima del valor inicial?
  • En caso afirmativo, esta es una prueba potencialmente positiva. Continúe con la pregunta 6. (Nota: cuanto mayor sea el valor umbral utilizado, mayor será la especificidad y menor la sensibilidad).
  • Si no, la prueba es negativa.
  1. ¿Existe preocupación de que el paciente no usó un enjuague bucal, no fumó justo antes/durante la prueba o no consumió alimentos/suplementos fermentables dentro de las 24 horas posteriores a la prueba?
  • En caso afirmativo, la prueba tiene una alta probabilidad de dar un resultado falso positivo. Considere repetir después de garantizar las condiciones de prueba adecuadas.
  • En caso negativo, pase a la pregunta 7.
  1. ¿Existe evidencia de que el paciente tiene estreñimiento no tratado?
  • En caso afirmativo, la prueba tiene una alta probabilidad de dar un resultado falso positivo. Considere repetir después de corregir el estreñimiento (p. ej., evacuación diaria de heces Bristol #4).
  • En caso negativo, pase a la pregunta 8.
  1. ¿Existe una alta probabilidad de que el paciente tenga un tiempo de tránsito orocecal retrasado (p. ej., afectación conocida del intestino delgado con esclerosis sistémica, resultados de estudios de tránsito previos)?
  • En caso afirmativo, la prueba debe interpretarse como positiva.
  • En caso negativo, la prueba sigue siendo potencialmente positiva, por lo que existe la preocupación de que se produzca un falso positivo. Considere repetir GBT con gammagrafía simultánea y pase a la pregunta 9
  1. En GBT con gammagrafía concurrente, ¿se produce la elevación diagnóstica del hidrógeno espirado antes de que el bolo llegue al colon?
  • En caso afirmativo, la prueba debe interpretarse como positiva.
  • En caso negativo, la prueba debe interpretarse como negativa para el síndrome SIBO. (Tenga en cuenta que una cápsula de motilidad inalámbrica no es un reemplazo aceptable para la gammagrafía concurrente, ya que el tránsito de la cápsula inalámbrica refleja más fielmente el paso del final de la ingesta.

¿Cómo me preparo para la prueba de hidrógeno en el aliento para diagnóstico de SIBO?

Muchas de las causas de falsos resultados en la prueba de aliento para SIBO se deben a no haber seguido las instrucciones preparatorias correctamente.

Desde un mes antes hasta el día de la prueba

Ciertos alimentos, medicamentos y actividades pueden alterar los resultados de la prueba de hidrógeno en el aliento. Su médico le pedirá que siga algunas pautas específicas en las semanas, días y horas previas a la prueba para maximizar su precisión.

Un mes antes: se le pedirá que deje de tomar antibióticos y probióticos, los cuales pueden alterar el equilibrio normal de las bacterias en el intestino.

Una semana antes: le pedirán que deje de fumar. También deje de tomar laxantes o suplementos de fibra, antiácidos y procinéticos, que afectan su motilidad.

Un día antes: se le pedirá que limite su dieta a alimentos bajos en fibra y de fácil digestión.. Las recomendaciones específicas pueden variar, pero la dieta suele excluir: aceites y grasas, edulcorantes y condimentos, productos lácteos y cereales, excepto el pan blanco y el arroz blanco. El pescado o las aves al horno o hervidos con sal y pimienta son apuestas seguras.

El día de la prueba: Se le pedirá que ayune durante 12 horas. Eso significa no comer ni beber agua. Puede tomar sus medicamentos recetados con un sorbo de agua la mañana del examen No dormir ni hacer ejercicio vigoroso durante al menos 1 hora antes o en ningún momento durante la prueba de aliento.

CONCLUSIONES

  1. Trio-smart Breath (Triple test del aliento) Es la única prueba que mide la cantidad de los tres gases primarios: hidrógeno, sulfuro de hidrógeno y gas metano presentes en el aliento después del consumo glucosa. La adición de la medición del gas de sulfuro de hidrógeno tiene el potencial de mejorar aún más la confiabilidad de las pruebas para diagnosticar SIBO. La prueba trio-smart tiene una sensibilidad de detección de ±0,1 ppm, lo que minimiza significativamente las tasas de falsos negativos/positivos.
  2. Causas de una prueba de aliento falsamente negativa: ejercicio, antibióticos, probióticos, laxantes..
  3. Causas de una prueba de aliento falsamente positiva: fumar, tránsito orocecal rápido, estreñimiento, dieta rica en fibras (los cereales con fibra o salvado)…
  4. Actualmente, es difícil estar seguro de que SIBO está presente, excepto en retrospectiva, cuando un paciente que tenía síntomas o un síndrome que coincidía con SIBO y resultados de pruebas de aliento con diagnóstico sugerentes y tiene una respuesta inequívoca a los antibióticos. Ningún factor individual proporciona un diagnóstico certero.
  5. Cuestionario e interpretación de pruebas de aliento ante sospecha de síndrome SIBO. Preguntas y procedimientos para que la prueba y su interpretación sean correctas.
  6. ¿Cómo me preparo para la prueba de hidrógeno en el aliento para diagnóstico de SIBO? Muchas de las causas de falsos resultados en la prueba de aliento para SIBO, se deben, a no haber seguido las instrucciones preparatorias correctamente.

 REFERENCIAS

  1. Rao SSC, Bhagatwala J. Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Clinical Features and Therapeutic Management. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10:e00078. doi: 10.14309/ctg.0000000000000078. PMID: 31584459; PMCID: PMC6884350.
  2. Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020 ;115:165-178. doi: 10.14309/ajg.0000000000000501. PMID: 32023228.
  3. Rezaie A, Buresi M, Lembo A, et al. Hydrogen and methane-based breath tests in gastrointestinal disorders: the North American consensus. Am J Gastroenterol 2017;112:775–84;
  4. Erdogan A, Rao SS, Gulley D, et al. Small intestinal bacterial overgrowth: duodenal aspiration versus glucose breath test. Neurogastroenterol Motil 2015;27:481–9;
  5. Romagnuolo J, Schiller D, Bailey RJ. Wise use of breath testing in gastroenterology practice: an evidence-based review of indications and errors of interpretation. Am J Gastroenterol 2002;97:1113–26).

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 En mi anterior artículo incidí en el hecho bien conocido que los Síntomas clínicos de SIBO son INESPECÍFÍCOS

Varios estudios han evaluado la utilidad clínica y el valor predictivo de los síntomas asociados con SIBO. Estos estudios han concluido

  • que los síntomas no son específicos y,
  • como tales, no pueden usarse para diagnosticar con precisión

¿Existen diferentes tipos de SIBO?

¡Sí, de hecho! Aquí es donde se cometen la mayoría de los errores diagnósticos. Dependiendo de las bacterias intestinales que crecen en exceso y al consumir alimentos ricos en hidratos de carbono, los fermentan produciendo diferentes tipos gases. Las pruebas ayudan a aclarar:

1) si tiene SIBO o no; y

2) qué tipo de SIBO tiene.

De hecho, estos gases interactúan entre sí de forma compleja. El hidrógeno se produce mediante la fermentación de bacterias, pero también es consumido por otros organismos, lo que da como resultado la producción de otros gases, incluidos metano y sulfuro de hidrógeno.

Existe un efecto de equilibrio y contrapeso entre el metano y el sulfuro de hidrógeno, lo que ilustra una interdependencia bioquímica entre los microbios del microbioma. Estos hallazgos son importantes porque sugieren limitaciones al medir solo uno o dos gases.

  • Sólo midiendo los tres gases fermentados primarios podrá obtener una imagen más completa de su salud intestinal.

Diferentes tipos de bacterias producen diferentes gases.

Hay tres tipos de gases producidos por los organismos:

  1. El hidrógeno es el más común y aparece en ~80% de los casos de SIBO. El hidrógeno es producido por bacterias que incluyen especies de Enterobacter, E. coli y Klebsiella pneumoniae, consumen carbohidratos y producen gas hidrógeno
  2. El metano se observa en ~15% de los casos de SIBO y es producido por arqueas (microorganismos anaeróbicos) principalmente del género Methanobrevibacter; que consumen carbohidratos y producen gas metano (CH4) y son resistentes a la mayoría de los antibióticos sistémicos.
  3. El sulfuro de hidrógeno (H2S) es el gas menos común y se observa en ≈ 5% o menos de los casos de SIBO. Bacterias reductoras de sulfato, consumen carbohidratos y producen gas sulfuro de hidrógeno Se producen por bacterias como Desulfovibrio piger y Fusobacterium varium.

Dando lugar a los tres tipos clínicos de SIBO:

  1. SIBO dominante de hidrógeno: produce gas hidrógeno (H2)
  2. SIBO dominante de sulfuro de hidrógeno: produce gas de sulfuro de hidrógeno (H2S)
  3. SIBO dominante de metano: Produce gas metano (CH4). En 2020, el Dr. Mark Pimentel sugirió un cambio de nombre para SIBO de metano por Intestinal Methanogen Overgrowth o IMO. Por 2 razone: el metano es causado por arqueas, no por bacterias, la “B” en SIBO, que significa bacterias, es falsa. las arqueas que causan gas metano también pueden crecer excesivamente en la parte inferior del tracto digestivo: el intestino grueso; el crecimiento excesivo puede estar en cualquier parte de los intestinos, lo que hace que el "SI" en SIBO, que significa Intestino Delgado, no sea del todo exacto.

Y tambén el SIBO mixto, porque es posible tener más de un tipo de SIBO, si tiene en la prueba niveles altos de más de un solo tipo de gas, ej. de 2 de los 3, o  de 3 de los 3.

El término "SIBO" se utiliza para el SIBO dominante de hidrógeno y sulfuro de hidrógeno. porque existe un crecimiento excesivo de bacterias. Los tipos de bacterias más comunes son E. coli y Klebsiella, pero existen muchas otras. Después de todo, su microbioma intestinal está compuesto por alrededor de 100 billones de bacterias.

SIBO-types.jpg

Por lo tanto el tipo de SIBO que tenga dependerá del gas que se libera y esté por encima del umbral o límite de corte: hidrogeno ≥20ppm, metano ≥10ppm, sulfuro de hidrógeno ≥3ppm.

Antes de este test, descarta otras patologías como celiaquía, parásitos, falta de enzimas digestivas, enfermedad inflamatoria intestinal, etc...

¿CÓMO SE DIAGNOSTICA EL SIBO?

Existen varias pruebas diferentes para SIBO y es difícil saber cuál es la mejor para usted. Después de analizar sus síntomas, historial médico y examen físico, su médico puede recomendarle pruebas adicionales si sospecha de SIBO.

SIBO se diagnostica principalmente mediante uno de dos métodos:

  1. MÉTODO DE MEDICIÓN DIRECTA recolección y cultivo de bacterias del intestino delgado. Considerado antes estándar de oro, pero actualmente reservado a la investigación
  2. METODO DE MEDICIÓN INDIRECTO prueba de hidrógeno y metano en el aliento.
  • Pruebas del aliento con glucosa (GBT)
  • Pruebas del aliento con lactulosa (LBT)

En última instancia depende de nuestra capacidad para diagnosticarlo de manera precisa y reproducible.

ENDOSCOPIA Y CULTIVO BACTERIANO ASPIRADO DUODENAL/YEYUNAL

Aunque es ampliamente usada en investigación, en el día a día a nivel clínico no se usa, por su escasa practicidad, alto coste y carácter invasivo ya que requiere la intubación del paciente.

Este método algo invasivo implica pasar un tubo a través de la nariz y bajar por la garganta, el esófago y el estómago hasta llegar al intestino delgado. Se utilizan rayos X para guiar la recolección de muestras. A partir de la muestra se cultiva y cuantifica el número de bacterias vivas.

Sin embargo, existen varias desventajas de este método en comparación con la prueba de aliento con hidrógeno.

Desventajas del cultivo y aspiración del intestino delgado.

Invasivo y engorroso

Largo y costoso

Dificultades técnicas con el transporte y cultivo del aspirado.

No hay consenso sobre el manejo de muestras y las técnicas microbiológicas.

Es necesario el uso adecuado de técnicas anaeróbicas.

Se desconoce la representación de la muestra.

Las bacterias orales pueden contaminar el aspirado.

No hay consenso para definir SIBO en términos cuantitativos

El SIBO que ocurre más distalmente en el intestino delgado puede pasar desapercibido

Pueden producirse resultados falsos negativos cuando el crecimiento excesivo es causado por anaerobios obligados.

La ubicación del muestreo y la cantidad de fluido recuperado pueden ser variables.

En consecuencia, el uso de pruebas indirectas de aliento de hidrógeno y metano para la evaluación del SIBO se está volviendo cada vez más popular en la práctica clínica.

La concordancia general entre el cultivo duodenal y la prueba del aliento basada en glucosa (GBT) fue del 66 %, lo que sugiere que ninguna de las pruebas fue perfecta

La prueba de aliento SIBO puede ser un buen indicador de si una persona tiene SIBO o no. Sin embargo, NO es una prueba perfecta.

  • En algunos casos, la prueba puede resultar negativa, pero el paciente tiene SIBO.
  • En otros casos, la prueba puede resultar positiva, pero el paciente no tiene SIBO.

PRUEBAS DEL ALIENTO PARA DIAGNOSTICO DE SIBO

Método indirecto porque solo estiman la cantidad de bacterias en función de la cantidad de gas producido en intestino delgado. No miden los niveles de bacterias directamente.. El 80% de hidrogeno y metano se expulsan a través de los intestinos (flatulencias), pero el otro 20% se absorbe en la sangre y viaja hasta los pulmones, donde lo exhala.

PRUEBAS

  • Pruebas del aliento con glucosa (GBT)
  • Pruebas del aliento con lactulosa (LBT)

¿CUÁL SE RECOMIENDA HOY DÍA?

La prueba de aliento con substrato de 75 gramos de glucosa (GBT) y medición de la producción de hidrógeno y gas metano y últimamente también sulfuros de hidrógeno

¿Por qué es mejor la GBT que la LBT para evaluar a pacientes con sospecha de síndrome SIBO?

El NO recomendar la prueba del aliento con lactulosa (LBT) tiene diferentes explicaciones.

  • En primer lugar, los resultados del LBT están muy influenciados por el tiempo de tránsito intestinal. Por lo tanto, dado que la lactulosa no se absorbe en el intestino delgado, podría pasar rápidamente al colon, donde las bacterias del colon podrían degradarla con una rápida producción de hidrógeno, lo que daría lugar a una falsa positividad.
  • Además, los pacientes con tránsito rápido mostrarán un pico temprano que puede malinterpretarse como SIBO.
  • Creemos que la mayor parte de la literatura sobre SIBO realizada con pruebas basadas en lactulosa es fundamentalmente errónea, ya que se basa en una premisa incorrecta y, por lo tanto, en conclusiones incorrectas. Esto ha resultado en el sobrediagnóstico de SIBO y el uso excesivo de antibióticos en la práctica clínica.

Principle-of-Hydrogen-Breath-Testing.jpg

Fundamento de las pruebas de aliento SIBO

Funciona según el principio  que las bacterias fermentan los carbohidratos no absorbidos y liberan gas como subproducto: hidrógeno (H2), metano (CH4), sulfuro de hidrógeno (H2S) para la evaluación del SIBO.

Una prueba de aliento es hoy el estándar para las pruebas SIBO no invasivas que miden la producción de hidrógeno y gas metano y últimamente también sulfuros de hidrógeno.

A los microbiomas intestinales les encanta digerir carbohidratos, lo que resulta en la producción de hidrógeno, metano y sulfuros de hidrógeno. Estos gases producidos por las bacterias se absorben a través de la pared del intestino delgado o grueso o de ambos y pasa al  torrente sanguíneo y viajan a los pulmones, donde se liberan y se exhalan en el aliento, donde se puede medir.

Tenga en cuenta que debe realizar pruebas tanto de hidrógeno como de metano porque las bacterias productoras de metano pueden consumir gas hidrógeno para producir metano.

Prueba de aliento de hidrógeno y metano con 75 g de glucosa en 250 ml de agua

test_hidrogeno-Espirado.jpg

Diagnostic-criteria-and-breath-test-patterns-according-to-the-North-American-Consensus-statement.jpg

Se muestran los patrones de las pruebas de aliento según la declaración del Consenso Norteamericano.

Ejemplos

A) Prueba de aliento positiva que muestra un aumento temprano del hidrógeno (línea azul) de ≥20 partes por millón (ppm) o más por encima del valor inicial por 90 minutos.

B) El sobrecrecimiento intestinal de metanógeno se define como metano (línea roja) de 10 ppm o más en cualquier punto durante la prueba.

C) El patrón de línea plana se define como ausencia de metano y baja producción de hidrógeno fijo (hidrógeno fijo bajo ≤3 ppm y sin aumento >1 ppm por encima de la línea base).

D) El hidrógeno de referencia alto se define como hidrógeno de referencia ≥20 ppm sin exceso de metano.

E) Resultado normal de la prueba de aliento.

INFORME  de Prueba de aliento de hidrógeno y metano

Prueba-de-glucosa-en-el-aliento.jpg

Los informes generalmente constan de una tablaa ) con los valores de las pruebas de aliento individuales y una gráfica de los datos ( b ). 

  • La prueba generalmente se mide en intervalos de 10 a 30 minutos y comúnmente se realiza en 2 a 3 horas. Los valores de la prueba de aliento a los 90 minutos se utilizan para la interpretación (cuadro resaltado), pero todos los números se proporcionan teniendo en cuenta factores individuales variables que pueden influir en los valores (es decir, tiempo orocecal). 
  • La interpretación de la prueba utiliza los valores de los primeros resultados de 90 minutos: producción máxima de hidrógeno normal <20 ppm. Patológica Umbral ≥20 ppm. En este caso H2 =122 ppm. Test positivo para SIBO dominante de hidrógeno
  • AUMENTO de la producción de metano en cualquier momento: normal <10 ppm. Umbral ≥10 ppm.

Prueba de diagnóstico

Sustrato y característica

Protocolo de prueba

Interpretación de la prueba

Rendimiento diagnóstico

Limitaciones

Prueba de aliento de hidrógeno y metano con 75 g de glucosa

Glucosa

monosacárido

• Se absorbe en el intestino delgado proximal

75 g de glucosa en 250 ml de agua

Se recolectan muestras de aliento al inicio y cada 15 minutos durante

90-120 min y medido para hidrógeno y metano

Aumento del hidrógeno de ≥20 ppm desde el valor inicial

O

Aumento del metano de ≥10 ppm desde el valor inicial

O

Aumento de hidrógeno y metano combinados ≥15 ppm desde el valor inicial

Sensibilidad: 20%–93%

Especificidad: 30%–86%

Una prueba negativa excluye el SIBO proximal, pero NO el SIBO distal.

No apto para pacientes con diabetes.

 

Prueba no concluyente para SIBO

Pero, ¿qué pasa si su prueba de aliento muestra gases normales de hidrógeno y metano?

¿Sus síntomas muestran que su gas está relacionado con el azufre? El gas sulfuro de hidrógeno da olor a huevos podridos es un indicador revelador. Esto puede deberse a que tiene un crecimiento excesivo de sulfuro de hidrógeno.

Antes de la innovadora tecnología de prueba de aliento con tres gases de trio-smart, las pruebas de crecimiento excesivo de bacterias se limitaban a la medición de sólo dos de los tres gases fermentados primarios: hidrógeno y metano. Ahora ya puede medir el sulfuro de hidrógeno.

En términos simples, si tiene muchas bacterias productoras de sulfuro de hidrógeno, pueden competir con los metanógenos (bacterias productoras de metano) y consumir hidrógeno para producir más sulfuro de hidrógeno. Debido a esta competencia y consumo de gases, es posible que tenga una gráfica de línea plana (flat line) en la prueba de aliento, con gases normales de hidrógeno y metano

CONCLUSIONES

  1. ¿Existen diferentes tipos de SIBO?. ¡Sí, de hecho! Aquí es donde se cometen la mayoría de los errores diagnósticos. Las pruebas ayudan a aclarar: 1) si tiene SIBO o no; y 2) qué tipo de SIBO tiene.
  2. TIPOS DE SIBO: 1) SIBO dominante de hidrógeno: produce gas hidrógeno (H2), 80%; 2) SIBO dominante de metano (IMO): Produce gas metano (CH4), 15%; 3 )SIBO dominante de sulfuro de hidrógeno: produce gas de sulfuro de hidrógeno (H2S), 5%. Y también el SIBO mixto, porque es posible tener más de un tipo de SIBO, si tiene en la prueba niveles altos de más de un solo tipo de gas, ej. de 2 de los 3 o de 3 de los 3
  3. ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA EL SIBO? Existen varias pruebas diferentes para SIBO y puede ser difícil saber cuál es la mejor para usted. Después de analizar sus síntomas, historial médico y examen físico, su médico puede recomendarle la prueba adicional más indicada. Que será una prueba de aliento, método indirecto que estima la cantidad de bacterias en función de la cantidad de gas producido en intestino delgado.
  4. ¿CUÁL SE RECOMIENDA HOY DÍA? La prueba de aliento con substrato de 75 gramos de glucosa (GBT) y medición de la producción de hidrógeno (H2), y gas metano (CH4) y últimamente también sulfuros de hidrógeno (H2S) - Trio-smart Breath (Triple test del aliento)-. 
    .Por su mayor sensibilidad y especificidad. Sin embargo, NO es una prueba perfecta. En algunos casos, la prueba puede resultar negativa, pero el paciente tiene SIBO. En otros casos, la prueba puede resultar positiva, pero el paciente no tiene SIBO

 REFERENCIAS

  1. Massey BT, Wald A. Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome: A Guide for the Appropriate Use of Breath Testing. Dig Dis Sci. 2021;66:338-347. doi: 10.1007/s10620-020-06623-6. Epub 2020. PMID: 33037967.
  2. Ahmed JF, Padam P, Ruban A. Aetiology, diagnosis and management of small intestinal bacterial overgrowth. Frontline Gastroenterol. 2022;14:149-154. doi: 10.1136/flgastro-2022-102163. PMID: 36818787; PMCID: PMC9933597.
  3. Banaszak M, Górna I, Woźniak D, Przysławski J, Drzymała-Czyż S. Association between Gut Dysbiosis and the Occurrence of SIBO, LIBO, SIFO and IMO. Microorganisms. 2023 Feb 24;11(3):573. doi: 10.3390/microorganisms11030573. PMID: 36985147; PMCID: PMC10052891.
  4. Shah A, Talley NJ, Holtmann G. Current and Future Approaches for Diagnosing Small Intestinal Dysbiosis in Patients With Symptoms of Functional Dyspepsia. Front Neurosci. 2022;16:830356. doi: 10.3389/fnins.2022.830356. PMID: 35600619; PMCID: PMC9121133.
  5. Lim J, Rezaie A. Pros and Cons of Breath Testing for Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Intestinal Methanogen Overgrowth. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2023;19:140-146. PMID: 37706108; PMCID: PMC10496284.;19140-146. PMID: 37706108; PMCID: PMC10496284.
  6. Tansel A, Levinthal DJ. Understanding Our Tests: Hydrogen-Methane Breath Testing to Diagnose Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Clin Transl Gastroenterol. 2023 ;14e00567. doi: 10.14309/ctg.0000000000000567. PMID: 36744854; PMCID: PMC10132719.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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SIBO es un acrónimo en inlés de Small Intestinal Bacteria Overgrowth (SIBO), en español "crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado".

  • El acrónimo es una sigla que se forma por la fusión de elementos de dos o más términos, pero que se lee en forma de palabra.

La Asociación Estadounidense de Nutrición informa que ≈70 millones de estadounidenses   sufren cada día algún tipo de problema digestivo. Más de una cuarta parte de la población tiene problemas digestivos, con síntomas como dolor abdominal, hinchazón, diarrea o estreñimiento. Son síntomas  no específicos que, tecleados en Google o trasladados al ámbito de las redes sociales y de los influencers, suelen dar como resultado SIBO. Enmarcado dentro del culto al cuerpo y a la alimentación, se ha montado un lucrativo negocio de pruebas de laboratorio y venta de todo tipo de dietas y complementos alimenticios que podría acabar perjudicando a las personas. Y ha llevado a muchos pacientes a autodiagnosticarse, mediante la compra de pruebas online, y a automedicarse con tratamiento antibiótico. 

Los problemas digestivos son una de las tres principales quejas de la población. Muchos de ellos han tenido problemas digestivos durante años y todavía luchan por controlar sus síntomas. ¿Podrían haber sido mal diagnosticados? ¿Podrían sus problemas digestivos realmente ser SIBO? ¿Podría haber esperanza de hacer algo más que controlar los síntomas?

Flora bacteriana intestinal en personas sanas

Las bacterias normales estimulan el crecimiento del revestimiento intestinal y el sistema inmunológico del intestino. Previenen el crecimiento de bacterias que causan enfermedades dentro del intestino. Producen vitamina K, que es absorbida y utilizada por la persona. De hecho, las bacterias son importantes incluso para la actividad muscular del intestino delgado; sin bacterias, la actividad muscular se reduce.

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Cada persona sana alberga unos 100 billones de bacterias de unas 400 especies distintas La concentración de bacterias va creciendo a lo largo del intestino: El estómago 101 bacterias/ml, en el duodeno (103/ml), yeyuno (104/ml), íleon (107/ml) y colon (1012 bacterias/ml).

El intestino delgado es la sección más larga del tracto digestivo y mide unos 6,1 metros.

Se ha estimado su composición normal tradicionalmente mediante aspirado del intestino delgado del duodeno o el yeyuno y cultivo. El cultivo debe ser cuantitativo, es decir, debe determinarse el número real de bacterias.

Fue considerado el "estándar de oro" para establecer un diagnóstico de SIBO. Una concentración bacteriana ≥105 y posteriormente ≥103 unidades formadoras de colonias por mililitro (UFC/ml) en un cultivo de aspirado de intestino delgado  es considerada como el umbral óptimo para definir SIBO. Las especies más comunes identificadas incluyen Bacteroides, Enterococcus y Lactobacillus.

Este método tiene varios inconvenientes y normalmente no se utiliza debido a lo invasivo del procedimiento, el consumo de tiempo y las implicaciones económicas. Las técnicas actuales de cultivo por aspiración dan como resultado un estándar de oro deficiente y también podrían generar resultados de estudio significativamente erróneos.

  • Por lo que las guías de consenso actuales NO recomiendan este procedimiento - aspirado del intestino delgado del duodeno o el yeyuno y cultivo- para diagnosticar SIBO. 

Actualmente se aceptan las pruebas de aliento para SIBO  que funcionan según el principio de que el metabolismo de sustratos de carbohidratos como lactulosa o glucosa por parte de microorganismos da como resultado la producción de hidrógeno o metano (y otros gases) que luego se absorben y exhalan como gas en el aliento. Las células humanas son incapaces de producir estos gases, por lo que su medición permite hacer inferencias sobre el estado de la flora intestinal.

En consecuencia, el uso de pruebas de aliento de hidrógeno y metano para la evaluación del SIBO se está volviendo cada vez más popular en la práctica clínica. Una mejor alternativa al cultivo es utilizar pruebas de aliento.

No existe ninguna prueba de diagnóstico estándar para SIBO. Todos los métodos comúnmente utilizados para diagnosticar SIBO tienen limitaciones inherentes; los médicos deben tener cuidado al interpretar los resultados de dichas pruebas.

Aunque falta una prueba de diagnóstico perfecta para SIBO, las pruebas de aliento disponibles actualmente han demostrado ser el  método preferido en la práctica clínica. Con la falta de criterios claros y herramientas de diagnóstico, es más difícil probar el diagnóstico de SIBO cuando se sospecha.

DEFINICION

SIBO se puede definir de manera más inclusiva como un síndrome clínico de síntomas gastrointestinales causados por la presencia de una cantidad excesiva de bacterias dentro del intestino delgado (los umbrales potenciales ≥103 UFC por mililitro). Esta definición implica que debe haber una carga bacteriana excesiva y medible dentro del intestino delgado, y que este crecimiento excesivo microbiano ha dado lugar a signos y/o síntomas gastrointestinales inespecíficos que  incluyen, pero no puede limitarse a náuseas, distensión abdominal, flatulencia,  calambres abdominales, dolor abdominal, diarrea y/o estreñimiento.

Los síntomas digestivos de la población se han multiplicado. La sociedad actual favorece mucho el estrés, la falta de reflexión y el descontrol alimentario con la comida rápida y ultraprocesada. El resultado es que casi la mitad de la población está con síntomas digestivos. Y muchas personas tienden a buscarle una explicación en el SIBO.

  • Pero el SIBO no lo explica todo.

Hasta hace poco nadie –o casi nadie– hablaba del SIBO. Ahora, por contra, es un tema candente en las redes sociales, plagadas de casos de personas que aseguran padecerlo. Pudiera parecer que es una nueva enfermedad, pero nada más lejos. Es solo que la notoriedad que le han dado «influencers» y «tiktokers» le han hecho saltar a primer plano y, como resultado, una avalancha de pacientes están abarrotando las consultas de digestivo de los centros sanitarios o incluso autodiagnosticándose

SÍNTOMAS INESPECÍFICOS

Este crecimiento excesivo microbiano ha dado lugar a signos y/o síntomas gastrointestinales inespecíficos

SIBO puede presentarse con una amplia gama de síntomas, muchos de los cuales no son específicos y pueden ocurrir en otros trastornos gastrointestinales. Los síntomas clínicos pueden variar dependiendo de la gravedad de la afectación y también del crecimiento excesivo bacteriano que causa la enfermedad primaria. En casos graves, el crecimiento excesivo de bacterias puede inhibir la absorción de nutrientes y provocar pérdida de peso, así como deficiencias de vitaminas y minerales, como la anemia por deficiencia de hierro.

Los pacientes con SIBO también pueden experimentar síntomas como fatiga o malestar. Los síntomas de SIBO suelen ser crónicos y los pacientes suelen informar que la gravedad de los síntomas fluctúa durante períodos prolongados, a veces meses o años antes de ser diagnosticados con SIBO.

Si sufre síntomas gastrointestinales - dolor y malestar abdominal, hinchazón, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, flatulencias,  eructos-, probablemente haya intentado autodiagnosticarse y haya descubierto lo complicado que puede ser. Hay tantos síntomas y afecciones que se superponen que incluso las causas comunes, como SIBO, pueden ser difíciles de precisar. Las pruebas médicas pueden ayudar a determinar las causas de su malestar.

Resumen de los síntomas más comunes referidos por los pacientes, y la definición médica esos síntomas

Síntomas referidos

Definición de síntomas

Hinchazón

Sensación incómoda o de plenitud, generalmente debida a gases intestinales. La hinchazón es un concepto del paciente, a diferencia de la distensión, que se refiere al cambio físico objetivo en la apariencia del área abdominal.

Distensión abdominal

Un aumento visible y mensurable en la circunferencia abdominal o un cambio en la cintura. Los pacientes suelen utilizar el término "estómago" para describir la ubicación, por ejemplo, estómago protuberante.

Malestar abdominal

Un ligero dolor o sensación de inquietud. Puede manifestarse como diferentes sensaciones, por ejemplo "presión". Es posible tener molestias sin tener dolor.

Dolor abdominal

Una sensación de malestar intenso y “dolor” en la parte superior y/o inferior del abdomen, que va desde un leve dolor de estómago hasta un dolor agudo intenso. El dolor puede estar asociado con otros síntomas, como distensión, diarrea y estreñimiento.

Flatulencia

Conocida coloquialmente como "tirarse pedos", la flatulencia es un gas intestinal que se expulsa del cuerpo. Puede ser desagradable debido a una frecuencia o un olor inusuales (o ambos) y, a menudo, los pacientes lo describen como “vergonzoso”. Los pacientes pueden describir la sensación de una acumulación de gases que podría aliviarse mediante flatulencia.

Fatiga

Una sensación de cansancio que interfiere con las actividades diarias normales y puede tener componentes tanto físicos como mentales. A menudo se percibe que la fatiga está más allá de los niveles normales de cansancio y, a diferencia del cansancio que experimenta una persona sana, la sensación de fatiga se puede experimentar sin que sea provocada por la falta de sueño o el esfuerzo físico extremo. También puede describirse como una sensación de “letargo”, “poca energía”, “agotado”.

Diarrea

Defecar heces anormalmente líquidas o no formadas con mayor frecuencia (más de 3 veces al día)

Estreñimiento

Defecar menos de tres veces por semana. Síntomas del estreñimiento crónico incluye esfuerzo excesivo, sensación de evacuación incompleta, intentos prolongados o fallidos de defecar, uso de maniobras digitales para evacuar las heces, hinchazón abdominal y heces de consistencia dura" .

Náuseas

Una sensación desagradable de malestar estomacal, a menudo asociada con ganas de vomitar, incluso si no se produce el vómito.

Eructos

También conocido como eructar, el paso de gas por la boca, a menudo acompañado de un sonido.

 La causa del crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado es compleja y a menudo difiere entre individuos. Puede deberse a trastornos de la motilidad, anatómicos, inmunológicos, hipoclorhidria gástrica y trastornos metabólicos y otros sistémicos.

Los trastornos o anomalías estructurales que alteran los mecanismos de protección que defienden contra el aumento de la carga bacteriana pueden provocar el síndrome de sobrecrecimiento bacteriano.

¿PERO REALMENTE TODO ES SIBO?

Un "NO" tajante es lo que responden los especialistas. El SIBO siempre ha existido,

  • antes estaba muy restringido a ciertas patologías como aquellas que provocan síntomas de malabsorción, deficiencia de vitaminas y esteatorrea,
  • pero ahora parece que todo el mundo tenga SIBO, y lo que, seguramente, tengan son problemas digestivos. Solo un pequeño porcentaje de esos –entre 2,5 y 22%- tienen sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.

Debido a la ausencia de un verdadero estándar de oro para el diagnóstico de SIBO, toda la literatura sobre su prevalencia y su impacto en diversos estados patológicos es algo incierta y sospechosa por falta de una prueba diagnostica certeras.

SIBO no ocurre al azar

Hay muchas razones por las que las bacterias del intestino delgado pueden aumentar. Para poder tratar completamente el SIBO, es importante identificar qué lo causó. Sin tratar la causa, es probable que SIBO reaparezca después del tratamiento. Desafortunadamente, la recurrencia de SIBO NO es infrecuente. El 75 por ciento de todos los casos de SIBO requieren un nuevo tratamiento. Recurrencia de los síntomas de SIBO en el 12,6%, 27,5% y 43,7% de los pacientes a  los 3, 6 y 9meses después de un tratamiento exitoso, respectivamente

CAUSAS

La etiología del crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado es compleja

Por lo general, los niveles de bacterias intestinales se mantienen bajo control gracias a múltiples características del tracto digestivo, que dispone de varios mecanismos de defensa endógenos para prevenir el crecimiento excesivo de bacterias como:

  • secreción de ácido gástrico, motilidad intestinal, válvula ileocecal intacta, inmunoglobulinas dentro de la secreción intestinal y propiedades bacteriostáticas de la secreción pancreática y biliar.Defensas.png
  • Cuando estas defensas son alteradas son causas de SIBO.

    1. Ácido gástrico La mayoría de las bacterias ingeridas en los alimentos no pueden sobrevivir en el estómago ácido.
    2. Alteración del flujo de bilis y producción de enzimas. Tanto la bilis como las enzimas son necesarias para la digestión adecuada de los alimentos que comemos (el intestino). Las enzimas proteolíticas y los ácidos biliares también tienen efectos antibacterianos, lo que ayuda a proteger nuestro intestino contra el crecimiento excesivo de bacterias. Sin suficientes enzimas, es posible que los carbohidratos no se descompongan lo suficiente, lo que proporciona combustible para el crecimiento excesivo de bacterias. En la pancreatitis crónica, los factores relevantes incluyen la pérdida de enzimas pancreáticas.
    3. Motilidad del intestino delgado diminuida: Una de las causas subyacentes más comunes de SIBO es un complejo motor migratorio (MMC) ausente o desordenado. MMC es el ama de llaves de su tracto gastrointestinal que se activa durante los períodos de ayuno (entre comidas y por la noche) y barre las bacterias intestinales restantes y las partículas de alimentos hacia el colon, evitando el crecimiento excesivo de bacterias. Un episodio de gastroenteritis aguda (intoxicación alimentaria) puede afectar enormemente al MMC. Cuando nos infectamos con bacterias dañinas durante un caso de intoxicación alimentaria, las bacterias liberan una toxina. Nuestro cuerpo, en un esfuerzo por combatir la infección, ataca la toxina. Sin embargo, ciertas células de nuestro intestino que desempeñan un papel en la MMC se parecen mucho a la toxina; nuestro sistema inmunológico, al intentar protegernos, también puede comenzar a atacar estas células, dañando la MMC y provocando un crecimiento excesivo de bacterias. Una aparición de gastroenteritis puede aumentar seis veces las posibilidades de desarrollar SII/SIBO
    4. Disfunción de los nervios y/o músculos intestinales. Además del MMC, el tracto digestivo requiere peristaltismo para mover los alimentos de la boca al ano. Muchas afecciones pueden interferir con este movimiento, incluidas, entre otras, acalasia, gastroparesia, Parkinson, esclerodermia y otros problemas neurogénicos. Los problemas estructurales como adherencias, asas ciegas y diverticulosis pueden bloquear la eliminación de bacterias o facilitar el reflujo desde el intestino grueso (en caso de una válvula ileocecal disfuncional o ausente, por ejemplo).
    5. Válvula Ileocecal alterada. La válvula IC protege el intestino delgado del movimiento retrógrado de la flora del colon hacia el intestino delgado.
    6. Sistema inmunológico disfuncional. La base de nuestro microbioma intestinal (conjunto de bacterias que viven en el intestino) se construye en la primera infancia, durante el parto y la lactancia. Los niños que nacen por cesárea y los que no son amamantados tienen un mayor riesgo de sufrir desequilibrios del microbioma como SIBO. Además, las condiciones de inmunodeficiencia, como el VIH/SIDA y la deficiencia de IgA, así como las condiciones autoinmunes, como la celiaquía y la esclerodermia, predisponen al SIBO.
    7. La disfunción en cualquiera de estos procesos puede permitir que las bacterias crezcan demasiado en el intestino delgado

    MECANISMO DE LAS CAUSAS

    Mecanismo

    Causa

    Aclorhidria gástrica

    Uso de inhibidores de la bomba de protones, gastritis autoinmune y vagotomía

    Anomalía anatómica

    Diverticulosis del intestino delgado, obstrucción, enteritis por radiación, alteración de la anatomía quirúrgica (particularmente cirugías con extremidad ciega: Roux-en-Y, Biliroth II; falta de válvula ileocecal: ileocecectomía, estenosis del intestino delgado, adherencias del intestino delgado y fístula enterocólica.

    Trastorno de la motilidad del intestino delgado

    Diabetes, esclerodermia, diverticulosis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, amiloidosis, miopatías viscerales, trastornos neurológicos (es decir, Parkinson), vagotomía, pseudoobstrucción intestinal crónica, hipotiroidismo y disminución de la motilidad con el envejecimiento. Gastroenteritis aguda (intoxicación alimentaria) puede afectar enormemente al MMC. Una aparición de gastroenteritis puede aumentar seis veces las posibilidades de desarrollar SII/SIBO

    Fístula gastrocólica o coloentérica

    Enfermedad de Crohn, neoplasia maligna y cirugía previa

    Mucosa anormal

    Enfermedad celíaca y enfermedad de Crohn

    Defensa de la inmunidad

    SIDA, inmunodeficiencia variable combinada, medicamentos inmunosupresores y deficiencia de inmunoglobulina A

    Secreciones pancreaticobiliares alteradas

    Propiedades bacteriostáticas de la secreción pancreática y biliar por Pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática exocrina y cirrosis.

    Medicamentos que retardan el tránsito

    Opioides, anticolinérgicos (es decir, diciclomina, hiosciamina y antidepresivos tricíclicos), agonistas de la dopamina, bloqueadores de los canales de calcio, clonidina, análogos del GLP (exenatida

    liraglutida) y antidiarreicos.

    GLP, péptido similar al glucagón.

    Causas potenciales adicionales

    Hay muchos otros problemas de salud que se están considerando como factores de riesgo para desarrollar SIBO, como la intolerancia a los carbohidratos, el lugar en el que vivimos etc.

    Ciertas condiciones parecen estar particularmente asociadas con SIBO, como el síndrome del intestino irritable (SII), la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la celiaquía. No está claro si estas afecciones predisponen a las personas a SIBO o si SIBO desempeña un papel importante en la patogénesis de estas afecciones.

    Lo que está claro es que las pruebas de SIBO y el tratamiento correspondiente deben explorarse en una amplia variedad de afecciones.

    Sabemos que los primeros estudios sugirieron que hasta entre el 20 y el 30 por ciento de los controles sanos tienen SIBO pero no presentan síntomas.

    CONCLUSIONES

    1. SIBO es un acrónimo de Small Intestinal Bacteria entaje de esos –entre 2,5 y 22%-  tienen sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado
    2. Las causas del SIBO son multifactoriales y complejas, telescomo: Ácido estomacal bajo, Alteración del flujo de bilis y producción de enzimas, Disfunción del complejo motor migratorio, Disfunción de los nervios y/o músculos intestinales, Cambios anatómicos en el tracto digestivo, Sistema inmunológico disfuncional
    3. Es imprescindible identificar la causa para poder tratar satisfactoria y completamente el SIBO. Sin tratar la causa, es probable que SIBO reaparezca después del tratamiento.
    4. Si un paciente tiene SIBO, por ejemplo, y tratamos su SIBO y no desaparece, o tal vez desaparece y regresa, y lo hacemos dos o tres veces, entonces, por supuesto, debemos preguntarnos: ¿Podría haber sido mal diagnosticado? ¿Podrían sus problemas digestivos realmente ser SIBO?, ¿hay alguna otra condición más profunda que esté causando el SIBO?
    5. Falta una prueba de diagnóstico perfecta (100% fiable ) para SIBO. Todos los métodos comúnmente utilizados para diagnosticar SIBO tienen limitaciones inherentes; los médicos deben tener cuidado al interpretar los resultados de dichas pruebas.

     A esta 1ª parte le seguiran otras 2 más -  La dificultad del diagnostico de SIBO y Opciones de tratamiento y recurencias

    REFERENCIAS 

    1. Ahmed JF, Padam P, Ruban A. Aetiology, diagnosis and management of small intestinal bacterial overgrowth. Frontline Gastroenterol. 2022;14:149-154. doi: 10.1136/flgastro-2022-102163. PMID: 36818787; PMCID: PMC9933597.
    2. Efremova I, Maslennikov R, Poluektova E, Vasilieva E, Zharikov Y, Suslov A, Letyagina Y, Kozlov E, Levshina A, Ivashkin V. Epidemiology of small intestinal bacterial overgrowth. World J Gastroenterol. 2023;29:3400-3421. doi: 10.3748/wjg.v29.i22.3400. PMID: 37389240; PMCID: PMC10303511.
    3. Bushyhead D, Quigley EMM. Small Intestinal Bacterial Overgrowth-Pathophysiology and Its Implications for Definition and Management. Gastroenterology. 2022;163:593-607. doi: 10.1053/j.gastro.2022.04.002.
    4. Quigley EMM, Murray JA, Pimentel M. AGA Clinical Practice Update on Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Expert Review. Gastroenterology. 2020;159:1526-1532. doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.090.

    PROF. DR. FERNANDO GALAN

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No existe un medicamento aprobado para el tratamiento de POTS por la FDA de EE. UU. Algunos agentes farmacológicos comunes se usan fuera de las indicaciones aprobadas de  uso para el tratamiento de POTS

El síndrome de taquicardia ortostática postural no tiene cura.

Los objetivos del tratamiento incluyen la educación del paciente, la supresión de los síntomas, un mejor acondicionamiento físico (es el desarrollo de las cualidades físicas mediante el ejercicio, con el objetivo de mejorar el estado psico-físico general) y una mejor calidad de vida.

El tratamiento del síndrome de taquicardia ortostática postural se divide en:

  • enfoques NO  farmacológicos y farmacológicos

y depende de:

  • un diagnóstico preciso, la educación del paciente y la adherencia al tratamiento

La terapia farmacológica NO se considera una intervención de primera línea para POTS y generalmente se administra en casos graves o refractarios.

No existe una efectividad clínica comprobada de las terapias farmacológicas sobre las intervenciones conservadoras NO farmacológicas, aunque se debe monitorear al paciente para detectar posibles efectos adversos (AA) e interacciones farmacológicas.

La heterogeneidad y el amplio espectro de síntomas relacionados con POTS crean un gran desafío para los médicos y los pacientes afectados.

Además, la fisiopatología de POTS mal explorada hace que sea literalmente imposible tratar las raíces de la enfermedad y el manejo de POTS generalmente se enfoca en el alivio de los síntomas.

El pronóstico a largo plazo de POTS no está bien bien explorado.

  • Se estima que alrededor del 50 % de todos los pacientes con POTS se recuperan espontáneamente en 1 a 3 años.

El primer paso en el manejo adecuado de POTS es el diagnóstico correcto.

Se debe informar exhaustivamente a los pacientes sobre el síndrome, tanto verbalmente, utilizando material impreso específico, folletos, etc., como enlaces de Internet apropiados, si están disponibles.

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Una vez que se ha establecido el diagnóstico,

Se debe educar a fondo al paciente sobre las medidas NO farmacológicas que alivian los síntomas, el pronóstico a largo plazo y las opciones terapéuticas disponibles adecuadas al estado del paciente

El impacto principal se basa en la educación del paciente, incluida la evitación de los desencadenantes de la intolerancia ortostática y una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos de POTS. El entrenamiento con ejercicios puede ser muy efectivo y se ha demostrado que alivia los síntomas del descondicionamiento relacionado con POTS.

 

Terapia

Comentarios

Tratamiento no farmacológico

Retirar los medicamentos que pueden exacerban el POTS

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECAS), los bloqueantes α y β, los bloqueantes de los canales de calcio, los diuréticos, los inhibidores de la monoaminooxidasa, los antidepresivos tricíclicos y las fenotiazinas. Cualquiera de estos medicamentos debe suspenderse primero.

Educación del paciente:

  • Comprensión de la intolerancia ortostática y la fisiopatología de POTS
  • Evitar la inmovilización, el decúbito prolongado y el desacondicionamiento físico
  • Levantamiento gradual desde la posición supina y sentada, especialmente por la mañana, después de las comidas y después de orinar/defecar
  • Comidas pequeñas y frecuentes en lugar de grandes
  • Evitar estar de pie durante mucho tiempo, así como temperatura ambiente alta y humedad alta
  • Contramaniobras físicas (cruce de piernas, tensión muscular, sentadillas, etc.) durante la bipedestación y síntomas prodrómicos 

Este punto es crucial y debe constituir el fundamento del tratamiento. Rara vez es suficiente solo en síntomas pronunciados. Los pacientes y sus familias deben comprender los conceptos básicos de la fisiología ortostática y la importancia de los métodos no farmacológicos. Los materiales educativos como folletos, películas de instrucción pueden ser muy útiles.

Entrenamiento de ejercicio

Hay diferentes programas disponibles. Es preferible un programa de ejercicio regular, estructurado, graduado y supervisado que incluya reacondicionamiento aeróbico con algo de entrenamiento de resistencia para los muslos. El entrenamiento inicial debe evitar la posición erguida. Se recomienda un entrenamiento de resistencia de intensidad leve a moderada, que progrese de una posición semirrecostada a una erguida, más entrenamiento de fuerza. Se pueden aplicar máquinas de remo, bicicletas reclinadas y natación. 

Clase IIA recomendación 

Aumento de la ingesta de sal y líquidos incluido el bolo de agua peroral si es necesario

Expansión de volumen. Se recomienda una ingesta dietética diaria de más de 10 g de sodio al día o comprimidos de 1 gr de sal tres veces al día y una ingesta de líquidos de al menos 2,5 litros al día. Este método es especialmente efectivo en el subtipo 'hipovolémico'. 

Clase IIB recomendación 

Medias/prendas de compresión

Reducción de acumulación periférica de sangre miembros inferiores y región esplácnica. En general, se recomiendan prendas de compresión de Clase 2 (>30 mmHg). Podrían considerarse en el subtipo 'hipovolémico' y fenotipo de PA baja. Especialmente, cuando se observa o se sospecha acumulación venosa

 

Si NO mejora la limitación de la función general, se debe considerar el tratamiento farmacológico.

EFICACIA MODERADA de las intervenciones dirigidas a aumentar el volumen intravascular, aumentar el tono vascular periférico o esplácnico, controlar la frecuencia cardíaca y aumentar la tolerancia al ejercicio demuestran una eficacia moderada (rango, 51% -72%)

 GRADOS DE RECOMENDACIONES EN GENERAL

Las recomendaciones se basan en la evidencia, y se clasifican:

Clase I: trastornos en los que hay evidencia y/o acuerdo general respecto a que el procedimiento/ tratamiento resulta beneficioso, útil y eficaz.

Clase II: trastornos en los que hay evidencia contradictoria y/o suscita opiniones divergentes respecto a la utilidad/eficacia de un procedimiento/ tratamiento.

  • Clase IIa: el peso de la evidencia/opinión es favorable a la utilidad y eficacia de un tratamiento o procedimiento.
  • Clase IIb: la utilidad/eficacia no está bien establecida por la evidencia/opinión.

Clase III: trastornos en los que hay evidencia y/o acuerdo general respecto a que el procedimiento/ tratamiento no es útil o eficaz, y que incluso puede ser perjudicial en algunos casos.

GRADOS DE RECOMENDACIONES DE LAS DIFERENTES OPCIONES DE TRATAMIENTO DEL POTS

Recomendaciones de Clase IIA son:

  • entrenamiento físico contra los síntomas crónicos
  • y  la infusión aguda intrahospitalaria de 1-2 L de suero fisiológico (durante 3-5 días consecutivos) 

Entre las recomendaciones de Clase IIB se encuentran

  • aumento de la ingesta de líquidos y sal, midodrina, betabloqueantes, fludrocortisona, piridostigmina, clonidina y alfa-metildopa.

En consecuencia, el médico y el paciente a menudo se quedan solos con la decisión de qué fármaco probar, en muchas situaciones aplicando un método ex iuvantibus, lo que hace que la polifarmacia sea frecuente.

Para encontrar un tratamiento o una combinación de tratamientos que brinde el mejor beneficio sintomático con la menor cantidad de efectos secundarios

  • El término ex juvantibus o, a veces, "ex adiuvantibus" se refiere, en contextos médicos, al proceso de hacer una inferencia sobre la causalidad de una enfermedad a partir de una respuesta observada de la enfermedad a un tratamiento.

Por lo general, los médicos prueban varios medicamentos dirigidos a controlar:

  • la frecuencia cardíaca,
  • aumentar la vasoconstricción periférica
  • y aumentar el volumen intravascular.

Sin embargo, los efectos globales de la terapia farmacológica son modestos y los pacientes más sintomáticos siguen gravemente afectados por la enfermedad incluso si se aplica una combinación de diferentes fármacos.

Las opciones terapéuticas farmacologicas empíricas más utilizadas en el síndrome de taquicardia postural ortostática

 

Tratamientos farmacológicos

Agentes inhibidores de la frecuencia cardiaca*

Betabloqueantes (propranolol, 10 a 40 mg/8h; bisoprolol, 2,5 a 5 mg/ 12h; metoprolol, 25 a 100 mg al día; atenolol, 12,5 a 50 mg al día)

Los betabloqueantes se recomiendan especialmente en el subtipo 'hiperadrenérgico' asociado con taquicardia sinusal >120 lpm en bipedestación. Los betabloqueantes pueden agravar la intolerancia ortostática en el fenotipo de PA baja, el asma y el dolor torácico paroxístico. Clase IIB recomendación 

Efectos 2º cansancio, bradicardia, hipotensión

Ivabradina (2.5–7.5 mg/12h)

Antiarrítmico inhibidor de la corriente despolarizante If, una corriente mixta de entrada de sodio-potasio en las células marcapasos del nódulo sinusal y  que produce la prolongación de la despolarización diastólica lenta (fase IV) y la reducción de la frecuencia cardíaca (FC) Este fármaco es eficaz en el fenotipo de PA baja o cuando los bloqueadores beta no son bien tolerados. Efectos 2º fenómenos luminosos (fosfenos) o brillo visual

Piridostigmina (MESTINON) (30–60 mg/ 8-12 h

Agonista colinérgico que actúa inhibiendo la acetilcolinesterasa) que puede aumentar el tono autonómico parasimpático. Previene el aumento de la frecuencia cardíaca.. Podría considerarse en el fenotipo POTS asociado con sospecha de neuropatía autonómica, disfunción gastrointestinal y debilidad muscular inespecífica. El efecto sobre la PA es pequeño. Clase IIB recomendación

Efectos 2º: calambres abdominales, diarrea y calambres musculares

Expansores de volumen

Fludrocortisona (0,1–0,2 mg

al día)

Mineralocorticoide sintético, análogo de aldosterona. Expansor de volumen. Aumenta la reabsorción de sodio y mejora la sensibilidad de los receptores adrenérgicos α. Puede empeorar la hipertensión supina y la hipopotasemia. Se recomienda en subtipo 'hipovolémico' y fenotipo de PA baja. Clase IIB recomendación

Efectos 2º: hipertensión, cefalea, hipopotasemia, edema de las extremidades inferiores y exacerbación de la insuficiencia cardíaca congestiva.

Debe evitarse el uso prolongado por riesgo desarrollo de fibrosis miocárdica por la elevación crónica de la actividad de la aldosterona.

Desmopresina (0.1–0.4 mg/12h )

Análogo de vasopresina. Expansor de volumen. Aumenta la reabsorción de agua y reduce la nicturia. Existe escasa evidencia. Eficacia incierta. Efectos 2º: hiponatremia, edema y cefalea

Infusión aguda intrahospitalaria de 1-2 L de suero fisiológico (durante 3-5 días consecutivos)

En casos de POTS descompensados ​​agudos, se debe considerar este método para aliviar los síntomas a corto plazo. Clase IIA recomendación 

Vasocontrictor

Midodrina (2.5–10 mg/8h)

Agonista directo de los receptores adrenérgicos α1.  Puede ser eficaz en el subtipo 'hipovolémico' y el fenotipo de presión arterial baja con intolerancia ortostática pronunciada. Clase IIB recomendación. Efectos 2º: Evitar dentro de las 4 h antes de acostarse para evitar la hipertensión supina, comúnmente temblor, ansiedad

Agonista de los receptores adrenérgicos α2 de acción central con efecto simpaticolítico

Clonidina (0.2–0.6 mg/12h)

Agonista de los receptores adrenérgicos α2 de acción central con efecto simpaticolítico general. Generalmente se recomienda para el subtipo 'hiperadrenérgico' y tendencia hipertensiva al estar de pie. Clase IIB recomendación 

Efectos 2ª: sedación y ralentización cognitiva, que se pueden minimizar tomando el medicamento solo una vez al día por la noche

Alfa metildopa

(125-250 mg/12h)

Mejor tolerada que la Clonidina debido a su vida media más larga. Clase IIB recomendación

Efectos 2º , ambos fármacos pueden causar somnolencia, cansancio y empeorar el enturbiamiento mental de algunos pacientes

 

*Puede comenzar el tratamiento farmacológico con agentes inhibidores de la frecuencia cardiaca en la visita inicial, si la frecuencia cardíaca de pie es muy alta:

  • Si la frecuencia cardíaca de pie es muy alta: propranolol 10–20 mg, 4 veces al día
  • Si la frecuencia cardíaca de pie es muy alta y está contraindicado el β-bloqueador: ivabradina 5 mg 2 veces al día
  • Si la frecuencia cardíaca de pie no es demasiado alta y la presión arterial es baja: 5 mg de midodrina por vía oral cada 4 horas, 3 veces al día (8 am, mediodía, 4 pm)

CONCLUSIONES

  1. El síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) no tiene cura.
  2. No existe un tratamiento aprobado para el POTS por la FDA de EE. UU, pero en muchos pacientes con POTS, se usan tratamientos fuera de las indicaciones aprobadas para su uso.
  3. No existe una efectividad clínica comprobada de las terapias farmacológicas sobre las intervenciones NO farmacológicas, aunque se debe monitorizar al paciente para detectar posibles efectos adversos (AA) e interacciones farmacológicas.
  4. Recomendación IIa: favorable a la utilidad y eficacia de estos tratamientos: ejercicio físico en los síntomas crónicos y la Infusión aguda intrahospitalaria de 1-2 L de suero fisiológico (durante 3-5 días consecutivos)
  5. Recomendación IIb: la utilidad/eficacia no está bien establecida en estos tratamientos: aumento de la ingesta de líquidos y sal, midodrina, betabloqueantes, fludrocortisona, piridostigmina, clonidina y alfa-metildopa.
  6. Las intervenciones dirigidas a aumentar el volumen intravascular, aumentar el tono vascular periférico o esplácnico, controlar la frecuencia cardíaca y aumentar la tolerancia al ejercicio demuestran una eficacia moderada (rango, 51% -72%)

REFERENCIAS

  1. Bryarly M, Phillips LT, Fu Q, Vernino S, Levine BD. Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2019;73:1207-1228. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.059. PMID: 30871704.
  2. Fedorowski A. Postural orthostatic tachycardia syndrome: clinical presentation, aetiology and management. J Intern Med. 2019 ;285:352-366. doi: 10.1111/joim.12852.
  3. Wells R, Elliott AD, Mahajan R, Page A, Iodice V, Sanders P, Lau DH. Efficacy of Therapies for Postural Tachycardia Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2018; 93:1043-1053. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.01.025. PMID: 29937049.
  4. Stiles LE, Cinnamon J, Balan I. The patient perspective: What postural orthostatic tachycardia syndrome patients want physicians to know. Auton Neurosci. 2018;215:121-125. doi: 10.1016/j.autneu.2018.06.002. PMID: 29903594.
  5. Lei LY, Chew DS, Sheldon RS, Raj SR. Evaluating and managing postural tachycardia syndrome. Cleve Clin J Med. 2019 ;86:333-344. doi: 10.3949/ccjm.86a.18002. PMID: 31066664.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Índice de anexos

  1. Puntuación POTS de Malmö (MAPS): cuestionario referentes a los síntomas relacionados con el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). Pág. 1
  2. La escala POTS Likert está diseñada para ayudar a cuantificar tanto la gravedad como la frecuencia. Pág.2
  3. Cuestionario de salud del Síndrome de Taquicardia Ortostática Postural. Pág.2
  4. Imágenes de acrocianosis. Pág. 3
  5. Muestra de Síntomas referidos por pacientes con POTS. Pág. 4
  6. Frecuencia del aumento de los síntomas ortostáticos durante 10 min de bipedestación activa. Pág. 5
  7. Calificación de la gravedad de la intolerancia ortostática. Pág 5
  8. Ejemplos de registros de presión arterial (PA) y frecuencia cardíaca en pacientes con POTS. Pág. 6

Puntuación POTS de Malmö (MAPS)

Este cuestionario se refiere a los síntomas relacionados con el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). Nos ayudará a evaluar qué tan afectado está usted por los síntomas que se originan en este síndrome. Le rogamos que rellene este cuestionario lo más minuciosamente posible.

Encierre en un círculo el número en la siguiente escala que corresponda a sus síntomas promedio durante la última semana. Solo debe responder una vez por pregunta. Si no ha experimentado los síntomas descritos a continuación, encierre en un círculo cero (0).

Hay 12 preguntas. Sin síntomas (0) Síntomas pronunciados (10)

  1. Mareos en posición vertical o al estar de pie

     0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Mareos, sensación de que se va a desmayar

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Palpitaciones, pulso alto o sensación de latidos cardíacos irregulares

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Dificultad para respirar/disnea, tanto de esfuerzo como de reposo

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. 5. Dolor en el pecho

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Dolor de cabeza

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Dificultades de concentración y/o problemas con el pensamiento

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Dolor muscular

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Náuseas

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Problemas gastrointestinales (dolor de estómago, diarrea, estreñimiento)

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Cansancio anormal que persiste después del descanso

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

  1. Insomnio

    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

En un estudio de 62 pacientes con POTS versus 50 controles sanos, "el valor de corte óptimo para discriminar entre POTS y controles sanos fue una puntuación MAPS total de ≥42, lo que arrojó una

  • sensibilidad excelente 97 % (intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,89 –0,99)
  • especificidad 98 (IC del 95 %: 0,89–0,99).

 La escala POTS Likert está diseñada para ayudar a cuantificar tanto la gravedad como la frecuencia. La puntuación es un valor numérico entre 0 y 10. Con respecto a la frecuencia, la puntuación es la siguiente:

0 = nunca,

1 = una vez al mes o menos,

2 = 1–3 veces al mes,

3 = una vez a la semana,

4 = pocas veces a la semana,

5 = la mayoría de los días,

6 = una vez al día,

7 = algunas veces al día,

8 = la mayor parte del tiempo,

9 = casi constantemente,

10 = constantemente, sin excepción.

En cuanto a la gravedad, la puntuación es la siguiente: 0 = inexistente, 1 = muy leve, 2 = bastante leve, 3 = leve, 4 = baja-moderada, 5 = moderada, 6 = alta-moderada, 7 = comenzando a ser grave, 8 = grave, 9 = extremadamente grave, 10 = lo más grave posible.

 Cuestionario de salud del Síndrome de Taquicardia Ortostática Postural

¿Ha experimentado alguno de los siguientes síntomas durante más de seis meses consecutivos? (Marque todo lo que corresponda)

☐Cansancio excesivo ☐Mareos ☐Falta de aire ☐Dificultad para permanecer inmóvil

☐Náuseas/malestar gastrointestinal ☐extremidades Azul rojizo  ☐“Niebla cerebral”              ☐Palpitaciones del corazón ☐Entumecimiento extremidades ☐Dolor de cabeza                       ☐Incapacidad para tolerar el calor ☐Incapacidad para tolerar el ejercicio

☐Desmayo ☐Debilidad ☐Sentirse tembloroso ☐Necesita beber agua en exceso ☐No se siente descansado después de dormir (sueño no reparador)

PRUEBA POSICIONAL ACTIVA EN BIPEDESTACIÓN

Supino (5 minutos)

De pie (inmediato)

De pie (2 minutos)

Frecuencia cardíaca: ___ lpm

Frecuencia cardíaca: ___ lpm

Frecuencia cardíaca: ___ lpm

Presión arterial: _______

Presión arterial: _______

Presión arterial: _______

La frecuencia cardíaca y la presión arterial se miden después de descansar acostado, inmediatamente después de ponerse de pie y después de 2, 5 y 10 minutos

Imágenes de ACROCIANOSIS

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Acrocianosis en manos

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Acrocianosis dependiente en pacientes con POTS. (a, b) Las piernas del primer caso adolescente con POTS. La paciente tiene una decoloración significativa de color rojo azulado en las piernas que se extiende hasta las rodillas (a, b), en comparación con el brazo (a), mientras está de pie. (c, d) Las piernas del adolescente del segundo caso con POTS antes (c) y después (d) de permanecer de pie. La paciente tiene una decoloración roja significativa de sus piernas mientras está de pie.

MUESTRA Síntomas referidos por pacientes con POTS

Síntomas

Frecuencia

Autonómicos

 

 Palpitaciones

92%

 Aturdimiento

87%

 Aturdimiento al estar de pie

87%

 Exacerbación matinal de los síntomas.

69%

 Aturdimiento al sentarse

64%

 Desmayo

54%

 Mareos al acostarse

36%

Neurológicos

 

 Dolor de cabeza

87%

    Intolerancia a la temperatura fría o caliente

87%

 Dificultad de concentración

77%

 Visión borrosa

69%

 Dificultad para encontrar palabras

59%

 Dificultad de memoria

54%

 Temblor

49%

Dormir

 

 Cansancio

90%

 Despertares temprano en la mañana

51%

 Despertares nocturnos

46%

 Insomnio

39%

Gastrointestinal

 

 Síntomas del intestino irritable

46%

 Dificultad para tragar

41%

Respiratorio

 

 Dificultad para respirar

64%

Tejido conectivo

 

  Hipermovilidad articular

44%

Dermatológico

 

 Rubor o erupción facial

77%

    Las manos cambian de color con el frío

74%

Síntomas de dolor

 

 Dolor

69%

 Calambres musculares

69%

 Dolor en las articulaciones

62%

 Dolor de pierna

56%

Misceláneas

 

 Susceptibilidad al resfriado o infecciones

44%

 La anemia por deficiencia de hierro

39%

 Pérdida de la audición

28%

 Antecedentes familiares de presión arterial baja

28%

 

Frecuencia del aumento de los síntomas ortostáticos durante 10 min de bipedestación activa.

Síntomas            %

Aturdimiento   69

Cansancio           50

Dolor                    43

Calor                     31

Disnea                 31

Dificultades cognitivas 24

Dolor de cabeza              29

Náuseas                              14

Parestesias                        19

Ansiedad                            9

Alteraciones visuales   7

Sudoración                        10

Pesadez en las extremidades 10

prurito en las extremidades   12

Debilidad muscular                 10

Molestias en el pecho              9

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Requiere solo dos instrumentos simples que ya se encuentran en los consultorios médico: tensiometro y Pulsioxímetro de dedo

Calificación de la gravedad de la intolerancia ortostática

  Tolerancia ortostática normal

Grado I

  1. Los síntomas ortostáticos son poco frecuentes, o solo en condiciones de mayor estrés ortostático **
  2. Capaz de estar de pie >15 minutos en la mayoría de las ocasiones
  3. El paciente típicamente tiene actividades de la vida diaria sin restricciones.

Grado II

  1. Los síntomas ortostáticos son frecuentes y se desarrollan al menos una vez por semana. Los síntomas ortostáticos se desarrollan comúnmente con estrés ortostático
  2. Capaz de estar de pie >5 minutos en la mayoría de las ocasiones
  3. Cierta limitación en las actividades de la vida diaria es típica

Grado III

  1. Los síntomas ortostáticos se desarrollan en la mayoría de las ocasiones y son desenmascarados regularmente por las situaciones estresantes ortostáticas.
  2. Capaz de estar de pie >1 minuto en la mayoría de las ocasiones
  3. Marcada limitación en las actividades de la vida diaria.

Grado IV

  1. Los síntomas ortostáticos están constantemente presentes
  2. Capaz de estar de pie <1 minuto en la mayoría de las ocasiones
  3. El paciente está gravemente incapacitado, en cama o en silla de ruedas debido a intolerancia ortostática

  El síncope/presíncope es común si el paciente intenta ponerse de pie

Los síntomas pueden variar con el tiempo y el estado de hidratación y las circunstancias.

** Las situaciones estresantes ortostáticas incluyen estar de pie durante mucho tiempo, una comida, esfuerzo o estrés por calor.

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Ejemplos de registros de presión arterial (PA) y frecuencia cardíaca en pacientes con POTS en mesa basculante

Panel superior: persona normal

Panel central: POTS neuropático, observe modesta reducción de la PA

Panel inferior: POTS hiperadrenérgico, se asocia con oscilaciones importantes de la PA, un incremento ortostático de la PA sistólica

PROF. FERNANDO GALAN

 

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Cuando se sospecha de POTS, los médicos deben realizar un historial del paciente, realizar un examen físico, incluidos los signos vitales ortostáticos (presión arterial, pulso y síntomas) a intervalos regulares después de ponerse de pie (con registro de los síntomas asociados) y ordenar una electrocardiografía de 12 derivaciones.

Un monitor Holter de 24 horas puede detectar la presencia de taquicardia sinusal inapropiada. Este abordaje mínimo suele ser suficiente para establecer un diagnóstico e iniciar el tratamiento.

Las recomendaciones actuales de la declaración científica de la Heart Rhythm Society para la evaluación de POTS. El historial médico debe documentar los medicamentos que toma, otras afecciones médicas, incluidos los antecedentes personales y familiares de enfermedades cardíacas, hiperlaxitud articular, autoinmunidad o trastornos neurológicos, y la naturaleza de la taquicardia, incluidos los desencadenantes potenciales (p. ej., postura, dolor, ejercicio, dieta, ciclo menstrual), frecuencia, hora del día, asociación con episodios presincopales o sincopales, síntomas e impacto en las actividades diarias.

Recomendaciones de la Heart Rhythm Society para la evaluación de POTS 

Investigación

Utilidad

Comentario

Evaluación inicial

   

  Historial médico

Básico

Documente los medicamentos, otras condiciones médicas, la dieta y el historial de ejercicio, los antecedentes familiares y los detalles sobre la naturaleza de la taquicardia, incluida la cronicidad, los desencadenantes, los factores modificadores, los episodios presincopales o sincopales, los síntomas y el impacto en las actividades diarias.

  Examen físico

Básico

Evaluación detallada de los sistemas cardiovascular, neurológico, autonómico y de otros sistemas.

 Prueba de posición activa

Básico

La presión arterial y la frecuencia cardíaca deben medirse mientras está acostado (> 5 minutos) e idealmente nuevamente después de 1, 3, 5 y 10 minutos de estar de pie.

  Electrocardiograma

Básico

Descartar enfermedad cardiovascular preexistente y alteraciones de la conducción cardiovascular.

Evaluación adicional

   

  Análisis de sangre

algunos pacientes

En pacientes con evidencia de causas subyacentes específicas, como deshidratación, anemia e hipertiroidismo. Niveles de norepinefrina en decúbito supino y de pie en pacientes con evidencia de POTS hiperadrenérgicos.

  Pruebas cardiovasculares

algunos pacientes

En pacientes con sospecha de anomalías estructurales o de la conducción cardíaca (p. ej., monitor Holter, ECOCARDIOGRAMA, prueba de esfuerzo con ejercicio).

  Prueba de mesa basculante

algunos pacientes

En pacientes con signos vitales ortostáticos normales con alta sospecha clínica, o en pacientes con convulsiones o trastorno convulsivo.

  Pruebas de función autónoma

algunos pacientes

En pacientes con síntomas de neuropatía autonómica, o en pacientes cuyos síntomas NO se resuelven o mejoran notablemente con el tratamiento.

Sospecha de neuropatía de fibras pequeñas:  Microscopía confocal corneal. Biopsia de piel (densidad de fibras nerviosas)

El historial médico debe centrarse en

  • las posibles causas subyacentes y los trastornos asociados,
  • los posibles desencadenantes y eventos desencadenantes de POTS,
  • la gravedad de los síntomas,
  • los factores que pueden mejorar o empeorar los síntomas,
  • la capacidad del paciente para hacer ejercicio
  • y cómo los síntomas afectan la calidad de vida del paciente.

Los médicos deben preguntar acerca de los síntomas que sugieran posibles signos de disfunción autonómica, como

  • disfunción gastrointestinal o urinaria,
  • sudoración anormal,
  • acrocianosis,
  • sequedad de boca

La mayoría de los pacientes refieren

  • dolores de cabeza, más comúnmente migrañas con frecuencia una combinación de diarrea y estreñimiento.
  • describirá síntomas relacionados con motilidad gástrica alterada, con náuseas y vómitos que a veces limitan la ingesta de alimentos y agua. Estos pacientes pueden describir náuseas que empeoran con la postura erguida y que responden al tratamiento dirigido a la taquicardia.
  • Algunos pacientes describen síntomas de disfunción vesical con incontinencia o urgencia.
  • Las quejas de parestesia y entumecimiento en las extremidades pueden sugerir una neuropatía de fibras pequeñas, ya que los nervios autónomos son fibras pequeñas.
  • La intolerancia al calor y al frío se refieren comúnmente.
  • La mayoría de los pacientes se quejan de disfunción cognitiva subjetiva ("niebla mental") y
  • cansancio generalizado.

Los médicos deben revisar cuidadosamente los medicamentos, ya que algunos pueden

empeorar los síntomas,

Los fármacos que pueden agravar los síntomas de POTS son:

  • los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
  • los bloqueadores α y β,
  • los bloqueadores de los canales de calcio,
  • los diuréticos,
  • los inhibidores de la monoaminooxidasa,
  • los antidepresivos tricíclicos
  • y las fenotiazinas.

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Aproximadamente el 25 % de las personas diagnosticadas con POTS tienen una calidad de vida deteriorada similar a la de alguien que está categorizado oficialmente como discapacitado. Esto incluye no poder trabajar, así como la posible dificultad con las tareas cotidianas, como bañarse, comer, caminar o estar de pie; sin embargo, mientras que algunas personas con POTS sufren una calidad de vida reducida, otras pueden vivir normalmente y es posible que no sepa que tienen una afección médica, a menos que se lo digan.

Investigaciones autonómicas para PoTS.

Pruebas iniciales

Prueba mesa basculante (en un ángulo de 60° durante 10 min)

Prueba de posición  activa de  pie

Estímulos presores (para determinar la función vasoconstrictora simpática): con ejercicio isométrico, frío cutáneo, maniobra de Valsalva y aritmética mental

Respuestas de la frecuencia cardíaca (para determinar la capacidad de respuesta parasimpática cardíaca): durante la respiración profunda, la maniobra de Valsalva, la hiperventilación, la bipedestación y la inclinación de la cabeza hacia arriba

Niveles plasmáticos de noradrenalina y adrenalina: en decúbito supino y erguido (durante la inclinación de la cabeza hacia arriba o de pie)

Monitoreo ambulatorio de presión arterial y frecuencia cardíaca las 24 horas

Exámenes adicionales

Prueba mesa basculante prolongada (60° durante un máximo de 45 min)

Desafío de comida líquida para determinar las respuestas autonómicas cardiovasculares preprandiales y posprandiales a la transición de posición supina a inclinación o bipedestación con la cabeza levantada

Ejercicio supino graduado, para determinar las respuestas autonómicas cardiovasculares durante el ejercicio en posición horizontal y para comparar las respuestas antes y después del ejercicio y de pie

PRUEBAS ORTOSTÁTICAS

Una consideración importante es que puede haber una variabilidad diurna significativa en POTS, siendo mayor el grado de taquicardia ortostática y el porcentaje de pacientes que cumplen los criterios de FC por la mañana en comparación con la tarde o la noche. Por lo tanto, la obtención de signos vitales ortostáticos por la mañana puede optimizar la sensibilidad diagnóstica en estos pacientes

POTS a menudo se diagnostica mediante una prueba de mesa inclinada, pero si dicha prueba no está disponible, POTS se puede diagnosticar mediante la Prueba de posición activa con mediciones al lado de la cama de la frecuencia cardíaca y la presión arterial tomadas en posición supina (acostada) y de pie a los 2, 5 y 10 minutos.

  • Prueba de posición activa
  • Prueba pasiva de mesa basculante (en inglís: head-up tilt table test- HUTT)

Prueba de posición activa

Una prueba de bipedestación activa puede ser una de las primeras pruebas de diagnóstico que realiza su médico después de un electrocardiograma para determinar si tiene POTS.

Primero, los médicos medirán la frecuencia cardíaca y la presión arterial del paciente mientras está acostado.

Segundo, el paciente se pondrá de pie. Se tomarán las mismas medidas después de 2 minutos, 5 minutos y 10 minutos, o cada 2 minutos durante 10 minutos en total.

Esta prueba se puede hacer también midiendo la solo la frecuencia cardíaca con un Pulsioxímetro.

Esta prueba puede provocar síntomas de PoTS y algunas personas pueden sentirse mal o desmayarse

  b2ap3_thumbnail_OMRON-digital-brazo.jpgpulsioximetro-de-dedo.jpg

Tensiometro digital de brazo                                                                    Pulsioxímetro de dedo

Presión sistólica 110 mmHG;

Presión diastólica 78 mmHG; Pulso 70 lpm

Prueba pasiva de mesa basculante (en inglés, head-up tilt table test- HUTT)

Pasos de la prueba de la mesa basculante:

  1. Se tomarán lecturas de referencia durante al menos cinco minutos antes de pasar a la posición vertical.
  2. La mesa se moverá de la horizontal a unos 70 grados. Esta parte de la prueba generalmente dura 10 minutos. Si POTS está presente, es probable que aparezcan síntomas durante esta fase de prueba. Algunos se desmayan, mientras que otros sudan, tienen sofocos y dolor abdominal o náuseas.
  3. Si se produce un desmayo, la mesa volverá a la posición horizontal inmediatamente.
  4. Es importante permanecer lo más quieto posible cuando se está en posición vertical. Trate de no tensar los músculos de las piernas o los glúteos mientras está de pie.

Una vez completada la parte vertical de la prueba, la mesa volverá a la posición horizontal y su médico continuará monitoreando tanto la frecuencia cardíaca como la presión arterial durante 15 a 20 minutos adicionales

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Fecuencia cardíaca y presión arterial cuando una mesa basculante se inclina en diferentes ángulos.

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Patrón característico de taquicardia ortostática durante la prueba de mesa basculante en pacientes con POTS (panel izquierdo) en comparación con la respuesta hemodinámica normal (panel derecho).

Resultados de la prueba positiva de mesa basculante con elevación del cuerpo a 70 grados durante 10 minutos

 

postura supina

1 minuto

5 minutos

10 minutos

Presión arterial

109/85

125/68

132/90

115/62

Frecuencia cardiaca

61

117

122

124

∆ Incremento ≥30 lpm                                  ∆ 57              ∆ 61             ∆ 63

Utilizando el criterio de 30 lpm, las prueba de posición activa son más específicas que las pruebas pasivas de prueba de mesa basculante (head-up tilt table test- HUTT) , al mismo tiempo que mantienen una sensibilidad comparable

Algunas limitaciones potenciales incluyen:

  • las respuestas fisiológicas activadas durante mesa basculante son diferentes a la posición de pie activa, que es más relevante clínicamente y activa el sistema de bombeo del músculo esquelético;
  • mientras que la mesa basculante es sensible para diagnosticar POTS usando el umbral de diagnóstico ≥30 lpm, produce mayor taquicardia y tiene menos especificidad diagnóstica en comparación con estar de pie

Por lo tanto, la prueba de la mesa basculante debe interpretarse con precaución y en el contexto de los síntomas, ya que se puede observar una taquicardia ortostática "falsa positiva" en ausencia de los síntomas típicos de POTS.

  • Se pueden realizar ambas pruebas, y las pruebas de pie por sí solas pueden ser suficientes en algunos pacientes.

El aumento de la FC no es el único criterio para diagnosticar POTS.

Los pacientes deben tener síntomas de presíncope o intolerancia ortostática. Sin embargo, el cambio ortostático en la FC es el criterio más objetivo y fácil de medir.

  • Otros criterios sintomáticos son subjetivos, más difíciles de cuantificar, requieren más experiencia clínica para evaluarlos adecuadamente y, a menudo, pueden pasarse por alto.

La tasa de falsos positivos para una mesa basculante de 10 minutos fue del 60 %, en comparación con el 33 % durante una prueba de pie activa de 10 minutos

La monitorización ambulatoria del ECG también puede ser una prueba auxiliar útil para documentar una FC elevada y para diferenciar la taquicardia sinusal de otras anomalías cardíacas.

  • La mayoría de estos dispositivos no registran la postura o la actividad, lo que limita su utilidad para estudiar los cambios en la FC relacionados con la ortostática.
  • Por lo general, se usa un monitor Holter durante 24 horas para detectar taquicardias ortostáticas de POTS.

 POTS-during-daily-activities-and-after-awakeningjoim12852-fig-0003-m.jpg

El patrón característico de taquicardia sinusal en paciente con POTS durante las actividades diarias y después del despertar (mujer, 26 años). Tenga en cuenta que la frecuencia cardíaca es claramente más baja (56 lpm) en comparación con el tiempo de despertar (por encima de 85 lpm). Las flechas marcan un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

Existe poca evidencia para informar la historia natural a largo plazo de POTS.

  • Entre los niños, la intolerancia ortostática parece mejorar con el tiempo con el tratamiento, aunque la mayor duración de los síntomas antes del tratamiento se ha asociado con peores resultados a largo plazo.
  • No existen datos sobre la historia natural en adultos; la experiencia clínica sugiere que los síntomas y la función pueden mejorar con el tratamiento, pero muchos pacientes no logran una remisión permanente.

Pregunta de una paciente: Los síntomas fluctúan y el día que me hicieron la prueba me sentí mucho mejor de lo normal y mi frecuencia cardíaca aumentó un poco menos de 30 lpm. ¿Significa eso que no puedo tener PoTS?

Respuesta: NO es necesario cumplir los criterios de diagnóstico en todas las consultas. Se reconoce que los síntomas y la frecuencia cardíaca fluctúan y si las personas tienen síntomas típicos y persistentes, puede ser útil repetir la prueba otro día. Esto no tiene que ser una prueba de mesa basculante; una prueba de pie activa puede ser suficiente en la mayoría de los pacientes.

Los pacientes con síntomas cotidianos crónicos de intolerancia ortostática deben ser diagnosticados con POTS incluso si no manifiestan síntomas durante la prueba de la mesa basculante.

  • Los pacientes con POTS suelen quejarse de un empeoramiento de los síntomas presincopales y de taquicardia después de las comidas, en particular las comidas ricas en carbohidratos. Comer comidas pequeñas a lo largo del día y limitar el contenido de carbohidratos en su dieta frena los síntomas presincopales.
  • Una mesa basculante de 10 min diagnostica POTS en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, no será suficiente para identificar la superposición que existe entre POTS y Síncope Vasovagal. La duración óptima de la prueba de inclinación en pacientes con sospecha de POTS es de 40 min.
  • Aunque el presíncope y el mareo son comunes en estos pacientes, solo una minoría (≈30%) en realidad se desmaya.

CONCLUSIONES

  1. Aproximadamente el 25 % de las personas diagnosticadas con POTS tienen una calidad de vida deteriorada. Esto incluye no poder trabajar, así como la posible dificultad con las tareas cotidianas, como bañarse, comer, caminar o estar de pie; sin embargo, mientras que algunas personas con POTS sufren una calidad de vida reducida, otras pueden vivir normalmente y es posible que NO sepa que tienen una afección médica, a menos que se lo digan.
  2. Una consideración importante es que puede haber una variabilidad diurna significativa en POTS, siendo mayor el grado de taquicardia ortostática y el porcentaje de pacientes que cumplen los criterios de FC por la mañana en comparación con la tarde o la noche.
  3. El aumento de la FC no es el único criterio para diagnosticar POTS. Los pacientes deben tener síntomas de presíncope o intolerancia ortostática. Sin embargo, el cambio ortostático en la FC es el criterio más objetivo y fácil de medir.
  4. La tasa de falsos positivos para prueba mesa basculante de 10 minutos fue del 60 %, en comparación con el 33 % durante una prueba de pie activa de 10 minutos
  5. Preunta de una paciente: Los síntomas fluctúan y el día que me hicieron la prueba de la mesa basculante, me sentí mucho mejor de lo normal y mi frecuencia cardíaca aumentó un poco menos de 30 lpm. ¿Significa eso que no tengo POTS?.
  6. Respuesta:NO es necesario cumplir los criterios de diagnóstico en todas las consultas. Se reconoce que los síntomas y la frecuencia cardíaca fluctúan y si las personas tienen síntomas típicos y persistentes, puede ser útil repetir la prueba otro día.
  7. No por qué ser una prueba de mesa basculante; una prueba de posicional o en bipedestación activa puede ser suficiente en la mayoría de los pacientes. Los pacientes con síntomas cotidianos crónicos de intolerancia ortostática deben ser diagnosticados con POTS incluso si no manifiestan síntomas durante la prueba de la mesa basculante.

REFERENCIAS

  1. Gimeno Sánchez I, Granados Ruiz MÁ, Aymerich de Franceschi C, Ruiz Antón M, Prieto Tato LM. Acrocyanosis as the first manifestation of orthostatic postural tachycardia syndrome in two adolescents. Arch Argent Pediatr. 2021;119:e639-e642.. doi: 10.5546/aap.2021.e639. PMID: 34813247.
  2. Sebastian SA, Co EL, Panthangi V, Jain E, Ishak A, Shah Y, Vasavada A, Padda I. Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS): An Update for Clinical Practice. Curr Probl Cardiol. 2022;47:101384. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2022.101384.. PMID: 36055438.
  3. Arnold AC, Ng J, Raj SR. Postural tachycardia syndrome - Diagnosis, physiology, and prognosis. Auton Neurosci. 2018;215:3-11. doi: 10.1016/j.autneu.2018.02.005. PMID: 29523389; PMCID: PMC6113123.
  4. Deb A, Morgenshtern K, Culbertson CJ, Wang LB, Hohler AD. A survey-based analysis of symptoms in patients with postural orthostatic tachycardia syndrome. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2015 ;28:157-9. doi: 10.1080/08998280.2015.11929217. PMID: 25829642; PMCID: PMC4365108.
  5. Roma, M., Marden, C. L., & Rowe, P. C. (2018). Passive standing tests for the office diagnosis of postural tachycardia syndrome: New methodological considerations. Fatigue: Biomedicine, Health and Behavior, 6(4), 179-192. https://doi.org/10.1080/21641846.2018.1512836

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 POTS puede seguir un curso de recaídas y remisiones, en el que los síntomas van y vienen, durante años. En la mayoría de los casos, una persona con POTS mejora hasta cierto punto, aunque algunos síntomas residuales son comunes.

POTS a menudo se describe como un síndrome clínico que consiste en múltiples trastornos heterogéneos, con varios procesos fisiopatológicos subyacentes propuestos en la literatura.

Los mecanismos fisiopatológicos siguen siendo poco conocidos y la etiología precisa se desconoce.

Se considera un trastorno autonómico que refleja la convergencia de múltiples procesos fisiopatológicos, con una vía final común,  que dan como resultado síntomas dispares. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de estos subtipos debido a la falta de características observables uniformes y al hecho de que los pacientes pueden presentar múltiples características superpuestas.

Los subtipos de POTS son teóricos, no todos tienen definiciones estándar o etiquetas y no existen pruebas definitivas para confirmar estas entidades. Algunos investigadores se basan en gran medida en los resultados de las pruebas autonómicas y de laboratorio.

Algunos investigadores han descrito los subtipos basándose en algunas de sus características más destacadas que han agrupado en diferentes subtipos de POTS, que incluyen:

  • POTS neuropáticos: que están asociados con una neuropatía autonómica parcial con denervación periférica (pérdida del suministro de nervios) que conduce a una función deficiente de los músculos de los vasos sanguíneos, especialmente en las piernas y el centro (abdomen).
  • POTS hiperadrenérgicos: esto sucede cuando su sistema nervioso simpático está hiperactivo y se asocian con niveles elevados de norepinefrina.
  • POTS hipovolémicos: que se asocia con un volumen sanguíneo bajo. El volumen sanguíneo bajo puede causar síntomas similares que pueden superponerse en POTS neuropáticos e hiperadrenérgicos.
    • Por ejemplo, un paciente puede tener neuropatía periférica, volumen sanguíneo bajo y noradrenalina elevada

Además, los pacientes a menudo no encajan en un solo subtipo

  • Algunos profesionales médicos no darán a los pacientes un subtipo en el momento del diagnóstico. Esto se debe a que el tratamiento a menudo debe ser individualizado para cada paciente y, a veces, las personas presentan hallazgos de varios subtipos 

El problema principal de los subtipos es que son teóricos, no tienen definiciones universalmente aceptadas y no existen pruebas definitivas para confirmar estas entidades. Y en pacientes individuales a menudo tienen características clínicas superpuestas que involucran más de un subtipo. Algunos investigadores se basan en gran medida en los resultados de las pruebas autonómicas y de laboratorio.

Un segundo desafío es que al no tener definiciones universalmente aceptadas, las etiquetas podrían ser engañosas. Mientras que un médico puede usar el término " POTS hiperadrenérgico" para referirse a un conjunto específico de hallazgos, otro médico podría pensar que se refiere a un conjunto diferente de hallazgos. En teoría, esto podría dañar la atención de un paciente.

  • Algunos piensan que estas etiquetas de "subtipo" no son clínicamente útiles.

Sigue siendo incierto si estos subtipos representan diferentes entidades patológicas subyacentes o si son diferentes manifestaciones de una entidad patológica subyacente común.

Actualmente no existe un modelo animal aceptado de POTS, por lo que nuestra comprensión de esta condición depende de la investigación clínica.

La evaluación, medición y control cuidadosos de las variables de confusión (que incluyen, entre otros, la edad, el sexo, el peso corporal, el volumen plasmático, el estado cardiovascular, la temperatura y los medicamentos) deben formar parte de los estudios fisiopatológicos. Todas las investigaciones deben incluir comparaciones con controles sanos emparejados.

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Sobre la base de los mecanismos de la fisiopatología potencial de POTS, se han establecido 3 subtipos clínicos principales del síndrome: POTS hipovolémico, POTS neuropático y POTS hiperadrenérgico. Estos fenotipos pueden superponerse.

¿Una vía común final en pacientes con POTS?

Descondicionamiento cardiaco - atrofia cardíaca e hipovolemia - parece ser una característica común o una vía común final en algunos  pacientes con POTS, independientemente de los mecanismos desencadenantes

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Panel A: Esto muestra una representación de cuántos investigadores piensan en las diversas etiquetas de "subtipo" de POTS, como entidades claramente distintas entre sí;

Panel B: En realidad, estos "subtipos" NO se excluyen mutuamente y muchos pacientes pueden tener características consistentes con más de un subtipo, lo que genera subconjuntos superpuestos.

Comprensión actual de los diferentes subtipos

POTS neuropático :

Se ha demostrado que aproximadamente el 50 % de los pacientes con POTS evaluados en centros de atención terciaria presentan un fenotipo neuropático asociado con denervación simpática parcial, generalmente debido a una neuropatía distal de fibras pequeñas que produce denervación simpática de las extremidades inferiores que podría provocar una vasoconstricción alterada y un aumento de la acumulación venosa en las extremidades inferiores y en el abdomen.

Pueden presentarse con áreas parcheadas de piel en las piernas/pies donde no sudan. La acumulación de sangre da como resultado que menos sangre pueda regresar al corazón, por lo que la activación simpática conduce a un aumento de la frecuencia cardíaca.

Los síntomas más prominentes de POTS neuropático incluyen:

  • Pérdida de sudoración en las extremidades.
  • Acumulación de sangre
  • Cianosis en los pies (que se vuelven azulados al estar de pie/calientes)

POTS hiperadrenérgico: aproximadamente 30% al 60% de los pacientes POTS.

Se pueden caracterizar porque al ponerse de pie, pueden quejarse de palpitaciones, temblores, hiperhidrosis, dolor abdominal y náuseas. Con taquicardia excesiva y un aumento de la presión arterial sistólica de más de 10 mmHG y niveles elevados de norepinefrina de pie de 600 pg/mL o más. También pueden ser más propensos a la exacerbación de los síntomas con el esfuerzo físico y el estrés emocional Los POTS hiperadrenérgicos pueden ser secundarios a otra forma de POTS como hipovolémicos o neuropáticos²⁹ .

Los síntomas más prominentes asociados con POTS hiperadrenérgico incluyen:

  • Aumento de la presión arterial
  • Taquicardia que puede ser más extrema que otros subtipos
  • Palpitaciones del corazón
  • Ansiedad, temblor, extremidades frías y sudorosas en posición vertical
  • Migrañas > 50%
  • Aumento de la producción de orina después de estar de pie por un corto período de tiempo
  • Náuseas vómitos

POTS hipovolémico 

Hasta el 70% de los pacientes con POTS tienen hipovolemia. El déficit de volumen plasmático promedio es de alrededor del 13 %, lo que generalmente provoca solo cambios insignificantes en la frecuencia cardíaca y los niveles de norepinefrina mientras el paciente está en decúbito supino.

Sin embargo, la acumulación de sangre asociada con la postura erguida compromete aún más el gasto cardíaco y, en consecuencia, aumenta la actividad nerviosa simpática. También se sospecha que las anomalías en el sistema de regulación del volumen de renina-angiotensina-aldosterona alteran la retención de sodio, lo que contribuye a la hipovolemia.

Una parte significativa de los pacientes con POTS sufre un estado de hipovolemia persistente.

  • Estudios han demostrado que algunos pacientes con POTS tienen entre un 13 y un 22 % menos de plasma o volumen de sangre que los controles sanos.

A pesar de estos volúmenes sanguíneos y plasmáticos bajos, la actividad de la renina plasmática y los niveles de aldosterona también son inapropiadamente bajos en los pacientes con POTS. Este fenómeno se ha denominado la “paradoja de la renina-aldosterona”.

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Paradoja de la aldosterona en POTS.

A, En circunstancias normales, se detecta un volumen plasmático bajo en el riñón (y en el corazón y la aorta) y estimula el aumento de la actividad de la renina plasmática (renina), la angiotensina II (A-II) y la aldosterona (ALDO). El aumento de la actividad de la renina plasmática y la aldosterona promueve la retención de sal y agua, lo que conduce a un aumento del volumen de líquido extracelular y del volumen plasmático.

B, En POTS, NO se detecta ni responde adecuadamente al volumen de plasma bajo. No hay un aumento apropiado en la actividad de la renina plasmática, la angiotensina-II y la aldosterona dada la hipovolemia. Debido a que la actividad de la renina plasmática y la aldosterona no aumentan, la retención de sal y agua no aumenta y el volumen plasmático no aumenta

La hipovolemia puede causar/aparecer como POTS hiperadrenérgico. En estas personas, el cuerpo compensa la disminución del volumen sanguíneo aumentando la activación simpática central.

¿Qué síntomas se asocian típicamente con POTS hipovolémicos?

  • Debilidad
  • Disminución de la tolerancia al ejercicio

El estado hipovolémico persistente es lo que contribuye a la disminución del retorno venoso, disminución del volumen sistólico, aumento de la actividad del SNS, reducción de la perfusión cerebral (flujo sanguíneo al cerebro) y taquicardia.

¿Desacondicionamiento?

Un estudio ligeramente controvertido de Fu y cols, afirma que el POTS no se debe a un trastorno del Sistema Nervioso Atónomo como se cita comúnmente, sino únicamente a hipovolemia y atrofia cardíaca. Con base en la hipótesis de que esta atrofia se debía a la falta de acondicionamiento, se implementó un régimen de ejercicios con rutinas de estrés ortostático bajo (bicicleta reclinada, remo y natación), que aumentó con éxito el tamaño, la masa y el volumen del corazón.

Muchos pacientes con POTS presentan deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud y discapacidad funcional, lo que puede contribuir al deterioro físico. Las respuestas fisiológicas al estrés ortostático en POTS a menudo se asemejan al subtipo clínico de pacientes con pérdida de condición física por reposo en cama prolongado o vuelo espacial (p. ej., taquicardia, intolerancia al ejercicio y reducciones en la masa ventricular izquierda, volumen sistólico, volumen sanguíneo).

  • Sin embargo, sigue siendo controvertido si el deterioro del estado físico representa una causa principal de POTS o es secundario a la presencia de una enfermedad crónica

El descondicionamiento cardiaco es una comorbilidad importante observada en pacientes con POTS hipovolémicos debido a la prevalencia de hipovolemia en pacientes descondicionados.

¿POTS Autoinmune?

Una minoría significativa de pacientes reporta una enfermedad similar a un virus antes del inicio de los síntomas de POTS, lo que sugiere una posible causa autoinmune o inflamatoria. Además, algunos trastornos autoinmunes (p. ej., el síndrome de Sjögren) pueden presentarse con una manifestación similar a POTS.

Los autoanticuerpos estudiados en POTS incluyen:

  • Receptores acoplados a proteína G adrenérgica,
  • receptores alfa-1- adrenérgicos
  • receptores beta-1- adrenérgicos
  • receptores beta-2-adrenérgicos.
  • Receptores muscarínicos M1 a M5
  • Receptor de angiotensina II tipo 1

Porcentaje de seropositivos sobre la base de la media +2 SD Umbral (7,4)

La categoría de diana autoinmune

Blancos autoinmunes específicos

Controles

Receptores acoplados a proteína G

1.     Receptores adrenérgicos

a.     Alpha-1  5,2%

b.     Beta-1    2,6%

c.     Beta-2    3,4%

2.     Receptores muscarínicos 1 a 5

3.     Receptor de angiotensina II tipo 1 13%

1.     Receptores adrenérgicos

a.     Alpha-1  6,2%

b.     Beta-1    6,2%

c.     Beta-2    3,7%

2.     Receptores muscarínicos 1 a 5

3.     Receptor de angiotensina II tipo 1 7,4%

Las concentraciones de autoanticuerpos contra AT1R, ETAR, α1-AR, α2-AR, β1-AR, β2-AR y M1R a M5R NO fueron diferentes entre los pacientes con POTS y los controles sanos. Esto fue consistente si se analizó en total o por separado en 2 poblaciones geográficamente distintas. Estos resultados están en línea con otros estudios que han encontrado que existen autoanticuerpos en poblaciones sanas en las mismas concentraciones que en pacientes con enfermedades autoinmunes. Como tal, todos los estudios futuros de marcadores de autoanticuerpos en POTS deben incluir un número adecuado de controles.

Los pacientes con POTS y los controles sanos NO difieren en sus concentraciones de autoanticuerpos derivados del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas contra los receptores cardiovasculares acoplados a la proteína G.

Estos hallazgos sugieren que estas pruebas NO son útiles para establecer el papel de la autoinmunidad en POTS.

En este momento, las pruebas de anticuerpos para POTS deben limitarse al ámbito de la investigación.

CONCLUSIONES

  1. POTS a menudo se describe como un síndrome clínico que consiste en múltiples trastornos heterogéneos, con varios procesos fisiopatológicos subyacentes propuestos en la literatura.
  2. Se considera un trastorno autonómico que refleja la convergencia de múltiples procesos fisiopatológicos, con una posible vía final común, que dan como resultado síntomas dispares
  3. El problema principal de los subtipos es que son teóricos, no tienen definiciones universalmente aceptadas y no existen pruebas definitivas para confirmar estas entidades. Y en pacientes individuales a menudo tienen características clínicas superpuestas que involucran más de un subtipo
  4. Algunos investigadores han descrito los subtipos basándose en algunas de sus características más destacadas y han establecido 3 subtipos clínicos principales del síndrome: POTS neuropático (50%), POTS hiperadrenérgico (30%- 60%) y POTS hipovolémico . Estos fenotipos pueden superponerse.

 REFERENCIAS

  1. Arnold AC, Ng J, Raj SR. Postural tachycardia syndrome - Diagnosis, physiology, and prognosis. Auton Neurosci. 2018;215:3-11. doi:10.1016/j.autneu.2018.02.005
  2. Raj SR, Fedorowski A, Sheldon RS. Diagnosis and management of postural orthostatic tachycardia syndrome. 2022 ;194:E378-E385. doi: 10.1503/cmaj.211373. PMID: 35288409; PMCID: PMC8920526.
  3. Bryarly M, Phillips LT, Fu Q, Vernino S, Levine BD. Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2019;73:1207-1228. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.059. PMID: 30871704.
  4. Garland, E.M., Celedonio, J.E. & Raj, S.R. Postural Tachycardia Syndrome: Beyond Orthostatic Intolerance. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015; 15, 60. https://doi.org/10.1007/s11910

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En un estudio publicado el 12 de diciembre 2022 en Nature Cardiovascular Research,  por Kwan y cols. en una una gran cohorte encuentra una posible asociación entre el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) y la vacunación contra el COVID-19, pero un vínculo mucho más fuerte con la infección por SARS-CoV-2

El síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS, por sus siglas en inglés) puede seguir a la COVID-19 como parte de las secuelas posagudas de la infección por SARS-CoV-2, pero también puede desarrollarse después de la vacunación contra la COVID-19. Este estudio muestra que la tasa de diagnósticos de POTS de nueva aparición aumenta ligeramente después de la vacunación contra el COVID-19, pero es cinco veces menor que la tasa de diagnósticos de POTS después de la infección natral por SARS-CoV-2.

Las vacunas representan uno de los avances científicos más innovadores que redujeron sustancialmente la mortalidad y la morbilidad asociadas con varios patógenos infecciosos. Desde la introducción de las vacunas contra la COVID-19 en los EE. UU. en diciembre de 2020, la vacunación contra el SARS-CoV-2 sigue siendo la estrategia de salud pública mundial más eficaz e influyente para mitigar la pandemia. Sin embargo, los informes de eventos adversos posteriores a la vacunación que involucran diversas manifestaciones cardiovasculares y neurológicas, incluido POTS, se han ido acumulando en el Sistema de notificación de eventos adversos de vacunas.

POTS es un trastorno común del sistema nervioso autónomo, se caracteriza por un aumento en la frecuencia cardíaca de al menos 30 latidos por minuto dentro de los 10 minutos de ponerse de pie y síntomas de intolerancia ortostática, como presíncope, palpitaciones, mareos, generalizado debilidad, cefalea y náuseas, con duración de los síntomas superior a tres meses.

  • En los EE. UU., se ha estimado que la prevalencia de POTS antes de la pandemia estaba en el rango de 500.000 a 3.000.000 de personas, y afectaba predominantemente a mujeres en edad reproductiva y aproximadamente a 1 de cada 100 adolescentes.
  • Sin embargo, es probable que la prevalencia actual sea significativamente mayor debido a los POTS posteriores a la COVID-19, que pueden desarrollarse como parte de las secuelas posagudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC).

Algunas personas con COVID-19 tienen síntomas persistentes durante semanas o meses después de que comienzan a recuperarse. Es posible que conozca esto como "COVID prolongado". Los expertos han acuñado un nuevo término para ello: infección por SARS-CoV-2 con secuelas post-agudas (PASC).

  • Casi una de cada cinco (20%) personas que han tenido COVID-19 tiene síntomas post-agudos un mes o más después de la infección.
  • Entre las personas que necesitaron hospitalización, las estadísticas suben a más del 30%.

 Infección por SARS-CoV-2 con secuelas post-agudas (PASC). Síntomas prolongados de COVID y los impactos en numerosos órganos con diferentes patologías. Se muestran los impactos de la COVID prolongada en numerosos órganos con una amplia variedad de patologías. La presentación de patologías a menudo se superpone, lo que puede exacerbar los desafíos de diagnósticos. MCAS, síndrome de activación de mastocitos; EM/SFC, encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica; POTS, síndrome de taquicardia postural ortostática.

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POTS de nueva aparición y ha sido reportada previamente en la literatura después de la inmunización con Gardasil, una vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH), en 2010, Sin embargo, no se ha investigado a fondo una relación causal entre las vacunas contra el VPH y el aumento de la incidencia de POTS.  Un reciente estudio epidemiológico danés basado en la población no logró encontrar ninguna asociación causal entre la vacunación contra el VPH y el POTS, y la American Autonomic Society afirmó que los datos actuales no implican a la vacunación contra el VPH como una etiología de la disautonomía

Posibles desencadenantes asociados POTS referidos en la literatura

Infección viral o bacteriana  41%

Procedimientos quirúrgicos  12%

Embarazo 9%

Vacunación 6%

Pubertad 5%

Contusión cerebral 4%     

 En un estudio publicado el 12 de diciembre 2022 en Nature Cardiovascular Research, Kwan et al. examinaron la frecuencia de nuevos diagnósticos asociados con POTS (POTS, disautonomía, fatiga, trastornos de mastocitos y síndrome de Ehlers-Danlos) antes y después de la vacunación contra el COVID-19.

  • Descubrieron que las probabilidades de POTS y diagnósticos asociados eran más altas en los 90 días posteriores a la exposición a la vacuna que en los 90 días anteriores a la exposición, con un aumento del riesgo relativo del 33 %.
  • Además, los autores demostraron que las probabilidades de nuevos diagnósticos asociados con POTS después de la infección natural por SARS-CoV-2 eran más de cinco veces mayores en comparación con el período posterior a la vacunación.

El estudio se basa en una gran cohorte de 284,592 personas COVID-19-vacunadas de un territorio geográfico en los EE. UU. (Condado de Los Ángeles). Los tipos de vacunas recibidas incluyeron: 62% Pfizer-BioNTech (BNT162b2); 31% Moderna (ARNm-1273); 6,9% Johnson & Johnson/Janssen (Ad26.COV2.S); y <0,1 % de otras vacunas, incluidas AstraZeneca (ChAdOx1-S), Novavax (NVX-CoV2373) y Sinovac (CoronaVac).

Los investigadores también realizaron un análisis separado de 12.460 pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, y entre estas 12.460 personas la incidencia de POTS:

  • antes de la infección fue del 1,73 %,
  • en comparación con el 3,42 % de POTS después de la infección.

Y ninguno de los cuales había recibido una vacuna COVID-19 dentro de los 90 días antes o después de su diagnóstico. Se realizó un total de 1.004  diagnósticos relacionados con POTS en este grupo, 605 de ellos después de tener COVID-19,

  • lo que hace que las probabilidades de un diagnóstico relacionado con POTS después de la infección por SARS-CoV-2 sean más de 5 veces mayores que después de la vacunación con COVID-19.

Esto sugiere que aquellos con infección sintomática de SARS-CoV-2 tenían más probabilidades de desarrollar POTS en general, y que el riesgo de POTS posterior a la infección es mucho mayor que el de POTS posterior a la vacunación en esta cohorte.

El estudio tiene algunas limitaciones.

  1. En primer lugar, la precisión de los POTS y los diagnósticos asociados a POTS (POTS plus) es crucial para la validez del estudio. Un enfoque más preciso para identificar nuevos casos de POTS después de la vacunación sería realizar una prueba de diagnóstico de la afección antes de la vacunación y varias semanas después. Una de estas pruebas mide la presión arterial y la frecuencia cardíaca mientras está acostado y luego de pie durante 10 minutos. Un aumento de la frecuencia cardíaca de al menos 30 latidos por minuto, junto con una caída de la presión arterial de no más de 20 mm Hg, es característico de POTS
  2. En segundo lugar, la conciencia general y la vigilancia diagnóstica de POTS y el acceso a modalidades diagnósticas adecuadas son decisivos para la fiabilidad de la incidencia de POTS.
  3. En tercer lugar, la generalización de este informe se limita a una población específica. Además, los criterios de diagnóstico POTS tradicionales requieren que los síntomas ocurran durante al menos 3 meses, es decir, al menos 90 días, que es el período evaluado. Como tal, algunas de las personas afectadas pueden haberse recuperado más tarde. Por lo tanto, NO podemos excluir la posibilidad de que se haya sobrestimado la incidencia de POTS y los diagnósticos asociados a POTS.

A pesar de estas limitaciones, el estudio de Kwan et al. es de gran importancia para la investigación de POTS y la atención al paciente por varias razones:.

  1. En primer lugar, establece innegablemente que el POTS y la disautonomía en general son eventos adversos posteriores a la vacunación que deben reconocerse e investigarse al igual que otros síndromes posvacunales bien aceptados, como el síndrome de Guillain-Barré y la encefalomielitis aguda diseminada.
  2. En segundo lugar, demuestra claramente que POTS y las comorbilidades asociadas a POTS ocurren con mayor frecuencia después de la vacunación contra la COVID que antes , y mucho más frecuentemente que la miocarditis, que, a pesar de aumentar a una tasa más alta después de la vacunación, sigue siendo una complicación posvacunal rara. En consecuencia, POTS y las condiciones asociadas a POTS pueden estar entre los eventos adversos más comunes después de la vacunación contra el COVID-19.
  3. En tercer lugar, reafirma que POTS ocurre a un alto índice después de la infección por SARS-CoV-2 y es probablemente uno de los principales fenotipos de PASC.
  4. En cuarto lugar, la tasa de diagnósticos de POTS de nueva aparición es más de cinco veces mayor después de la infección natural por SARS-CoV-2 que después de la vacunación contra la COVID-19. El último punto es particularmente clínicamente relevante, ya que proporciona pruebas convincentes a las que se puede hacer referencia durante los encuentros médico-paciente en apoyo de la vacunación y contra la vacilación de la vacuna

Dr. Chung, director de la clínica POTS en Johns Hopkins, refiere que al igual que las vacunas contra la gripe, las vacunas contra el COVID-19 han protegido a innumerables personas de la enfermedad y la muerte, incluso si se pensara que tal vez había una relación causal [con POTS], “no voy a decir que no se vacune” .

El tratamiento POTS puede iniciarse con terapias conservadoras como tabletas de sal, hidratación, programas de ejercicios estructurados y medias de compresión se han utilizado para manejar a estos pacientes. Y cuando esté clínicamente indicado, generalmente para síntomas sustanciales o persistentes, la terapia con medicamentos, como betabloqueantes o ivabradina, se puede prescibir según la tolerancia para la respuesta taquicárdica y midodrina para la intolerancia ortostática, bajo estricto control de su médico.

Esperamos que en el futuro se puedan realizar grandes estudios prospectivos que utilicen el nuevo código de diagnóstico ICD-10  específico para POTS, que ha sido implementado por el comité del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. a partir del 1 de octubre de 2022 (ICD-11). De manera similar, se necesitan estudios mecánicos que investiguen POTS después de la infección por SARS-CoV-2 y la vacunación con COVID-19 para determinar la causalidad y delinear el mecanismo subyacente mediado por el sistema inmunológico, que posiblemente involucre la proteína de pico y/o la formación de autoanticuerpos contra los receptores acoplados a proteína G. y otros objetivos en el sistema cardiovascular y más allá. Además, es necesario desarrollar una vía de detección con pruebas genéticas para identificar a las personas en riesgo con una predisposición genética a los eventos adversos posteriores a la vacunación, lo que conduciría a una reducción de los eventos adversos posteriores a la vacunación y promovería la confianza pública y el cumplimiento de la vacunación.

CONCLUSIONES

  1. La tasa de diagnósticos de POTS de nueva aparición es más de cinco veces mayor después de la infección natural por SARS-CoV-2 que después de la vacunación contra la COVID-19.
  2. POTS de nueva aparición aumenta ligeramente después de la vacunación contra el COVID-19
  3. POTS ocurre en un alto índice después de la infección por SARS-CoV-2 y es probablemente uno de los principales fenotipos de “infección por SARS-CoV-2 con secuelas post-agudas” (PASC).
  4. Los riesgos o asociaciones amentadas entre POTS e infección natural por SARS-CoV-2 o después de la vacunación contra la COVID-19, NO INDICAN CAUSALIDAD.
  5. Incluso sí se pensara que tal vez había una relación causal [con POTS], no voy a decir que no se vacune (Chung), porque las vacunas contra el COVID-19 han protegido a innumerables personas de la enfermedad y la muerte.

REFERENCIAS

  1. Kwan, A.C., Ebinger, J.E., Wei, J. et al. Apparent risks of postural orthostatic tachycardia syndrome diagnoses after COVID-19 vaccination and SARS-Cov-2 Infection. Nat Cardiovasc Res 1, 1187–1194 (2022). https://doi.org/10.1038/s44161-022-00177-8
  2. Blitshteyn, S., Fedorowski, A. The risks of POTS after COVID-19 vaccination and SARS-CoV-2 infection: it’s worth a shot. Nat Cardiovasc Res 1, 1119–1120 (2022). https://doi.org/10.1038/s44161-022-00180-z

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INTRODUCCIÓN

El síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS, por sus siglas en inglés) es un trastorno crónico - los síntomas duran al menos 3 meses-, multisistémico y complejo del sistema nervioso autónomo caracterizado por un aumento excesivo de la frecuencia cardíaca (FC) y  síntomas predominantes de intolerancia ortostática al ponerse de pie, mientras se mantiene la presión arterial. Los síntomas ortostáticos mejoran después de volver a la posición supina.

Que es distinto de lo que sucede cuando una persona pasa de estar acostada a sentarse erguida o de pie, casi medio litro de sangre, aproximadamente la misma cantidad que se administra en una donación de sangre típica, se aleja del tórax hacia las extremidades inferiores. Como resultado, estar de pie suele provocar una reducción temporal de la presión arterial y del flujo sanguíneo al cerebro. Normalmente, estos cambios activan el sistema nervioso autónomo (involuntario), lo que provoca un aumento temporal de la frecuencia cardíaca y la constricción de los vasos sanguíneos del cuerpo para que la presión arterial y el flujo sanguíneo vuelvan a la normalidad en varios latidos del corazón. 

En las personas con POTS, por razones poco claras que pueden diferir de persona a persona, los vasos sanguíneos no responden de manera eficiente a la señal de vasconstricción. Como resultado, cuanto más tiempo esté erguido, más sangre se acumulará en la mitad inferior de su cuerpo. Esto conduce a que no regrese suficiente sangre al cerebro, lo que se puede sentir como mareos (desmayos), confusión mental y cansancio. A medida que el sistema nervioso continúa liberando epinefrina y norepinefrina para contraer los vasos sanguíneos, la frecuencia cardíaca aumenta aún más. Esto puede causar temblores, latidos cardíacos fuertes o intermitentes y dolor en el pecho.

 Las personas con POTS tienden a acumular una mayor cantidad de sangre en los vasos de las extremidades inferiores cuando están de pie. Su cuerpo responde liberando más norepinefrina o epinefrina para intentar causar más vasoconstricción de sus vasos sanguíneos. Por varias razones, sus vasos sanguíneos no responden normalmente a estas hormonas. Debido a que su corazón sigue siendo capaz de responder a la norepinefrina y la epinefrina, su frecuencia cardíaca a menudo aumenta.

POTS no fue ampliamente reconocido como una condición real por las entidades médica hasta hace poco más de dos décadas. En los Estados Unidos, la afección solo recibió un código de diagnóstico distinto en octubre de 2022 (CIE-11: 8D89.2). Sin un código de diagnóstico, POTS a menudo se agrupaba con otras afecciones, por lo que ha sido difícil rastrear la cantidad total de pacientes con POTS.

El diagnóstico erróneo de POTS es común tales como ansiedad, ataques de pánico, síncope vasovagal, síndrome de fatiga crónica o taquicardia sinusal inapropiada.. El síndrome es heterogéneo en el sentido de que el espectro de características clínicas varía entre los pacientes, múltiples etiologías pueden producir un fenotipo clínico similar y existe una superposición con otros síndromes clínicamente definidos. La evaluación clínica de pacientes con sospecha de POTS no está estandarizada, ni tampoco los enfoques de tratamiento. Hay una falta de familiaridad con POTS en la comunidad médica, y se desconoce la epidemiología del trastorno y la historia natural.

La evaluación de un paciente con sospecha de POTS debe buscar establecer el diagnóstico, identificar condiciones comórbidas y excluir condiciones que podrían causar o simular el síndrome. Una vez diagnosticado, el manejo generalmente comienza con la educación del paciente y las opciones de tratamiento no farmacológico. A menudo se usan varios medicamentos para abordar síntomas específicos, pero actualmente no hay medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de POTS, y la evidencia de muchos de los medicamentos que se usan para tratar POTS no es sólida.

A pesar del creciente reconocimiento de POTS por parte de médicos y científicos, persisten los desafíos en la investigación y la atención al paciente. Estos incluyen la heterogeneidad de los síntomas y las comorbilidades en la población de pacientes, una definición clínica en de POTS y lagunas en la comprensión de sus causas y mecanismos.

Se ha informado poco sobre los resultados a largo plazo, aunque se han informado algunos casos de pacientes mayores de 50 años y no se ha informado mortalidad. La percepción es que el POTS es una condición crónica sin mortalidad conocida y con eventual mejoría. Pero la morbilidad resultante de POTS puede ser profunda debido a la pérdida de productividad y al deterioro de la calidad de vida. Su curso probablemente varía sustancialmente de un paciente a otro.

Breve historia de la confusión sobre POTS

El síndrome de taquicardia ortostática postural es desconcertante e incomprendido por casi todos, incluida la mayoría de los médicos. Esto a menudo resulta en confusión y frustración entre los pacientes y sus médicos.

¿Qué significa POTS?

Postural: relacionado con la posición de tu cuerpo

Ortostática: relacionada con estar de pie

Taquicardia: aumento de la frecuencia cardíaca

Síndrome: un grupo de síntomas

POTS es un síndrome heterogéneo con probablemente varios procesos fisiopatológicos subyacentes y NO una enfermedad específica.

  • Un síndrome se refiere a un grupo de síntomas, mientras que una enfermedad se refiere a una causa establecida.

Aunque se han desarrollado criterios de diagnóstico que caracterizan el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), no se acepta universalmente ningún conjunto único de criterios. Además, existen lagunas en los criterios actuales utilizados para identificar a las personas que tienen esta afección. La reproducibilidad de los hallazgos fisiológicos, la relación de los síntomas con los hallazgos fisiológicos, la presencia de síntomas solos sin ningún hallazgo fisiológico y la respuesta a diversas intervenciones confunden en lugar de aclarar esta condición.

Dado que muchas entidades patológicas pueden confundirse con POTS, es fundamental identificar qué es este síndrome. Lo que parece ser POTS puede ser una afección subyacente que requiere una terapia específica. POTS no es simplemente síntomas de intolerancia ortostática y síntomas taquicardia ortostática intermitente, sino que el síndrome debe caracterizarse a lo largo del tiempo y con reproducibilidad.

Asociaciones clínicas y comorbilidades

Una variedad de otros diagnósticos clínicos pueden coexistir con POTS, pero no está claro si la presencia de uno de estos otros diagnósticos define un subconjunto fisiopatológico único de POTS. Los pacientes con POTS pueden cumplir simultáneamente los criterios diagnósticos de: migraña, síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (hEDS), síndrome de activación de mastocitos (MCAS) o síndrome de fatiga crónica (SFC). Las frecuencias estimadas de estas asociaciones clínicas varían, y no se han realizado evaluaciones sistemáticas cuidadosas para identificar estos otros trastornos en una población grande de POTS.

Las estimaciones actuales derivadas de muestras pequeñas o datos de encuestas no controladas sugieren que aproximadamente el 40 % de los pacientes con POTS experimentan migraña, y entre el 20 y el 30 % cumplen los criterios de diagnóstico del síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil, y alrededor del 15% tienen un diagnóstico de una enfermedad autoinmune comórbida. Por el contrario, la intolerancia ortostática y la taquicardia se pueden encontrar hasta en el 40 % de los pacientes con trastorno del espectro de hiperlaxitud o síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo.

Breve introducción histórica de la confusión sobre POTS

POTS no es una enfermedad nueva; se ha conocido con otros nombres a lo largo de la historia, como Síndrome de DaCosta, Corazón de Soldado, Síndrome de Prolapso de la Válvula Mitral, Astenia Neurocirculatoria, Intolerancia Ortostática Crónica, Taquicardia Ortostática. En el pasado, se creía erróneamente que era causado por ansiedad. Sin embargo, los investigadores modernos han determinado que el POTS no es causado por la ansiedad. Es causado por un mal funcionamiento del sistema nervioso autónomo del paciente. Afortunadamente, en los últimos 30 años, los investigadores han adquirido mucha más información sobre los desequilibrios del sistema nervioso autónomo.

Estos nombres "más antiguos" han desaparecido en gran medida, mientras que actualmente, la terminología de Síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) y trastornos relacionados de intolerancia ortostática crónica, se está esclareciendo.

El síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), originalmente identificado en 1982  por Rosen y Cryer, y caracterizado aún más en 1993, se consideró inicialmente como una afección en la que los síntomas estaban estrechamente relacionados con la intolerancia ortostática debida a una disfunción autonómica y eran causados por ella.

  • El término "POTS" fue utilizado por primera vez en 1993 por Schondorf y Low de Mayo Clinic para describir la pandisautonomía idiopática de inicio repentino con síntomas circulatorios hiperadrenérgicos prevalecientes y aceleración anormal de la frecuencia cardíaca ortostática y propusieron los criterios diagnósticos para POTS
  • y propusieron los criterios diagnósticos para POTS que eran: aumento de la frecuencia cardíaca > 30 latidos por minuto (lpm) o más de 120 lpm dentro de los primeros 5 minutos después de asumir la posición de pie, acompañado de síntomas de intolerancia ortostática. Estos criterios fueron posteriormente respaldados por los principales Sociedades neurológicas internacionales, autonómicas y cardiológicas con ligeras modificaciones.

Más incertidumbre se produjo en 2009 cuando, Low et al., ampliaron los criterios diagnósticos de POTS para incluir: hipovolemia, descondicionamiento y un “estado hiperadrenérgico”, entre otros.

Por lo tanto, la designación "POTS" se volvió más sensible desde el punto de vista del diagnóstico, pero menos específica.

Los criterios ampliados permitieron que varias enfermedades reales y algunas mal establecidas, incluidas: sospechas de enfermedades inflamatorias y anomalías del tejido conjuntivo (p. ej., síndrome de Ehlers Danlos), síndrome de fatiga crónica, varios trastornos autoinmunes (p. ej., síndrome de Sjögren), Síndrome de Activación Mastocitaria y gastroparesia primaria, ser incluidas como parte del paisaje o espectro  POTS

Los criterios de diagnóstico de POTS se modificaron posteriormente en una Declaración de Consenso de Expertos de la Heart Rhythm Society (HRS). La declaración HRS no requería la prueba de la mesa basculante para el diagnóstico, pero recomendaba el uso de los hallazgos derivados del “cambio de posición recostada a la bipedestación”, aunque la prueba basculante y la bipedestación no son necesariamente intercambiables.

  • Los criterios incluían síntomas debidos a la intolerancia ortostática y síntomas sin relación con la intolerancia ortostática.

En consecuencia, la descripción POTS inicial original de un grupo selecto de pacientes con intolerancia ortostática y taquicardia sinusal ha evolucionado para abarcar una multitud de pacientes con una constelación de quejas. En muchos casos, los síntomas de presentación son de naturaleza inespecífica, abarcan múltiples sistemas corporales y, a menudo, ni siquiera están asociados con la intolerancia ortostática.

Consecuencia de un cuadro POTS menos concreto es que es probable que la atención clínica se vea afectada negativamente, ya que los médicos ahora se enfrentan a:

  1. criterios de diagnóstico mal definidos,
  2. síntomas no relacionados con mediciones fisiológicas ortostáticas o autonómicas anormales obvias
  3. fusión inapropiada de la "fisiopatología" de POTS con enfermedades subyacentes,
  4. atribución de complicaciones relacionadas con el síndrome en pacientes individuales a una serie de teorías etiológicas no comprobadas y
  5. inclusión de condiciones reversibles, como efectos de medicamentos y uso de drogas.

Es importante destacar que muchas enfermedades graves tratables se presentan con taquicardia y estos diagnósticos pueden pasarse por alto si se considera que el paciente tiene POTS como causa del problema.

Además, y lo que es más importante, todos los criterios POTS contienen la condición de que no hay una caída ortostática significativa de la presión arterial sistólica (PA) (> 20 mm Hg), pero este criterio ha generado consternación debido a la posibilidad de "síndromes superpuestos" (p. ej., POTS e hipotensión ortostática). De hecho, los criterios propuestos originalmente por Schondorf y Low distinguieron específicamente el POTS de la hipotensión ortostática y el síncope vasovagal con taquicardia excesiva. En POTS, el tiempo durante el cual la PA permanece estable no está definido y el momento de las mediciones de PA no se articuló expresamente. Además, no se incorporaron ni abordaron efectos de factores como alimentación e hidratación, reproducibilidad y cronicidad de los criterios “diagnósticos”, entre otros.

Pero todavía se ha dado un paso más en la confusión en la heterogeneidad de las condiciones etiquetadas como "POTS"

Existe un movimiento para reconsiderar los estándares de diagnóstico de POTS. El resultado ha ampliado aún más la heterogeneidad de las condiciones etiquetadas como "POTS", en algunos casos, para ni siquiera incluir un criterio para el cambio de frecuencia cardíaca posicional pero, si se acepta, entonces ciertas condiciones pueden caracterizarse erróneamente como POTS.

  • Entonces, el “síndrome” se define simplemente por quejas no específicas, no reproducibles y, a menudo, vagas.
  • Al final, las discrepancias en los criterios de diagnóstico en la literatura y entre los médicos y los "expertos" autonómicos han dado como resultado un aumento sustancial en el número de personas etiquetadas con "POTS", al tiempo que disminuye el significado o la utilidad de dicho diagnóstico.
  • En algunos casos, los pacientes han definido su condición incluso antes de ver a un médico al identificar los síntomas informados en Internet. En otros, los médicos pueden identificar POTS para proporcionar al paciente frustrado un "diagnóstico", aunque sin respaldo. Al hacerlo, se pueden pasar por alto condiciones subyacentes graves.

Los síntomas son la clave que lleva a los médicos a proponer un diagnóstico de POTS, pero estos síntomas no son específicos. Los síntomas comúnmente reportados incluyen: intolerancia ortostática con mareos, palpitaciones, temblores, debilidad, visión borrosa e intolerancia al ejercicio, pero también pueden ocurrir síntomas no posturales como hinchazón, náuseas, diarrea y dolor abdominal, así como síntomas sistémicos como fatiga, problemas para dormir. , migrañas y “niebla cerebral”. Sin embargo, la mayoría de los síntomas referidos son inespecíficos; una búsqueda exhaustiva de las causas responsables subyacentes debe ser la máxima prioridad antes de asumir que indican POTS.

Actualmente, una población “POTS” típica incluye una gran preponderancia de mujeres que a menudo tienen una variedad de síntomas sin demostrar necesariamente una marcada intolerancia hemodinámica postural o anomalías autonómicas claramente definidas. Esto se puede ver en múltiples plataformas de redes sociales a menudo relacionadas con "disautonomía" o "disfunción autonómica".

  • A medida que los criterios de diagnóstico se han vuelto más vagos, "POTS" se ha aplicado cada vez más a personas con síntomas inespecíficos sin criterios hemodinámicos y de frecuencia cardíaca demostrables y bien definidos durante la postura erguida.

Recientemente, la tendencia ha sido incluir casi cualquier síntoma que ocurre en un paciente con taquicardia postural como "relacionado con POTS" y, por lo tanto, debido a una disfunción autonómica en lugar de considerar dichos síntomas como inespecíficos o relacionados con una comorbilidad no diagnosticada. Además, la taquicardia postural no es necesariamente un signo de disfunción autonómica.

Debido a tan singulares relatos y confusiones entre médicos, pacientes y medios de comunicación, la Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS) en 2022 a través de un panel de expertos tomo la determinación de proporcionar una actualización contemporánea de la mejor evidencia para la evaluación y el tratamiento de POTS

Realizaron una revisión sistémica de la evidencia para la evaluación del tratamiento de POTS y desarrollamos recomendaciones sobre la base del enfoque CCS para las declaraciones de posición.

A medida que avanzaban las discusiones, se hizo evidente un problema mayor de nomenclatura que inhibía la comunicación efectiva, y esto contribuyó a diagnósticos erróneos de POTS.

Un problema fue, que incluso dentro del panel de expertos hubo desacuerdo sobre si el POTS era un trastorno puramente cardiovascular y hemodinámico, o uno que podría estar asociado con otros trastornos con presentaciones sistémicas (y no hemodinámicas).

Otro problema que surgió fue que numerosos pacientes que no cumplían con los criterios para POTS llegaban a sus clínicas diagnosticados con POTS. Esto podría deberse a un malentendido de los criterios POTS en la comunidad médica en general.

Otro problema es que para un paciente que no se encuentra bien, el diagnóstico de POTS puede brindar esperanza y validación de la enfermedad.

  • Estos incluyen pacientes con síntomas severos de intolerancia ortostática, pero que no cumplieron con el criterio de taquicardia ortostática excesiva.
  • Este grupo también incluye pacientes que sufrieron síntomas de intolerancia ortostática y taquicardia ortostática excesiva, y que tienen una condición que impide el diagnóstico de POTS (p. ej., reposo en cama prolongado o medicamentos que exacerban la taquicardia ortostática).

ANTE ESTE PANORAMA TAN CONFUSO QUE HACÍA QUE PACIENTES SIN POTS FUERA DIAGNOSTICADOS DE POTS, CONDUJO AL PANEL PRINCIPAL  DE LA SOCIEDAD CARDIOVASCULAR CANADIENSE A DESCRIBIR:

EL término "POTS" que ahora se usa comúnmente para hablar sobre un espectro de trastornos, algunos de los cuales se ajustan a la definición original de POTS, pero muchos de los cuales no se ajustan a esa definición original. Por ello, proponemos un nuevo marco de clasificación con criterios diagnósticos clínicos y hemodinámicos específicos para caracterizar mejor este trastorno.

Marco propuesto para el Síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) y trastornos relacionados. define un marco novedoso para definir POTS y trastornos relacionados, de taquicardia ortostática y síntomas ortostáticos. 

Esta novedosa clasificación se basa en la opinión experta del Comité de Redacción sobre la base de las limitaciones con la nomenclatura actual.

Los términos de diagnóstico sugeridos en el espectro de taquicardia ortostática e intolerancia ortostática incluyen:

  • POTS: Síndrome de taquicardia ortostática postural
  • POTS plus,
  • PSWT: síntomas posturales sin taquicardia ortostática.
  • PSWT plus:  estos pacientes cumplen con criterios de intolerancia ortostática de síntomas para POTS plus pero no cumplen los criterios hemodinámicos para POTS
  • PTOC taquicardia postural de otra causa.

 Síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS)

Para un diagnóstico de PoTS, se requieren tanto taquicardia ortostática como síntomas ortostáticos.

Criterios hemodinámicos POTS

  • Debe haber taquicardia ortostática excesiva, definida como un aumento sostenido de la frecuencia cardíaca desde la posición supina hasta la vertical ≥ 30 latidos por minuto (lpm) dentro de los 10 minutos de estar de pie si es mayor de 19 años (y ≥ 40 lpm si tiene 12-19 años de edad).
  • Los criterios de la American Autonomic Society incluían una frecuencia cardíaca > 120 lpm incluso sin taquicardia ortostática. Esto no está incluido en los criterios CCS POTS actuales, porque la mayoría de estos pacientes ya cumplen con los criterios de taquicardia ortostática excesiva, y muchos de los pacientes restantes podrían encajar mejor en un diagnóstico de IST.
  • Para que se mantenga, la frecuencia cardíaca por encima del umbral debe verse en al menos 2 mediciones con al menos 1 minuto de diferencia. Si solo se ve en la última medición, debe repetirse 1 minuto más tarde para documentar que el aumento de la frecuencia cardíaca se mantiene y no es falso.
  • En pacientes con frecuencias cardíacas bajas en reposo en decúbito supino (< 60 lpm), el umbral se basará en un aumento desde una frecuencia cardíaca en reposo de 60 lpm.
  • La taquicardia ortostática diagnóstica debe ocurrir en ausencia de hipotensión ortostática sostenida (disminución de la presión arterial sistólica > 20 mm Hg o presión arterial diastólica > 10 mm Hg dentro de los 3 minutos de ponerse de pie). La hipotensión ortostática inicial transitoria (que dura < 1 minuto) no excluye el diagnóstico de POTS. Sin embargo, si solo tienen taquicardia ortostática excesiva en el contexto de hipotensión ortostática, esto no es compatible con el diagnóstico de POTS.
  • No es necesario cumplir con estos criterios hemodinámicos en cada visita (es decir, el estado de POTS no debe cambiar de una visita a otra si el aumento de la frecuencia cardíaca disminuye a < 30 lpm en una sola visita).

Criterios de síntomas de POTS

Síntomas ortostáticos predominantes y molestos, muchos de los cuales, si no todos, mejoran con la decúbito; estos síntomas tienen que ser dominantes en la presentación clínica. Las presentaciones pueden variar con diferentes grupos de síntomas en diferentes pacientes. No se requiere un síntoma cardinal específico, ni un número crítico de síntomas.

Síntomas asociados con POTS

Síntomas comunes de intolerancia ortostática

  • Mareos
  • Palpitaciones (“aceleración del corazón”)
  • Temblores
  • Malestar torácico atípico

Otros síntomas comunes, no necesariamente asociados con posturas particulares

  • Trastornos del sueño
  • Dolor de cabeza
  • Cansancio crónico
  • Dolor crónico
  • Intolerancia al ejercicio y falta de acondicionamiento
  • Deterioro cognitivo percibido (“niebla cerebral”)
  • Acrocianosis periférica (“POTS feet”)
  • Náuseas frecuentes
  • Diarrea leve/estreñimiento/distensión abdominal/dolor abdominal inespecífico ( "síndrome del intestino irritable")

Criterios diagnósticos del síndrome de taquicardia postural ortostática

Todos los siguientes criterios deben cumplirse:

  1. Aumento sostenido de la frecuencia cardíaca de ≥ 30 latidos/min (o ≥ 40 latidos/min si el paciente tiene entre 12 y 19 años) dentro de los 10 minutos de ponerse de pie.
  2. Ausencia de hipotensión ortostática significativa (magnitud de la caída de la presión arterial ≥ 20/10 mm Hg).
  3. Síntomas muy frecuentes de intolerancia ortostática que empeoran en bipedestación, mejorando rápidamente al volver a la posición supina. Los síntomas varían entre los pacientes, pero a menudo incluyen mareos, palpitaciones, temblores, debilidad generalizada, visión borrosa y cansancio.
  4. Duración de los síntomas ≥ 3 meses.
  5. Exclusión otras causas de taquicardia sinusal, incluidos estímulos fisiológicos agudos (p. ej., ataques de pánico, dolor, ejercicio), influencias dietéticas (p. ej., cafeína, alcohol), medicamentos (p. ej., simpaticomiméticos, anticolinérgicos, efectos de rebote de la abstinencia de bloqueadores β) y otras afecciones médicas ( ej., anemia, deshidratación, hipertiroidismo, taquicardia sinusal inapropiada).

Algunos puntos importantes a destacar, para no confundir con POTS

  1. Muchas personas experimentarán un aumento transitorio de la frecuencia cardiaca (FC) inmediatamente después de ponerse de pie, que mejorará después de los primeros 45 segundos. Esto probablemente se relaciona con una variante de hipotensión ortostática inicial, y no es en sí mismo una manifestación de POTS.
  2. En segundo lugar, los pacientes con POTS a veces también pueden tener hipotensión ortostática, especialmente en momentos de hipovolemia relativa excesiva. Sin embargo, si solo tienen taquicardia ortostática excesiva en el contexto de hipotensión ortostática, esto no es compatible con el diagnóstico de POTS.
  3. En tercer lugar, POTS es un trastorno crónico. Muchas personas pueden experimentar características "similares a POTS" de forma aguda con una infección viral, y esto generalmente se resuelve en unos pocos días. Esta presentación aguda no es POTS.
  4. Finalmente, y lo más importante, POTS es un síndrome clínico y no solo un hallazgo fisiológico. El diagnóstico no se puede hacer en ausencia de los síntomas típicos que empeoran en la postura erguida y mejoran en decúbito.

POTS plus

  1. Además de cumplir con los criterios de diagnóstico y síntomas de PoTS, estos pacientes también tendrán al menos uno de los siguientes síntomas asociados:
  • Problemas de vaciado gástrico (la comida pasa más lentamente del estómago al intestino)
  • Vómitos
  • Constipación
  • Vejiga neurogénica (problema con el sistema nervioso que causa problemas para orinar)
  • Dolor cronico severo
  • Dolores de cabeza intrtables
  • Síntomas significativos de enrojecimiento/anafilaxia
  • Reacciones alérgicas graves
  • Intolerancias alimentarias graves
  • Síntomas neurológicos (p. ej., parestesia, entumecimiento y dolor neuropático)
  1. Los pacientes con POTS plus pueden tener diagnósticos comórbidos adicionales. Estas condiciones y la presentación de POTS pueden o no tener una causa subyacente común. Varios estudios recientes han demostrado que estas comorbilidades ocurren con mayor frecuencia entre sí, independientemente de si un paciente tiene POTS. Específicamente, las siguientes condiciones descritas no son características principales, ni son sinónimo de POTS. Más bien, estos son síndromes que pueden ocurrir junto con POTS

Condiciones comórbidas asociadas con el síndrome de taquicardia ortostática postural plus

Condición comórbida

Características clínicas comunes

Prevalencia, %

Migrañas

·         Dolor de cabeza frecuente, a menudo pulsátil y unilateral

·         Puede estar asociado con un pródromo.

40

Síndrome hipermóvil de Ehlers-Danlos y trastorno del espectro hipermóvil

·         Articulaciones hiperextensibles con frecuentes subluxaciones.

·         Dolor periarticular sustancial

25

Encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica

·         Cansancio profundo con actividades regulares

·         malestar postesfuerzo

21

Fibromialgia

Dolor miofascial grave y difuso

20

Trastornos autoinmunes

·         Tiroiditis de Hashimoto

·         Síndrome de Sjogren (que causa sequedad en los ojos, la boca y la piel, entre otros síntomas)

•     Esclerosis múltiple

·         A menudo previamente diagnosticado

16

Trastorno de activación de mastocitos

·         Fuertes tendencias alérgicas.

·         Dermatografismo

·         Enrojecimiento severo frecuente

9

Enfermedad celíaca

·         Calambres abdominales y diarrea

·         Sensibilidad al gluten

3

PTOC, taquicardia postural de otra causa.

Estos pacientes cumplen los criterios hemodinámicos para POTS, pero existe una causa secundaria y subyacente clara para la taquicardia ortostática excesiva que debe abordarse y que impide el diagnóstico de POTS. Estos pacientes no deben ser diagnosticados con POTS

Condiciones subyacentes asociadas con PTOC

  • Hipovolemia aguda (deshidratación o pérdida de sangre)
  • Endocrinopatía (carcinoide, insuficiencia suprarrenal, síndrome de Cushing, hipertiroidismo, feocromocitoma, etc.)
  • Anemia
  • Ansiedad y ataques de pánico
  • Efectos secundarios de los medicamentos
  • Efectos de las drogas recreativas
  • Reposo en cama prolongado o sostenido

Trastornos de Intolerancia Ortostática Crónica o taquicardia ortostática que no deben ser diagnosticados con POTS.

  1. PSWT, síntomas posturales sin taquicardia ortostática. Aunque estos pacientes pueden tener intolerancia ortostática, no deben ser diagnosticados con POTS.
  2. PSWT plus. Estos pacientes cumplen con criterios de intolerancia ortostática de síntomas para POTS plus pero no cumplen los criterios hemodinámicos para POTS.
  3. PTOC, taquicardia postural de otra causa. Estos pacientes cumplen los criterios hemodinámicos para POTS, pero existe una causa secundaria y subyacente clara para la taquicardia ortostática excesiva que debe abordarse y que impide el diagnóstico de POTS. Estos pacientes no deben ser diagnosticados con POTS
  4. Taquicardia ortostática asintomática. A pesar de cumplir con los criterios hemodinámicos para POTS, estos pacientes son asintomáticos o mínimamente sintomáticos. Estos pacientes no deben ser diagnosticados con POTS.

Síntomas de alteraciones del Sistema Nerviosos Autónomo que deben se evaluados en todo paciente con sospecha de POTS

Sudomotor

  • Hiperhidrosis
  • Hipohidrosis
  • Anhidrosis
  • Intolerancia al calor

Secretomotor

  • Sequedad de ojos
  • Sequedad de boca

Cardiovascular

  • Mareo postural
  • Casi síncope
  • Síncope

Gastrointestinales

  • Náuseas
  • Disfagia
  • Saciedad temprana
  • Gastroparesia
  • Distensión abdominal
  • Estreñimiento
  • Diarrea

Genitourinario

  • Nocturia
  • Vaciado incompleto de la vejiga
  • Retención urinaria
  • Impotencia
  • Dispareunia

 

La CIE-11 es el acrónimo de la Clasificación internacional de enfermedades, 11.ª edición correspondiente a la versión en español de la versión en inglés ICD, siglas de International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems

CIE-11: Trastornos del sistema nervioso autónomo

8D89.2 Síndrome de taquicardia postural ortostática

El síndrome de taquicardia ortostática ostural es un tipo de intolerancia ortostática crónica que dura tres meses o más, asociada con taquicardia vertical excesiva en ausencia de hipotensión ortostática, además de una constelación de síntomas típicamente diarios que pueden incluir aturdimiento, mareos, náuseas, disnea, diaforesis, dolor de cabeza, fatiga y otros síntomas de disfunción autonómica. La taquicardia excesiva se define según el consenso actual como un aumento de la frecuencia cardíaca de al menos 30 latidos por minuto en adultos (40 latidos por minuto en adolescentes), o una frecuencia cardíaca superior a 120 latidos por minuto, dentro de los 10 minutos posteriores a la prueba de la mesa basculante vertical.

CONCLUSIONES

  1. POTS no es simplemente síntomas de intolerancia ortostática y síntomas taquicardia ortostática intermitente, sino que el síndrome debe caracterizarse a lo largo del tiempo y con reproducibilidad.
  2. A medida que los criterios de diagnóstico se han vuelto más vagos, el "POTS" se ha aplicado cada vez más a personas con síntomas inespecíficos sin criterios hemodinámicos, definidos simplemente por quejas no específicas, no reproducibles y, a menudo vagas
  3. Al final, las discrepancias en los criterios de diagnóstico en la literatura y entre los médicos y los "expertos" autonómicos han dado como resultado un aumento sustancial en el número de personas etiquetadas con "POTS", que no son verdaderos POTS.
  4. EL término "POTS" que ahora se usa comúnmente para hablar sobre un espectro de trastornos, algunos de los cuales se ajustan a la definición original de POTS, pero muchos de los cuales no se ajustan a esa definición original. Se propone un nuevo marco de clasificación con criterios diagnósticos clínicos y hemodinámicos específicos para caracterizar mejor este trastorno. 
  5. Actualmente se consideran como verdaderos POTS: 1) POTS (para un diagnóstico de PoTS, se requieren tanto taquicardia ortostática como síntomas ortostáticos) en sí mismo y 2) POTS plus que pueden tener uno o más síntomas no cardiovasculares adicionales y pueden tener diagnósticos comórbidos adicionales. 
  6. Y como trastornos relacionados con la intolerancia ortostática crónica, que no deben ser diagnosticados con POTS: PSWT ( síntomas posturales sin taquicardia ortostática); PSWT plus; PTOC taquicardia postural de otra causa y Taquicardia ortostática asintomática

REFERENCIAS

  1. Raj SR, Guzman JC, Harvey P, Richer L, Schondorf R, Seifer C, Thibodeau-Jarry N, Sheldon RS. Canadian Cardiovascular Society Position Statement on Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS) and Related Disorders of Chronic Orthostatic Intolerance. Can J Cardiol. 2020 ;36: 357-372. doi: 10.1016/j.cjca.2019.12.024. PMID: 32145864.
  2. Olshansky, B., Cannom, D., Fedorowski, A., Stewart, J., Gibbons, C., Sutton, R., Shen, W. K., Muldowney, J., Chung, T. H., Feigofsky, S., Nayak, H., Calkins, H., & Benditt, D. G. (2020). Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS): A critical assessment. Prog Cardiovasc Dis 2020, 63;263–270. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.010
  3. Fedorowski A. Unmasking the true face of postural orthostatic tachycardia syndrome. J Intern Med. 2019;286:481-483. doi: 10.1111/joim.12917. Epub 2019 May 7. PMID: 30968485.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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¿Qué es la disautonomía?

La disautonomía es un término general que se usa para describir varias afecciones médicas diferentes, que causan un mal funcionamiento del sistema nervioso autónomo. El Sistema Nervioso Autónomo controla las funciones "automáticas o autónomas" del cuerpo en las que no pensamos conscientemente, como la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la digestión, la dilatación y constricción de las pupilas del ojo, la función renal y el control de la temperatura. Las personas que viven con diversas formas de disautonomía tienen problemas para regular estos sistemas, lo que puede provocar mareos, desmayos, presión arterial inestable, frecuencia cardíaca anormal, desnutrición y, en casos graves, la muerte.

La disautonomía no es rara. Más de 70 millones de personas en todo el mundo viven con diversas formas de disautonomía. Las personas de cualquier edad, sexo o raza pueden verse afectadas. No existe una cura para ninguna forma de disautonomía en este momento, pero Disautonomia International está financiando investigaciones para desarrollar mejores tratamientos y, con suerte, algún día una cura para cada forma de disautonomía.

  • A pesar de la alta prevalencia de disautonomía, la mayoría de los pacientes tardan años en ser diagnosticados debido a la falta de conciencia entre la población en general y entre la profesión médica.

¿La disautonomía es una enfermedad?

La disautonomía NO es un diagnóstico, sino un término general para describir cualquier trastorno del sistema nervioso autónomo. 

  • Si bien ciertas formas de disautonomía tienen criterios de diagnóstico específicos, no existe un conjunto estándar de criterios para todas las formas de disautonomía. 

LA DISAUTOMÍA SE PODRÍA DECIR QUÉ ES CASI INVISIBLE, PERO REAL

La disautonomía, puede ser una de las condiciones médicas más mal diagnosticadas de todos los tiempos. El mayor problema de la medicina autonómica actual es la falta de conocimiento sobre la disautonomía en general y, especialmente, en los profesionales de la salud. Si bien no existe una cura para la disautonomía, una vez que se diagnostica esta afección, se pueden controlar los síntomas. Por lo tanto, es importante encontrar un profesional de la salud que sepa sobre las disautonomías.

Primaria o Secundaria?

Independientemente de cuándo ocurra una disautonomía en la vida, estos trastornos pueden ser primarios o secundarios .

Una disautonomía primaria es cuando sabemos que la disfunción autonómica es el principal proceso de la enfermedad.

  • Hay al menos 15 tipos diferentes de disautonomías primarias, las más comunes son el síncope neurocardiogénico (NCS) y el síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS), entre otras.

Las disautonomías secundarias se experimentan como consecuencia de otro proceso de enfermedad,

  • como en la neuropatía autonómica asociada con diabetes o POTS como resultado de una enfermedad autoinmune.

FORMAS DE DISAUTONOMÍA

HAY ALREDEDOR DE 15 FORMAS DE DISAUTONOMÍA.

Es importante tener en cuenta que los pacientes pueden tener más de una forma de disautonomía y los síntomas de cada forma pueden superponerse.

LAS FORMAS DE DISAUTONOMÍA INCLUYEN:

Síndrome de taquicardia ortostática postural , hipotensión ortostática , síncope vasovagal , taquicardia sinusal inapropiada , ganglionopatía autonómica autoinmune , falla barorrefleja , disautonomía familiar , falla autonómica pura y atrofia multisistémica .

El sistema nervioso autónomo (SNA) incluye todas las regiones implicadas en el control de las funciones autónomas, inconscientes e involuntarias en la homeostasis corporal total. En general, la gama completa de funciones fisiológicas son necesarias en última instancia para la supervivencia humana y nos permiten interactuar con el entorno externo en una amplia gama de condiciones. Junto con los efectos lentos y duraderos del sistema endocrino, el SNA ejerce sus efectos rápidos y de corta duración sobre las más diversas funciones del organismo, controlando la activación del músculo liso visceral en los lechos vasculares y otros órganos tubulares y secreción de glándulas.

El sistema nervioso autónomo es esencial para mantener la homeostasis e impacta en casi todos los sistemas de órganos.

La disautonomía puede presentarse en una miríada de enfermedades y ser el resultado de una patología en varios niveles del sistema nervioso autónomo. Con mayor frecuencia, se manifiesta con respuestas anormales de la presión arterial y la frecuencia cardíaca a los cambios de posición o al estrés.

ANATOMÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

El sistema nervioso autónomo se divide en los sistemas nerviosos simpático y parasimpático.

El sistema nervioso simpático afecta el sistema cardiovascular principalmente a través de la vasoconstricción arterial y el aumento del ritmo cardíaco a través de la liberación de catecolaminas. El sistema nervioso simpático tiene principalmente fibras aferentes y eferentes cervicales y torácicas superiores al corazón y los pulmones a través de la cadena simpática superior.

El sistema nervioso parasimpático tiene el efecto contrario, provocando vasodilatación y disminución de la frecuencia cardíaca. El sistema nervioso parasimpático interactúa principalmente con el sistema cardiopulmonar a través del nervio vago (nervio craneal X).

Los barorreceptores son un tipo de mecanorreceptores que permiten transmitir información derivada de la presión arterial dentro del sistema nervioso autónomo. Luego, la información se pasa en secuencia rápida para alterar la resistencia periférica total y el gasto cardíaco, manteniendo la presión arterial dentro de un rango normalizado preestablecido. 

Hay dos tipos de barorreceptores ambos estimulados por el estiramiento de la pared del vaso:

  • barorreceptores arteriales de alta presión y se encuentran dentro de los senos carotídeos y el arco aórtico.
  • barorreceptores de volumen de baja presión, o receptores cardiopulmonares, se encuentran dentro de las aurículas, los ventrículos y la vasculatura pulmonar  y son sensibles a los cambios en el volumen sanguíneo.

Por ejemplo, cuando se está de pie desde una posición sentada, una disminución de la presión arterial y el retorno venoso al corazón normalmente estimula el sistema nervioso simpático para promover la vasoconstricción y la taquicardia para mantener el gasto cardíaco. Las entradas al sistema nervioso central en el bulbo raquídeo son suministradas periféricamente por los nervios vago y glosofaríngeo.

Vías aferentes y eferentes del sistema nervioso autónomo

vía aferente. lleva los estímulos nerviosos desde los órganos receptores hacia el sistema nervioso central.

vía eferente. traslada las respuestas del sistema nervioso central a los órganos o sistemas periféricos.

aferentes.png

El sistema nervioso autónomo (SNA) incluye todas las regiones implicadas en el control de las funciones "autonómicas", inconscientes e involuntarias en la homeostasis corporal total. En general, la gama completa de funciones fisiológicas son necesarias en última instancia para la supervivencia humana y nos permiten interactuar con el entorno externo en una amplia gama de condiciones. Junto con los efectos duraderos y de acción lenta del sistema endocrino, el SNA ejerce sus efectos de corta duración y acción rápida en las siguientes funciones (entre otras):

  • Perfusión de todo el cuerpo a través de la regulación de la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
  • Función homeotérmica a través del control de la sudoración y los escalofríos, 
  • Procesamiento de nutrientes mediante el control y la coordinación de diferentes partes del intestino y las glándulas,
  • Motilidad urinaria y
  • Movimiento de la pupila, enfoque y lagrimeo.

Funciones del sistema nervioso autónomo

sna.gif

 Órgano

Activación simpática

Activación parasimpática

Ojo

    Músculo ciliar

    Pupilas

 

 Relajarse (visión lejana)

 Dilatación (músculo dilatador)

 

Constricción (visión de cerca)

Constricción (músculo del esfínter)

Glándula lagrimal

Glándulas salivales

 Ligera secreción

 Ligera secreción

Secreción

Secreción

Corazón

 Contractilidad   (músculo)

   Frecuencian cardiaca (nodo sinusal)

 

Aumento

Aumento

 

Disminuido o ninguno

Disminuir

Pulmones

broncodilatación

broncoconstricción

Tracto gastrointestinal

Disminuir la motilidad

Aumentar la motilidad

Riñón

Antidiuresis (disminución de la producción de orina)

Ninguno

Vejiga urinaria

    músculo detrusor

    Esfínter

 

Relajación

Contracción

 

Contracción

Relajación

Pene

Eyaculación

Erección

Clítoris, labios menores

Ninguno

Hinchazón/ Erección

Pezones

Ninguno

Erección

Glándulas sudoríparas

Secreción

sudoración palmar

Vasos sanguineos

    Grandes arterias

    arteriolas

    esfínteres precapilares

    vénulas

    venas grandes

    Arterias coronarias

 

Constricción

Constricción 

Constricción 

Constricción 

Constricción, movilización de volumen.

Dilatación

 

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Músculo

    Husos musculares

    arteriolas

    Metabolismo

 

 Sensibilidad disminuida

Dilatación

Aumentó

 

 

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Hígado

Glucólisis, movilización de glucosa

Síntesis de glucógeno

Tejido adiposo

Lipólisis

Ninguno

Sistema inmunitario

suprimido

Activado

Piel

Piloerección

Ninguno

Etiologia

Una miríada de factores puede causar disfunción autonómica, y más de uno puede coincidir incluso en el mismo paciente. Debido a la naturaleza expansiva del sistema nervioso autónomo, puede verse afectado por una amplia gama de condiciones. Los factores más comunes que se sabe que causan una disfunción autonómica incluyen los siguientes:

Hereditarias

Todas las formas de neuropatías autonómicas hereditarias son raras.

  • La polineuropatía amiloide familiar, las neuropatías autonómicas sensoriales hereditarias, la enfermedad de Fabry y las porfirias son enfermedades genéticas en las que la neuropatía autonómica es una característica común.
  • Trastornos genéticos como disautonomía familiar y deficiencia de dopamina-beta-hidroxilasa

Adquiridas 

  • Autoinmunes: Guillain-Barre, ganglionopatía autonómica autoinmune, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, artritis reumatoide, Sjogren, lupus eritematoso sistémico
  • Respuestas reflejas anormales en hipersensibilidad del seno carotídeo, síncope vasovagal y otros síncopes neuromeditados; y probablemente en el síndrome de taquicardia postural (PoTS)
  • Las respuestas anormales de sudoración, como en la hiperhidrosis generalizada o focal, están relacionadas con una activación excesiva.
  • Metabólico/ Nutricional: Diabetes mellitus, deficiencia de vitamina B12
  • Enfermedades neurológicas degenerativas: enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica/síndrome de Shy-Drager, insuficiencia autonómica pura que presenta o padece hipotensión ortostática, respuestas de frecuencia cardíaca fija
  • Infecciones: Botulismo, enfermedad de Chagas, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lepra, enfermedad de Lyme, tétanos
  • Neoplasia: Tumores cerebrales, síndromes paraneoplásicos
  • Los efectos farmacológicos de varios fármacos que interfieren con la función autonómica normal y provocan síntomas incluyen hipotensión ortostática desencadenada por bloqueadores alfa y beta.
  • Toxina/inducida por fármacos: alcohol, amiodarona, quimioterapia
  • Lesiones medulares traumáticas o tumorales a diferentes niveles y que cursan con la denominada disreflexia autonómica
  • Neuropatía urémica/enfermedades hepáticas crónicas

Medicamentos que exacerban la hipotensión ortostática

  • Diuréticos: furosemida, torsemida, tiazida
  • Vasodilatadores mediados por óxido nítrico: nitroglicerina, hidralazina, sildenafil
  • Antagonistas adrenérgicos:
    • Bloqueadores alfa-1-adrenérgicos: alfuzosina, terazosina
    • Bloqueadores beta-adrenérgicos: propranolol
  • Agonistas alfa -2-adrenérgicos: tizanidina, clonidina
  • Inhibidores del sistema renina-angiotensina: lisinopril, valsartán
  • Antagonistas de la dopamina:
    • Fenotiazinas: clorpromazina
    • Antipsicóticos atípicos: olanzapina, risperidona, quetiapina
  • Bloqueadores de los canales de calcio: verapamilo, diltiazem
  • Inhibidores selectivos de la recaptación del receptor de serotonina: paroxetina
  • Antidepresivos: trazodona, amitriptilina

SÍNTOMAS

Los posibles síntomas de la disautonomía incluyen:

  • Problemas de equilibrio
  • Visión borrosa
  • Niebla del cerebro"
  • Dolor en el pecho
  • Cambios en la presión arterial
  • Cambios en la temperatura corporal
  • Dificultad para tragar
  • Mareos o aturdimiento
  • Ojos secos o lagrimeo excesivo
  • Disfunción eréctil
  • Desmayo
  • Latidos del corazón rápidos, lentos o irregulares
  • Micción frecuente
  • Sensibilidad a la luz
  • Pérdida del control de los intestinos o la vejiga
  • Migrañas
  • Cambios de humor
  • Náuseas y vómitos
  • Sensibilidad al ruido
  • Fatiga o cansancio constante
  • Dificultad para respirar
  • Problemas para dormir
  • Sudar mucho o no sudar
  • Vértigo
  • Debilidad

 

Cuestionario de la Encuesta de Síntomas Autonómicos (SAS) para diagnosticar la afectación de diferentes órganos y sistemas en la disautonomía

Síntomas/Problema de Salud

¿Ha tenido alguno de estos síntomas en los últimos 6 meses? 1- Sí; 2- No

¿Qué tan grave es este síntoma? Escala de 1 a 5 (se utiliza si hay síntomas)

1-¿Visión oscurecida?

   

2-¿Boca seca u ojos secos?

   

3-¿Palidez o cianosis?

   

4-Sentir frío en algunas regiones del cuerpo?

   

5-¿Reducción de la sudoración de los pies en comparación con el resto del cuerpo?

   

6-¿Sudoración reducida o nula de los pies después de hacer ejercicio o cuando hace calor?

   

7-¿Aumento de la sudoración de las manos en comparación con el resto del cuerpo?

   

8-¿Náuseas, vómitos o gases después de comidas ligeras?

   

9-Diarrea (>3 evacuaciones por día)?

   

10-¿Estreñimiento persistente?

   

11-Pérdida de orina?

   

12-¿Problemas de erección?

   

 La presencia de 3 o más síntomas resultó en 95% de sensibilidad y 65% ​​de especificidad, mientras que la presencia de 7 o más puntos determinó 60% de sensibilidad y 90% de especificidad. Los síntomas gastrointestinales se correlacionaron menos con otros índices.

¿Condiciones coexistentes?

Condición coexistente

Síntomas autonómicos

Ganglionopatía Autonómica Autoinmune (AAG)

Hipotensión ortostática (OH), problemas gastrointestinales, retención urinaria.

Encefalopatía autoinmune

Sudoración excesiva, presión arterial y frecuencia cardíaca lábiles.

Enfermedad celíaca

Problemas gastrointestinales.

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Caída progresiva del pie, desequilibrio, pérdida sensorial, anomalías en la marcha, neuropatía autonómica, ritmos cardíacos anormales y dificultad para respirar.

Malformación de Chiari

Dolor de cuello, problemas de equilibrio, entumecimiento de brazos y piernas, zumbido en los oídos, dolor de cabeza que empeora al toser o hacer fuerza.

Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa

ambas condiciones pueden estar asociadas con neuropatía autonómica y síntomas de disfunción autonómica hasta en 50%

Diabetes

Dolor crónico en los pies, problemas urinarios, problemas de erección en varones.

Síndrome de Ehlers-Danlos

Articulaciones hipermóviles, antecedentes de múltiples luxaciones articulares, piel elástica, piel muy fina.

Síndorme de Guillain-Barré

Presión arterial y frecuencia cardíaca lábiles, estreñimiento.

Síndrome de activación de mastocitos

Enrojecimiento (cara o parte superior del cuerpo seca, caliente y roja), hipersensibilidad múltiple, urticaria, anafilaxia.

   

Neuropatía autonómica paraneoplásica

Gastroparesia, hipotensión ortostática.

Enfermedad de Parkinson

Hipotensión ortostática, disfunción sexual, trastornos de la deglución o gastrointestinales, anomalías intestinales y vesicales y trastornos del sueño.

Síndrome de Sjogren

Ojos secos y boca seca, fatiga, taquicardia ortostática.

Trastornos del sueño

Dificultad para permanecer despierto, dificultad para dormir, comúnmente experimenta un sueño no reparador.

Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Erupciones cutáneas, parestesias, fatiga.

Enfermedad de Lyme

afectación de las fibras pequeñas La afectación de las fibras pequeñas en la enfermedad de Lyme a menudo ocurre junto con el sistema nervioso autónomo (ANS)

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

 

Post-COVID-19.

la disautonomía tardía se presenta en un 2,5% de estos pacientes

 

Dado que los pacientes con disautonomía experimentan muchos síntomas de múltiples sistemas de órganos, es útil considerar la posibilidad de causas subyacentes o condiciones coexistentes. Aquí hay una lista de muestra de condiciones coexistentes comunes asociadas con las disautonomías.

¿Cómo se diagnostica la disautonomía?

Dada la amplia gama de síntomas, los pacientes con disautonomía suelen acudir a varios especialistas antes de recibir un diagnóstico concluyente.

  • Es común que los pacientes con disautonomía sean mal diagnosticados con trastornos psicológicos.

Los pacientes a menudo se quejan de cansacio abrumador, náuseas, dolor en los hombros, la espalda y las piernas, y hormigueo en las manos y los pies, ya que el cuerpo trata de compensar la falta de sangre oxigenada y cierra el flujo de sangre a los músculos y órganos no vitales.

Una prueba de mesa basculante se considera el estándar de oro para el diagnóstico del trastorno. Los pacientes se atan a la mesa basculante acostados y luego se inclinan en posición vertical a unos 70 grados. La prueba de 30 minutos se considera positiva si el paciente experimenta síntomas asociados con una caída de la presión arterial, como desmayos o arritmia cardíaca.

EVALUACIÓN CLÍNICA

El objetivo principal durante la evaluación del sistema nervioso autónomo es diferenciar qué parte del sistema nervioso está afectada. Las partes principales evaluadas incluyen la función simpática/adrenérgica, la función parasimpática cardiovagal y la función sudomotora. Hay muchas pruebas disponibles para evaluar el sistema nervioso autónomo, pero los estudios más utilizados son

  • la variabilidad de la frecuencia cardíaca,
  • la maniobra de Valsalva,
  • la prueba de la mesa basculante,
  • masaje seno carotideo (CSM),
  • prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor (QSART)
  • y prueba termorreguladora del sudor (TST).

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

  1. Respiración profunda Esta prueba examina cómo responde la frecuencia cardíaca a la respiración lenta y profunda durante 1,5 minutos a una frecuencia de seis respiraciones por minuto. 
  2. Maniobra de Valsalva Esta prueba consiste en soplar con fuerza en una boquilla contra una vía aérea cerrada. La maniobra de Valsalva examina cómo el cuerpo compensa los cambios en la cantidad de sangre que regresa al corazón. 
  3. Preba de la mesa basculante Esta prueba evalúa la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la velocidad del flujo sanguíneo cerebral, los niveles de dióxido de carbono y la frecuencia respiratoria en respuesta al ponerse de pie. Para verificar la velocidad del flujo sanguíneo cerebral durante la inclinación con la cabeza hacia arriba, colocaremos un sensor llamado Doppler transcraneal en la sien para evaluar los cambios en el suministro de sangre al cerebro. Comenzará recostándose en una mesa tipo camilla, relajándose y respirando normalmente, con correas alrededor de su abdomen y piernas. Inclinaremos la mesa hasta un ángulo de 70 grados durante hasta 45 minutos para reproducir sus síntomas en un entorno controlado mientras monitoreamos continuamente su presión arterial, frecuencia cardíaca, velocidad del flujo sanguíneo cerebral, dióxido de carbono y frecuencia respiratoria. Si experimenta síntomas, como mareos,
  4. Análisis de sangre de catecolaminas Esta prueba evalúa las concentraciones plasmáticas de sustancias llamadas catecolaminas que regulan la frecuencia cardíaca y la presión arterial (p. ej., norepinefrina y epinefrina). Usted se acostará en una camilla similar a una camilla, se relajará y respirará normalmente y, después de 30 minutos, se le extraerá sangre para obtener las concentraciones séricas de referencia de catecolaminas. La frecuencia cardíaca y la presión arterial de referencia también se medirán mientras esté acostado. Permanecerá de pie durante un máximo de 20 minutos y se medirán la frecuencia cardíaca, la presión arterial y las concentraciones séricas de catecolaminas.

 TIPOS-respuesta.png

Respuestas hemodinámicas esperadas a la prueba de mesa basculante. Cada gráfico traza la respuesta de la presión arterial y la frecuencia cardíaca frente al tiempo durante la prueba de mesa basculante para hipotensión ortostática, síncope vasodepresor, taquicardia sinusal inapropiada, síndrome de taquicardia ortostática postural ( POTS ) y síncope mixto cardioinhibitorio y vasodepresor. La prueba de mesa basculante se inicia en el tiempo 0 minutos.

Tipo y clasificación de la prueba de la mesa basculante positiva

Tipo de respuesta

Respuesta Hemodinámica

POTS

Aumente la frecuencia cardíaca ≥30 lpm dentro de los 20 segundos de la inclinación de la cabeza hacia arriba

FC ≥120 lpm durante la inclinación con la cabeza levantada

Sin hipotensión ortostática (Δ PA <15 mm Hg)

Taquicardia sinusal inapropiada

FC diurna en reposo > 100 lpm

FC media de 24 horas > 90 lpm

Los aumentos en la frecuencia cardíaca no suelen ser posturales

Neurocardiogénica

Hipotensión, típicamente aguda, ± bradicardia

Disfunción autonómica

Caída paralela de la PA sistólica y diastólica

Cerebral

vasoconstricción cerebral

psicógeno

Sin cambios objetivos

Clasificación de la respuesta

Respuesta Hemodinámica

Mixto Cardioinhibidor y Vasodepresor (Tipo 1)

La PA cae antes que la FC

FC cae durante el síncope

La frecuencia ventricular no cae por debajo de 40 lpm durante más de 10 segundos

Cardioinhibidor (Tipo 2)

Tipo A: cardioinhibición sin asistolia. Frecuencia ventricular <40 lpm durante >10 segundos, pero no se produce asistolia durante >3 segundos

Disminución de la PA antes de la FC

Tipo B: cardioinhibición con asistolia (al menos 3 segundos). Disminución de la PA con o antes de la FC

Vasodepresor (Tipo 3)

La FC no disminuye >10% durante el síncope. Excepciones: incompetencia cronotrópica o aumento excesivo de la FC >130 lpm

 

PA, presión arterial; lpm, latidos por minuto, FC, frecuencia cardíaca; POTS , síndrome de taquicardia postural ortostática

CONCLUSIONES 

  1. La disautonomía es un grupo de afecciones neurológicas que afectan a más de 70 millones de personas en todo el mundo. LA DISAUTONOMÍA SE PODRÍA DECIR QUÉ ES CASI INVISIBLE, PERO REAL
  2. Independientemente de cuándo aparezcan en la vida, pueden ser primarios o secundarios . La primaria es cuando sabemos que la disfunción autonómica es el principal proceso de la enfermedad. Hay al menos 15 tipos diferentes de disautonomías primarias, las más comunes son el síncope neurocardiogénico (NCS) y el síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS), entre otras.
  3. También puede ser secundaria a otras enfermedades. Las que comúnmente causan disfunción del sistema nervioso autónomo incluyen todos los tipos de diabetes, síndrome de Sjögren, enfermedad celíaca, esclerosis múltiple y Parkinson.
  4. Debido al mal funcionamiento del sistema nervioso autónomo en personas con disautonomía, los síntomas pueden incluir taquicardia (frecuencia cardíaca demasiado rápida) o bradicardia (frecuencia cardíaca demasiado lenta). Pobre flujo de sangre al corazón, cerebro y otros órganos. Dolores en el pecho, mareos, desmayos, náuseas, incluso un tracto gastrointestinal que se mueve demasiado rápido o demasiado lento. disminución anormal en la cantidad de sangre que circula en el cuerpo (causada, por ejemplo, por la acumulación de sangre en el abdomen y las piernas). temblores, sudoración excesiva o insuficiente. Deterioros cognitivos ("niebla cerebral"), dolores de cabeza y mucho más.
  5. La disautonomía puede ocurrir con una amplia gama de discapacidades, desde leves a muy incapacitantes,
  6. Algunos pacientes con disautonomía mejorarán con el tiempo, ya sea aprendiendo a manejar mejor sus síntomas o recuperándose de la enfermedad. Sin embargo, algunos permanecen enfermos con disautonomía indefinidamente y algunos empeoran progresivamente.
  7. Muchos pacientes con disautonomía experimentan años de retraso en el diagnóstico debido a la falta de conciencia entre la población en general y entre la profesión médica.

REFERENCIAS

  1. Rocha EA, Mehta N, Távora-Mehta MZP, Roncari CF, Cidrão AAL, Elias Neto J. Dysautonomia: A Forgotten Condition - Part 1. Arq Bras Cardiol. 2021;116(4):814-835. doi:10.36660/abc.20200420
  2. Barizien, N., Le Guen, M., Russel, S. et al.Clinical characterization of dysautonomia in long COVID-19 patients. Sci Rep. 2021;11, 14042 https://doi.org/10.1038/s41598-021-93546-5

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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En cuanto a la sospecha genética, cabe mencionar que el 80% de las enfermedades mitocondriales de inicio en el adulto se deben a variantes patogénicas en el mtDNA; sin embargo, solo representan el 20-25% de los casos de inicio en la infancia.

Aproximadamente del 70 al 75 % de las enfermedades mitocondriales que se presentan en la infancia se deben a mutaciones en el ADNn y siguen patrones de herencia mendelianos, con mayor frecuencia autosómicos recesivos.

Pruebas de genes nucleares en un probando con sospecha de enfermedad mitocondrial.

Se sabe que las variantes patogénicas en más de 300 genes codificados por el núcleo causan enfermedades mitocondriales y pueden estar asociadas con patrones de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X o de novo.

Los genes nucleares codifican proteínas que son esenciales para la estructura y función mitocondrial. Estas incluyen:

  • subunidades estructurales,
  • factores de ensamblaje
  • cofactores de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria,
  • traducción del mtDNA,
  • mantenimiento del mtDNA,
  • canales de importación mitocondrial
  • fisión y fusión mitocondrial, entre otros.

Según la indicación clínica, las pruebas pueden basarse en un solo gen donde se produce un genotipo-fenotipo, o más frecuentemente como NGS, (WES o WGS) basados en un panel de genes. Al adoptar un análisis de panel de genes, puede ser apropiado analizar otros paneles de genes para diagnósticos diferenciales clínicamente similares pero no mitocondriales (p. ej., otros trastornos metabólicos, leucodistrofias o cardiomiopatías); en algunas cohortes, los diagnósticos no mitocondriales pueden incluso superar en número a los diagnósticos mitocondriales.

 Resumen de pruebas de gen nuclear único y de paneles para derivaciones diagnósticas de rutina de pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial primaria, incluida la orientación sobre las derivaciones apropiadas e información sobre el contenido genético mínimo apropiado de los paneles.

Indicación clínica/trastorno

Fenotipo razones de derivación apropiadas

Gene(s): para los paneles de genes, los genes basados ​​en el contenido de genes de PanelApp se enumeran a

Función

Posibles pruebas adicionales, especialmente mtDNA

Pruebas de un solo gen

Trastornos relacionados con POLG (AR, rara vez AD)
Se pueden priorizar las pruebas de variantes comunes (consulte el texto principal para obtener más detalles)

Altamente variable desde el síndrome de Alpers hasta la PEO
Epilepsia, neuropatía, ataxia, sospecha de trastorno de mantenimiento del mtDNA, toxicidad por valproato de sodio

POLG

Subunidad catalítica de la ADN polimerasa gamma, necesaria para la replicación del ADNmt

Paneles de genes nucleares según corresponda
Consulte los fenotipos en la Tabla  1 para las pruebas de ADNmt apropiadas

Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE) (AR)

Dismotilidad gastrointestinal progresiva, PEO, leucoencefalopatía, neuropatía periférica desmielinizante, debilidad distal
Niveles plasmáticos elevados de timidina/desoxiuridina
Actividad reducida de TP

TYMP

La timidina fosforilasa (TP), cataliza la fosforilación de timidina/desoxiuridina a timina/uracilo

m.3243A>G ( MT-TL1 )
POLG
Panel de genes del trastorno de mantenimiento del ADN mitocondrial

Síndrome de disfunción del metabolismo de la tiamina-2 (también conocida como enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina) (AR)

Encefalopatía de inicio en la infancia
Fuerte sospecha clínica

SLC19A3

Transportador de tiamina

Paneles de genes nucleares según corresponda
Consulte los fenotipos en la Tabla  1 para las pruebas de ADNmt apropiadas

Deficiencia del complejo V mitocondrial tipo nuclear 2 (AR)
Se puede priorizar la prueba de variante común (consulte el texto principal para obtener más detalles)

Encefalocardiomiopatía mitocondrial neonatal
Sospecha clínica fuerte, particularmente de origen poblacional gitano
Deficiencia del complejo V

TMEM70

Proteína de membrana mitocondrial involucrada en la biogénesis de la ATP sintasa mitocondrial

Paneles de genes nucleares según corresponda
Consulte los fenotipos en la Tabla  1 para las pruebas de ADNmt apropiadas

Paneles de 220 genes nucleares

 

Enfermedad hepática mitocondrial, incluida la insuficiencia hepática infantil transitoria (RA)

Enfermedad
hepática Insuficiencia hepática aguda
infantil Insuficiencia hepática infantil transitoria
Enfermedad hepática con sospecha de disfunción mitocondrial

BCS1L

Factor de montaje OXPHOS

replicación y mantenimiento del mtDNA

DGUOK, MPV17, POLG, TWNK

replicación y mantenimiento del mtDNA

TRMU

modificación de ARNt

Trastorno de mantenimiento del ADN mitocondrial (AR, AD)

Síndromes de depleción de mtDNA, PEO con múltiples deleciones
de mtDNA Evidencia de depleción de mtDNA o múltiples deleciones de mtDNA
Fuerte sospecha clínica

AFG3L2, SPG7

Control de calidad de la proteína mitocondrial

Análisis del número de copias
de mtDNA Reordenamientos de mtDNA a gran escala

ABAT, DGUOK, DNA2, MGME1, MPV17, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC25A4, SUCLA2, SUCLG1, TK2, TOP3A, TWNK, TYMP

replicación y mantenimiento del mtDNA

NMF2, OPA1

Dinámica mitocondrial

DNM2, FBXL4

Otro

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo I (AR, rara vez ligado al cromosoma X)

Principalmente síndrome de Leigh neonatal/inicio en la niñez, trastorno neurológico o miocardiopatía
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo I

NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA2, NDUFA6, NDUFA9, NDUFB11, NDUFB3, NDUFB8, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2

OXPHOS Complejo I subunidades y subunidades accesorias

Secuenciación completa de mtDNA
Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

ACAD9, FOXRED1, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFAF8, NUBPL, TMEM126B

Factores de ensamblaje del complejo I de OXPHOS

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo II (AR, raramente AD)

Leucoencefalopatía, síndrome de Leigh b
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo II

SDHA, SDHD

Subunidades del complejo II de OXPHOS

Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

SDHAF1

Factores de ensamblaje de OXPHOS Complex II

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo III (AR)

Variable incluyendo síndrome de Leigh, trastorno neurológico, enfermedad hepática, acidosis tubular renal
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo III

CYC1, UQCRB

Subunidades del Complejo III de OXPHOS

Secuenciación completa de mtDNA
Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

BCS1L, LYRM7, TTC19, UQCC2

Factores de ensamblaje y chaperonas del Complejo III de OXPHOS

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo IV (AR)

Principalmente síndrome de Leigh, miocardiopatía.
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo IV

COX6A1, COX6B1, COX7B

Subunidades del complejo IV de OXPHOS

Secuenciación completa de mtDNA
Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

COA6, COA7, COX10, COX14, COX15, COX20, NDUFA4, PET100, SURF1

Factores de ensamblaje y chaperonas del Complejo IV de OXPHOS

FASTKD2, LRPPRC

Procesamiento/modificación de ARN y regulación transcripcional

APOPT1, SCO1, SCO2, TACO1

Otro

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo V (AR)

Principalmente síndrome de Leigh, miocardiopatía
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo V

ATP5F1D

Subunidades del complejo V de OXPHOS

Secuenciación completa de mtDNA
Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

ATPAF2, TMEM70

Factores de ensamblaje y chaperonas del Complejo V de OXPHOS

Deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) (ligada al X, AR, rara vez AD)

Variable incluyendo síndrome de Leigh, trastorno neurológico, disgenesia del cuerpo calloso
Fuerte sospecha clínica
Evidencia bioquímica de deficiencia de PDH

DLAT, DLD, PDHA1, PDHB, PDHX

Subunidades centrales del complejo PDH

Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

PDP1

regulación PDH

BOLA3, GLRX5, IBA57, ISCA1, ISCA2, NFU1

Biosíntesis de hierro-azufre (Fe-S) d

LIAS, LIPT1, LIPT2, TPK1

Biosíntesis de cofactor d

SLC19A2, SLC19A3, SLC25A19, SLC25A26

Transportadores requeridos para el metabolismo del cofactor d

ECHS1, FBXL4, HIBCH, LONP1

Otro/desconocido d

Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales c (AR, AD, ligado al X)

Altamente variable
Fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial (donde se sospecha un defecto nuclear y/o se han excluido variantes de mtDNA)
Evidencia bioquímica de deficiencia combinada de enzimas de la cadena respiratoria

Todos los genes enumerados en los paneles anteriores

 

 

AIFM1, CLPB, CLPP, DNAJC19, GFER, HSPD1, HTRA2, MIPEP, PMPCA, PMPCB, SACS

Procesamiento de proteínas

ELAC2, GTPBP3, HSD17B10, MTFMT, MTO1, MTPAP, PNPT1, PUS1, TRIT1, TRMT10C, TRMT5, TRNT1

Procesamiento/modificación de ARN

AARS2, CARS2, DARS2, EARS2, FARS2, GARS1, HARS2, IARS2, KARS1, LARS2, MARS2, NARS2, PARS2, QRSL1, RARS2, SARS2, VARS2, WARS2, YARS2

Aminoacil tRNA sintetasas mitocondriales

MRPS2, MRPS22, MRPS34, MRPL3, MRPL44

Componentes del ribosoma mitocondrial

MTRFR, GFM1, GFM2, RMND1, TSFM, TUFM

Traducción

AGK, ATAD3A, C19orf70, DNM1L, GDAP1, MFF, MSTO1, OPA3, PNPLA8, SERAC1, SLC25A46, TAZ

Membrana mitocondrial y dinámica

FDX2, FDXR, FLAD1, HCCS, HLCS, ISCU, MECR, NADK2, NAXE, PDSS1, PDSS2

Cofactores

ABCB7, SLC25A1, SLC25A12, SLC25A3, SLC25A32, SLC25A38, SLC25A42, TIMM50, TIMM8A

Portadores, transportadores, importación de proteínas

COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ8B, COQ9

Biosíntesis de coenzima Q10

ACO2, CA5A, FH, MDH2, MPC1, PC, PPA2

Ciclo PDC y TCA

ETFDH

β-oxidación de ácidos grasos

BTD

Síntesis de biotina

ANO10... APTX... C1QBP... CCHHD10... ETHE1... MICU1... RTN4IP1... SFXN4

Otro

AR autosómico recesivo, AD autosómico dominante, PEO oftalmoplejía externa progresiva.

a aplicación Panel:  https://nhsgms-panelapp.genomicsengland.co.uk/ and https://panelapp.genomicsengland.co.uk/panels/.  

Lista Verde (evidencia alta). Se enumeran los genes 'verdes' de PanelApp, del NHS Genomic Medicine Service Signed Off Panels Resource al 5 de noviembre de 2022 (estas son las versiones 1.2 para todos los paneles, excepto la versión 1.17 para el panel de genes nucleares del trastorno mitocondrial completo, que se denomina 'posible trastorno mitocondrial —genes nucleares' en PanelApp). Es posible que los laboratorios deseen incluir genes adicionales en estos paneles, tales como genes 'ámbar' con evidencia moderada/limitada de asociación gen-enfermedad y genes candidatos basados ​​en funciones biológicas conocidas pero sin asociación de enfermedad informada hasta la fecha. El contenido de los paneles de genes nucleares requiere actualizaciones periódicas a medida que se identifican nuevas pruebas de asociaciones entre genes y enfermedades. Los usuarios pueden consultar el sitio web de PanelApp para obtener actualizaciones y contenido genético de las últimas versiones aprobadas para uso diagnóstico en el Reino Unido.

b Las variantes SDHx dominantes monoalélicas se asocian con predisposición al cáncer (feocromocitoma y paraganglioma) y se revisan en [ 90 ]. Los genes asociados al complejo II que actualmente se enumeran en OMIM con la asociación de enfermedades relacionadas con mitocondrias incluyen SDHA , SDHD y SDHAF1 .

c WES o WGS gen-agnóstico es una estrategia de prueba alternativa apropiada, si está disponible, particularmente para referencias pediátricas urgentes donde se pueden obtener muestras de un trío padre-hijo y/o para referencias donde la enfermedad mitocondrial es uno de varios diagnósticos diferenciales posibles.

d Estos genes también funcionan en vías no relacionadas con la piruvato deshidrogenasa.

La prueba de un solo gen específico sigue siendo una valiosa prueba de primera línea simple y rápida cuando el trastorno asociado es común, para trastornos tratables con un fenotipo característico, cuando hay variantes fundadoras comunes (es una variante patogénica observada con alta frecuencia) y/o si la evidencia bioquímica apunta a un defecto en el gen particular.

  • Los trastornos relacionados con POLG representan uno de los trastornos mitocondriales hereditarios más comunes. Se puede priorizar en primera instancia el cribado de cuatro variantes/alelos patogénicos autosómicos recesivos en el gen POLG que son comunes en la población europea: c.1399G>A p.(Ala467Thr), c.1760C>T p.(Pro587Leu) en cis con c.752C>T p.(Thr251Ile), c.2243G>C p.(Trp748Ser) y c.2542G>A p.(Gly848Ser) (NM_002693.3) .
  • Las variantes patogénicas bialélicas (que concierne a ambos alelos de un gen (alelo paterno y alelo materno). Por ejemplo, los portadores de mutaciones bialélicas tienen una mutación (no necesariamente la misma mutación) en ambas copias de un gen específico (una mutación de origen paterno y una mutación de origen materno) en TYMP , que codifica la timidina fosforilasa (TP), causan encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). Los resultados bioquímicos, es decir, niveles plasmáticos elevados de timidina y desoxiuridina y/o actividad reducida de la enzima TP, pueden indicar un defecto en TYMP .
  • Las variantes patogénicas bialélicas en SLC19A3 causan el síndrome de disfunción del metabolismo de la tiamina-2 (THMD2), también conocido como enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina (BBGD). La administración temprana de altas dosis de biotina puede resultar en una mejoría clínica.
  • La deficiencia del complejo V relacionada con TMEM70 autosómica recesiva , también conocida como deficiencia del complejo V mitocondrial (ATP sintasa) nuclear tipo 2 (MC5DN2), es común en la población gitana. Se ha descrito una variante patogénica fundadora en esta población y se puede examinar inicialmente si corresponde (c.317-2A>G NM_017866.6).

El análisis de genes nucleares se puede realizar de manera más completa mediante la interrogación de paneles multigénicos mediante secuenciación de próxima generación. Los genes incluidos en estos paneles se recopilan en función de los fenotipos clínicos relacionados. Dentro del Reino Unido, PanelApp ofrece un recurso valioso para la curación (genes han sido validados experimentalmente) de paneles de genes nucleares para pruebas genéticas, incluidos los trastornos mitocondriales. Estos paneles se revisan y actualizan regularmente a la luz de la literatura actual y los datos de los laboratorios de diagnóstico e investigación. Como se indicó anteriormente, debido a la superposición clínica con trastornos no mitocondriales, puede ser apropiado analizar simultáneamente otros paneles de genes, particularmente si se realiza WES o WGS.

Para los trastornos mitocondriales nucleares, los paneles de genes nucleares se pueden subdividir de la siguiente manera:

  1. Panel integral de genes nucleares de trastornos mitocondriales, incluidos todos los genes nucleares conocidos asociados con la enfermedad mitocondrial mendeliana. Con el cambio de paradigma de 'biopsia primero' a 'genómica primero', este panel se está convirtiendo en la prueba más relevante para pacientes con una fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial (donde se sospecha un defecto nuclear).
  2. Paneles de genes nucleares dirigidos cuando hay una deficiencia enzimática específica, evidencia de un defecto de mantenimiento del ADNmt o fenotipo específico:
    • Complejos OXPHOS, factores de ensamblaje y proteínas auxiliares, es decir, paneles de genes para la deficiencia de los complejos I, II, III, IV y V.
    • Trastornos de mantenimiento del mtDNA, debido a un grupo diverso de genes nucleares que funcionan en varios aspectos del mantenimiento del mtDNA, incluida la replicación, el mantenimiento de las reservas de nucleótidos y la fusión y fisión mitocondrial; las variantes patógenas en estos genes dan como resultado una síntesis defectuosa del mtDNA, lo que provoca la acumulación de múltiples deleciones y/o agotamiento y, en última instancia, afecta la producción de energía de OXPHOS.
    • Presentaciones hepáticas, especialmente apropiadas en lactantes con insuficiencia hepática aguda en los que se sospecha/posible enfermedad hepática mitocondrial.
    • Deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH), debido a defectos en genes que codifican las subunidades centrales de PDH o proteínas involucradas en la regulación o biosíntesis de cofactores.

Pruebas familiares

Tras un diagnóstico genético de enfermedad mitocondrial, se recomienda derivar al probando (y su familia) a genética clínica o a un servicio especializado en mitocondrias para un adecuado asesoramiento genético y seguimiento familiar. El riesgo de recurrencia y el riesgo para otros miembros de la familia depende de si el diagnóstico se debe a un gen codificado en el núcleo o a una variante del mtDNA.

  • En las familias con un diagnóstico de gen nuclear de enfermedad mitocondrial, el asesoramiento y las pruebas familiares adicionales están relacionados con el modo de herencia del gen específico (autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X).
  • En familias con un diagnóstico relacionado con el ADNmt, la herencia puede ser de novo o matrilineal y los pacientes varones no corren el riesgo de transmitir variantes del ADNmt a su descendencia.

La prueba de niños asintomáticos menores de 16 años que tienen antecedentes familiares de enfermedad mitocondrial relacionada con el mtDNA es particularmente desafiante y la práctica de rutina en el Reino Unido es no evaluar a estos niños. Se pueden realizar investigaciones clínicas, como un ecocardiograma, en niños mayores de 5 años, para garantizar que no haya evidencia de miocardiopatía. Se puede ofrecer monitoreo cardíaco continuo y esto se debe considerar caso por caso. Se recomienda que los laboratorios analicen las referencias para pruebas genéticas de niños asintomáticos con médicos especializados o genetistas clínicos siempre que sea posible antes de la prueba.

A continuación se detallan consideraciones adicionales del riesgo familiar de variantes de mtDNA.

Variantes de un solo nucleótido (SNV) del ADN mitocondrial y duplicaciones

Estos pueden ser transmitidos a través de la línea materna. El riesgo de herencia a otros miembros de la familia depende del estado genético de la madre del probando. Si ella es heteroplásmica para una variante patógena de mtDNA, todos sus parientes maternos pueden estar en riesgo de tener también la variante. El nivel de variante en la madre del probando influye en su riesgo de desarrollar síntomas y el riesgo de transmisión a cualquier otra descendencia que pueda tener, aunque esto es impredecible debido al cuello de botella mitocondrial. La variabilidad clínica que se puede observar dentro de la misma familia puede deberse a la variación en la carga de mutación y a las diferencias en la distribución de tejidos entre los hermanos y otros miembros maternos de la familia. Para mujeres que son homoplásmicas para una variante patógena de mtDNA, se espera que toda su descendencia herede la variante. La penetrancia variable y la variabilidad clínica también se pueden observar para variantes homoplásmicas (p. ej., variantes patogénicas asociadas a LHON y también MT-TI m.4300A>G).

Deleciones únicas de mtDNA

Estos son generalmente esporádicos (de novo) y, por lo tanto, en ausencia de antecedentes familiares, el riesgo de recurrencia para los hermanos del probando se considera bajo. Se estima que una mujer clínicamente afectada con una deleción del mtDNA tiene un riesgo de 1 en 24 de transmitir la deleción a su descendencia.

Pruebas de miembros de la familia extendida

Los parientes maternos pueden estar en riesgo de heredar la variante patógena del mtDNA familiar y, por lo tanto, se pueden ofrecer pruebas según corresponda. Idealmente, las pruebas en cascada de los miembros de la familia estrechamente relacionados deben realizarse primero para informar los riesgos a los parientes más lejanos.

CONCLUSIONES

  1. El 80% de las enfermedades mitocondriales de inicio en el adulto se deben a variantes patogénicas en el mtDNA; sin embargo, solo representan el 20-25% de los casos de inicio en la infancia.
  2. Aproximadamente del 70 al 75 % de las enfermedades mitocondriales que se presentan en la infancia se deben a mutaciones en el ADNn y siguen patrones de herencia mendelianos, con mayor frecuencia autosómicos recesivos.
  3. La prueba de un solo gen específico sigue siendo una valiosa prueba de primera línea simple y rápida, cuando la enfermedad mitocondrial asociado es común y tiene características específicas (p.ej: POLG; TYMP; SLC19A3; TMEM70)
  4. Panel integral de 220 genes nucleares de trastornos mitocondriales, incluidos todos los genes nucleares conocidos asociados con la enfermedad mitocondrial mendeliana. Prueba más relevante para pacientes con una fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial (donde se sospecha un defecto nuclear). Estos paneles se revisan y actualizan regularmente a la luz de la literatura actual y los datos de los laboratorios de diagnóstico e investigación.
  5. Tras un diagnóstico genético de enfermedad mitocondrial nuclear, se recomienda derivar al paciente y su familia a un servicio especializado en enfermedades mitocondriales para un adecuado asesoramiento y pruebas familiares adicionales relacionadas con el modo de herencia del gen específico (autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X).

REFERENCIAS

  1. Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, Alston CL, Woodward C, Smith C, Knowles CVY, Patel Y, Hodsdon P, Baines JP, Blakely EL, Polke J, Taylor RW, Fratter C. Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines. Eur J Hum Genet . 2022 Dec 13. doi: 10.1038/s41431-022-01249-w.
  2. Schlieben LD, Prokisch H. The Dimensions of Primary Mitochondrial Disorders. Front Cell Dev Biol. 2020;8:600079.. doi:10.3389/fcell.2020.600079
  3. Rahman S. Mitochondrial disease in children. J Intern Med. 2020;287:609-633. doi: 10.1111/joim.13054. Epub 2020 Apr 7. PMID: 32176382.

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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 Nota previa:

Para los artículos que expondré en esta y  sucesivas partes, he seguido las recomendaciones expuestas por Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, Alston CL, Woodward C, Smith C, Knowles CVY, Patel Y, Hodsdon P, Baines JP, Blakely EL, Polke J, Taylor RW, Fratter C. en su artículo Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines, en  la revista  Eur J Hum Genet . 2022 Dec 13. doi: 10.1038/s41431-022-01249-w.

El diagnóstico de la Enfermedad Mitocondrial es un desafío. Se sabe que >350 genes, tanto codificados por ADN nuclear como mitocondrial (ADNmt), causan enfermedades mitocondriales.

Se estima que la prevalencia de la enfermedad mitocondrial es de aproximadamente 12,5 por 100 000 en adultos  y aproximadamente 4,7 por 100 000 en niños. Sin embargo, se estima que la frecuencia de variantes patógenas de mtDNA en la población general es mayor, con aproximadamente 1 de cada 250 individuos sanos portadores de una variante patógena de mtDNA en niveles bajos.

La enfermedad mitocondrial puede deberse a defectos en el genoma nuclear o mitocondrial y, por lo tanto, se asocia con todos los patrones de herencia posibles: materna, autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X y de novo.

La enfermedad mitocondrial comprende una amplia gama de fenotipos clínicos debido a la doble participación de los genomas mitocondrial y nuclear, lo que a menudo hace que el diagnóstico clínico y molecular sea complejo y desafiante.

Los avances tecnológicos, en particular la Secuenciación de Nueva Generación (NGS, por sus siglas en inglés) como la Secuenciación del Exoma Completo (WES) o Secuenciación del Genoma Gompleto (WGS), han impulsado un cambio en la práctica del diagnóstico de "primero la biopsia" a un enfoque de diagnóstico de "primero la genómica", de ADNmt y/o ADN nuclear, o de ambos, en sangre y/u orina.

  • Dado que la biopsia muscular ya no se usa ampliamente en el diagnóstico de primera línea, esta vía generalmente se aplicará si el análisis genético del ADN sanguíneo no identifica una causa o no es concluyente.

El diagnóstico tradicional de una Enfermedad Mitocondrial se ha basado  en una extensa caracterización de presentaciones clínicas y evaluaciones de laboratorio mediante exámenes bioquímicos e histoquímicos de la función mitocondrial, que eran seguidos por una prueba genética.

Sin embargo, estos análisis de laboratorio a menudo muestran baja especificidad y sensibilidad, y no cuentan con pautas estandarizadas. Así, aunque pueden sugerir una enfermedad mitocondrial, no pueden descartarla, especialmente en los tejidos corporales que no se investigan. En conjunto, está claro que este enfoque, aunque completo, es costoso, lleva mucho tiempo y, lamentablemente, a menudo no es fiable ni concluyente.

Con respecto a las presentaciones clínicas, algunos pacientes pueden presentar combinaciones únicas de características que pueden agruparse en un síndrome clínico clásico (MELAS; CPEO, MERRF, etc), lo que a su vez podía guiar el análisis genético. Como esto se aplica solo a una minoría de trastornos, se ha sugerido clínicamente sospechar una Enfermedad Mitocondrial cuando se afectan simultáneamente órganos aparentemente no relacionados.

Actualmente la forma de presentación más frecuente en la práctica clínica diaria, es la mulsistémica. Las manifestaciones multisistémicas, particularmente cuando son progresivas con el tiempo, deben hacer pensar en una Enfermedad Mitocondrial Primaria, especialmente cuando involucran manifestaciones funcionales más que estructurales.

Las pruebas genéticas recomendadas van a depender del motivo de la derivación del paciente, el tipo de muestra recibida y las prestaciones  del servicio de laboratorio. Esto ha llevado a la necesidad de un marco de referencia para los laboratorios involucrados en pruebas genéticas mitocondriales para facilitar un servicio consistente de alta calidad.

Las pruebas genéticas precisas y el establecimiento de un diagnóstico genético son importantes para los pacientes y sus familias, ya que brindan información sobre el pronóstico y el tratamiento, además de asesoramiento genético y acceso a opciones reproductivas. Se necesitan directrices publicadas para las pruebas genéticas de enfermedades mitocondriales, para ayudar a la comunidad europea e internacional de diagnóstico mitocondrial a lograr un servicio consistente de alta calidad.

Estas recomendaciones representan un marco de referencia de consenso recopilado por tres laboratorios altamente especializados del Servicio Nacional de Salud (NHS) del Reino Unido - London, Newcastle y Oxford- que trabajan en estrecha colaboración para ofrecer pruebas de diagnóstico para todo el país .

Motivo de la derivación y estrategias de pruebas genéticas

Las enfermedades mitocondriales son difíciles de diagnosticar debido a la heterogeneidad clínica y genética y las limitadas correlaciones genotipo-fenotipo. Por lo tanto, el diagnóstico genético efectivo a menudo requiere un enfoque multidisciplinario. Tal heterogeneidad dificulta tanto su diagnóstico como su manejo, y muchos pacientes permanecen en una odisea diagnóstica, visitando a diferentes médicos, repitiendo pruebas a veces invasivas e incluso recibiendo un diagnóstico falso o contradictorio.

  • Todavía no existen tratamientos curativos para los trastornos mitocondriales, y las estrategias de tratamiento suelen basarse en aliviar los síntomas clínicos y reducir la morbimortalidad.

Pruebas moleculares en un (paciente) probando con sospecha de enfermedad mitocondrial

Existen dos enfoques/estrategias alternativas principales para las pruebas genéticas de pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial:

  1. Pruebas dirigidas a variantes de ADNmt "comunes" y/o pruebas nucleares dirigidas - utilizando paneles de genes específicos, seguidas de pruebas más exhaustivas si es necesario y si los recursos lo permiten;
  2. NGS del genoma mitocondrial y/o genes nucleares, por ejemplo, mediante secuenciación del exoma completo (WES) o secuenciación del genoma completo (WGS).

Estrategias DE SECUENCIACION empleadas en el diagnóstico genético de la enfermedad mitocondrial

Estrategia-secuenciacion-mtADN_20230102-120617_1.jpg

 (A) WGS (secuenciación del genoma completo) analiza todas las regiones codificantes y no codificantes del genoma. (B) WES (secuenciación de todo el exoma) se dirige solo a los exones codificantes más los límites inmediatos entre intrón y exón. (C) Secuenciación dirigida a unos genes facilita la secuenciación de una región genómica predeterminada o una lista de genes de enfermedad candidatos. Las regiones no codificantes / intrónicas están sombreadas en gris, los exones de los genes candidatos están sombreados en azul y los exones de los genes no candidatos están sombreados en rosa.

Las pruebas dirigidas de primera línea de ADN en sangre pueden ser apropiadas para referencias de rutina (donde no hay una necesidad clínica urgente de obtener un diagnóstico), para presentaciones clínicas que son altamente sugestivas de una variante o gen en particular (p. ej., MELAS, MERRF, LHON, síndrome de Pearson, trastornos relacionados con POLG) y/o cuando los recursos son limitados. En pacientes en los que no se detecta una variante patogénica en la sangre, se puede sugerir información clínica adicional y muestras (p. ej., orina) o una biopsia muscular para investigaciones bioquímicas e histopatológicas. Se pueden realizar más pruebas genéticas en un enfoque gradual dependiendo de la sospecha restante de enfermedad mitocondrial.

Como alternativa, se pueden adoptar pruebas integrales basadas en NGS para pruebas genéticas de primera línea sensibles y eficientes. Este enfoque se puede seguir para todas las indicaciones de derivación, pero es particularmente apropiado para fenotipos más complejos y/o para derivaciones urgentes. Dado que tanto la enfermedad del ADNmt como la enfermedad mitocondrial nuclear representan una proporción significativa de los trastornos mitocondriales de inicio en la niñez y en la edad adulta, se recomiendan pruebas simultáneas de ADNmt y ADN nuclear si es posible.

Sin embargo, si se requiere un enfoque secuencial para reducir los costos, generalmente es más apropiado realizar pruebas de mtDNA primero debido al menor costo y el tiempo de respuesta más corto del NGS del genoma mitocondrial completo en comparación con la secuenciación de un gran panel de genes nucleares (mediante NGS basado en panel, WES o WGS).

También se está adoptando cada vez más el análisis agnóstico de genes - método para analizar los datos completos del exoma y del genoma completo sin paneles u otras ideas preconcebidas- mediante WGS/WES, para lo cual se recomienda el análisis de trío padres-probando siempre que sea posible (ya que el trío agrega datos valiosos para ayudar a la interpretación de variantes). Esto podría ser una prueba de primera línea (por ejemplo, en derivaciones pediátricas urgentes) o una prueba adicional para otras derivaciones con una fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial donde las pruebas basadas en el panel de genes no han identificado un diagnóstico.

Si bien los enfoques WGS generalmente incluyen la secuenciación profunda de todo el genoma mitocondrial (con un análisis bioinformático apropiado), un trío WES independiente del gen puede requerir NGS de ADNmt completo adicional para detectar de manera confiable el genoma mitocondrial con suficiente sensibilidad, aunque los estudios han demostrado que las lecturas fuera del objetivo de la secuenciación del exoma puede ser adecuado.  

  • Las lecturas fuera del objetivo pueden incluir regiones genómicas funcionalmente importantes, como promotores, secuencias no codificantes conservadas, regiones no traducidas (UTR) que pueden estar relacionadas con la patogénesis de las enfermedades mitocondriales.

Diagrama de flujo de los algoritmos de pruebas genéticas moleculares recomendadas en derivaciones de pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial.

Aunque habrá algunas diferencias en las vías de las pruebas genéticas entre los centros de todo el mundo, los algoritmos del Reino Unido que se presentan aquí son ampliamente aplicables y son consistentes con las vías internacionales publicadas para la enfermedad mitocondrial de inicio en adultos.

algoritmo.png

Panel superior: muestra de sangre recibida.

La estrategia 1, un enfoque más específico, análisis  de variantes patogénicas más comunes de ADNmt o de panel de genes nucleares candidatos, puede ser adecuado para derivaciones de rutina o donde existen barreras para las pruebas NGS.

 La estrategia 2 permite una estrategia de prueba más rápida y completa, pero más costosa, y es adecuada tanto para casos de rutina como clínicamente urgentes. Al adoptar la Estrategia 2, se recomienda realizar pruebas simultáneas de ADNmt y ADN nuclear si los recursos lo permiten; si se requieren pruebas secuenciales, se pueden priorizar las pruebas de mtDNA debido a la reducción del costo y el tiempo de respuesta.

Panel inferior: biopsia muscular recibida. Como la biopsia muscular ya no se usa ampliamente en el diagnóstico de primera línea, esta vía generalmente se aplicará si el análisis genético del ADN sanguíneo no identifica una causa o no es concluyente.

Las pruebas de mtDNA se están moviendo cada vez más hacia la secuenciación de mtDNA completa de primera línea mediante mtDNA WES o WGS, ya que los costos continúan cayendo y las canalizaciones bioinformáticas se vuelven cada vez más eficientes y sofisticadas. La captura WES y WGS permite análisis simultáneos de genes nucleares y mtDNA. Sin embargo, las pruebas dirigidas a variantes comunes de mtDNA y reordenamientos de mtDNA a gran escala aún pueden ser apropiadas y rentables.

Recomendaciones para el nivel mínimo de pruebas de ADNmt dirigidas apropiadas para las razones de derivación de diagnósticos o manifestaciones clínicas más comunes, así como orientación sobre pruebas más extensas que pueden estar justificadas (ej. ADN nuclear)

 

Fenotipo/síndrome

Detalles del fenotipo

Nivel mínimo de prueba

Tejido tipo a

Posibles pruebas adicionales

Ataxia

Posible diagnóstico de: neuropatía periférica, ataxia, retinopatía pigmentaria (NARP) de inicio en la niñez tardía o en la edad adulta
O
miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS). La ataxia puede estar presente en hasta la mitad de los pacientes con MELAS.

m.8993T>G p.(Leu156Arg)
m.8993T>C p.(Leu156Pro) ( MT-ATP6 )
+
m.3243A>G ( MT-TL1 )

Cualquier
(p. ej., sangre)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)

Las pruebas nucleares de ADN también pueden ser apropiadas
. Pruebas de reordenamiento de mtDNA a gran escala.
Secuenciación completa de mtDNA (p. ej., después de un examen clínico adicional y/o una biopsia muscular).

Miocardiopatía

Miocardiopatía hipertrófica familiar con herencia materna

m.4300A>G
MT-TI )
+
m.3243A>G ( MT-TL1 )

Cualquier
(p. ej., sangre)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

Diabetes y pérdida de audición

Diabetes mellitus y pérdida auditiva neurosensorial

m.3243A>G
MT-TL1 )

Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de individuos ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)

Pruebas de reordenamiento de mtDNA a gran escala Las pruebas
de ADN nuclear también pueden ser apropiadas Secuenciación completa de
mtDNA (p. ej., después de un examen clínico adicional)

Encefalopatía/convulsiones con acidosis láctica

Posible diagnóstico de: miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS)
O
encefalopatía recurrente subaguda de inicio infantil, signos cerebelosos y del tronco encefálico (MILS)

m.3243A>G
MT-TL1 )
+
m.8993T>G p.(Leu156Arg)
m.8993T>C p.(Leu156Pro)
MT-ATP6 )

Músculo > Orina > Sangre (un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)
Cualquiera
(p. ej., sangre)

Las pruebas nucleares de ADN también pueden ser apropiadas
. Pruebas de reordenamiento de mtDNA a gran escala.
Secuenciación completa de mtDNA (p. ej., después de un examen clínico adicional y/o una biopsia muscular).

Pérdida de la audición

Hipoacusia neurosensorial no sindrómica, particularmente si comienza después de la exposición a aminoglucósidos

m.1555A>G
MT-RNR1 )

Cualquiera
(p. ej., sangre)

Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser apropiadas.
La secuenciación completa del ADNmt puede ser apropiada si hay antecedentes familiares maternos .

Síndrome de Kearns-Sayre

Comienzo antes de los 20 años: PEO y retinopatía pigmentaria con uno de bloqueo de conducción cardíaca, concentración de proteína en líquido cefalorraquídeo superior a 100 mg/dl o ataxia cerebelosa

Reordenamientos de mtDNA a gran escala (eliminaciones únicas y múltiples)
+
m.3243A>G
MT-TL1 )

Músculo > Orina > Sangre (puede detectarse en sangre, pero un resultado normal no excluye la presencia en otro tejido)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

Neuropatía óptica hereditaria de Leber, LHON, atrofia óptica

Pérdida de la visión central bilateral indolora aguda o subaguda en la infancia o mediana edad (comienzo en la edad adulta)

m.3460G>A p.(Ala52Thr)
MT-ND1 )
m.11778G>A p.(Arg340His)
MT-ND4 )
m.14484T>C p.(Met64Val)
MT-ND6 )

Sangre

Genes de atrofia óptica nuclear Secuenciación completa de mtDNA (p. ej., después de un examen clínico adicional)

Epilepsia mioclónica

Mioclono, convulsiones;
Ataxia cerebelosa;
miopatía

m.8344A>G
MT-TK )
+
m.3243A>G
MT-TL1 )

Cualquier
(p. ej., sangre)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

Síndrome de Pearson

anemia sideroblástica de la infancia;
pancitopenia;
Insuficiencia pancreática exocrina


Reordenamientos de mtDNA a gran escala

Cualquiera
(p. ej., sangre)

N / A

Oftalmoplejía externa progresiva (PEO), ptosis

Por lo general, ptosis de inicio en adultos, parálisis de los músculos extraoculares (oftalmoplejía), debilidad orofaríngea y debilidad variablemente grave de las extremidades proximales

Reordenamientos de mtDNA a gran escala (eliminaciones únicas y múltiples)
+
m.3243A>G
MT-TL1 )

Músculo > Orina > Sangre (la sangre no es adecuada en pacientes mayores de 20 años)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas mayores de 18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

Episodios similares a un accidente cerebrovascular

Episodios similares a un accidente cerebrovascular, generalmente antes de los 40 años

m.3243A>G
MT-TL1 )

Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de individuos ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

  1. Orientación sobre el nivel mínimo recomendado de pruebas de ADN mitocondrial para las razones de derivación de diagnóstico o manifestaciones clínicas más comunes.
  2. Signo '>' utilizado para indicar el orden de preferencia del tipo de tejido si todos los tipos de muestras están disponibles; en realidad, la sangre generalmente se analiza primero como la fuente de ADN objetivo más fácilmente disponible.

CONCLUSIONES

  1. Los avances tecnológicos, en particular la Secuenciación de Nueva Generación (NGS, por sus siglas en inglés) como la Secuenciación del Exoma Completo (WES) o Secuenciación del Genoma Gompleto (WGS), han impulsado a un cambio en la práctica del diagnóstico de "primero la biopsia" a un enfoque de diagnóstico de "primero la genética", de ADNmt y/o ADN nuclear, o de ambos, en sangre y/u orina
  2. Dado que la biopsia muscular ya no se usa ampliamente en el diagnóstico de primera línea, esta vía generalmente se aplicará si el análisis genético del ADN sanguíneo no identifica una causa o no es concluyente.
  3. El diagnóstico tradicional de una Enfermedad Mitocondrial se ha basado en una extensa caracterización de presentaciones clínicas y evaluaciones de laboratorio mediante exámenes bioquímicos e histoquímicos de la función mitocondrial, que eran seguidos por una prueba genética. Estos análisis de laboratorio llevan mucho tiempo y, lamentablemente, a menudo no son fiables ni concluyentes.
  4. Se está adoptando cada vez más el análisis agnóstico de genes - método para analizar los datos completos del exoma y del genoma completo sin paneles u otras ideas preconcebidas - mediante WGS/WES, para lo cual se recomienda el análisis de trío padres-probando siempre que sea posible. Esto podría ser una prueba de primera línea (por ejemplo, en derivaciones pediátricas urgentes) o una prueba adicional para otras derivaciones con una fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial donde las pruebas basadas en el panel de genes no han identificado un diagnóstico.

REFERENCIAS

  1. Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, Alston CL, Woodward C, Smith C, Knowles CVY, Patel Y, Hodsdon P, Baines JP, Blakely EL, Polke J, Taylor RW, Fratter C. Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines. Eur J Hum Genet . 2022 Dec 13. doi: 10.1038/s41431-022-01249-w.
  2. Watson E, Davis R, Sue CM. New diagnostic pathways for mitochondrial disease. J Transl Genet Genom2020;4:188-202. http://dx.doi.org/10.20517/jtgg.2020.31

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Asociación entre el reflujo ácido gastroesofágico  y la apnea obstructiva del sueño

El reflujo gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño (AOS) a menudo se asocian entre sí y aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes que tienen apnea obstructiva del sueño (AOS) también tienen reflujo gastroesofágico.

  • La prevalencia de reflujo gastroesofágico es de aproximadamente entre 54 % y el 76 en pacientes con AOS
  • Aproximadamente entre el 40 % y el 60 % de las personas con AOS también padecen reflujo gastroesofágico.

El reflujo ácido a menudo puede causar dificultad para dormir. La mayoría de las personas con reflujo gastroesofágico descubren que los síntomas empeoran mucho por la noche y que el reflujo ácido los despierta durante la noche. La prevalencia de la enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE) llega al 20 % en el mundo occidental y hasta el 10 % de las personas reportan síntomas de reflujo nocturno exclusivamente.

El reflujo ácido gastroesofágico puede empeorar apnea obstructiva del sueño. El reflujo gastroesofágico puede contribuir a la apnea del sueño. Cuando tiene reflujo ácido durante la noche, puede tener espasmos en los músculos de la garganta y las cuerdas vocales que pueden bloquear las vías respiratorias y empeorar la apnea obstructiva del sueño. El sueño dificulta los mecanismos normales de eliminación y conduce a un tiempo prolongado de eliminación de ácido.

Provocando cambios como:

  • Caída del tono del esfínter esofágico superior
  • Frecuencia de deglución reducida
  • Disminución de la secreción salival
  • Tiempo de eliminación de ácido prolongado
  • Vaciamiento gástrico retardado

La apnea obstructiva del sueño puede empeorar el reflujo gastroesofágico.

Si tiene AOS no tratada o no diagnosticada, se crea un "efecto de vacío" o presión negativa en el tórax durante los episodios de apnea. Esto hace que el ácido o el contenido del estómago suba por el esófago hasta la parte posterior de la garganta. Esto se debe en parte a que tiene que crear grandes presiones negativas para introducir aire a través de una abertura estrecha. Cuando hay presión negativa en el pecho, se crea una presión positiva en el vientre que produce reflujo.

POSICIONES AL DORMIR DE NOCHE

Boca arriba

El reflujo ácido gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño pueden verse agravados por dormir boca arriba (posición supina) durante el sueño,

La apnea del sueño empeora cuando se duerme boca arriba (posición supina) debido a los efectos de la gravedad en el cuerpo. La lengua, palader blando y la úvula retroceden y obstruyen las vías respiratorias aumentando la duración y el número de apneas durante el sueño.

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El reflujo ácido gastroesofágico empeora  cuando duerme boca arriba y el ácido se escapa de su estómago, puede fluir libremente hacia su esófago y permanecer allí. Los estudios muestran que los síntomas suelen ser más frecuentes en esta posición y tienden a durar más porque el ácido no puede regresar al estómago.

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Dormir del lado izquierdo mejora la apnea obstructiva del sueño

Puede ayudar a abrir naturalmente las vías respiratorias y facilitar la respiración. Crea un flujo óptimo y minimiza las posibilidades de obstrucciones en las vías respiratorias, lo que puede reducir la cantidad de apneas que experimenta cada noche.

Dormir del lado izquierdo mejora reflujo ácido gastroesofágico

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Dormir del lado izquierdo del cuerpo crea una especie de cierre y tope a los contenidos del estómago, y por eso se recomienda dormir de lado izquierdo a los pacientes que sufren reflujo gástrico. Al dormir en el lado izquierdo el contenido gástrico baja y se aleja del esófago

Sin embargo, la peor forma de dormir es echado sobre el lado derecho, porque coloca el esófago por encima del estómago y relaja el músculo del esfínter inferior. Esto permite que el ácido fluya hacia el esófago desde el estómago, causando síntomas de reflujo nocturno.

RESUMEN DE POSICIONES BENEFICIOSAS

 

Dormir del lado izquierdo

El embarazo

✔️

Apnea obstructiva del sueño

✔️

Reflujo ácido

✔️

Dolor de espalda

✔️

Salud digestiva e intestinal

✔️

Alta presión sanguínea

✔️

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Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y apnea obstructiva del sueño (AOS): ¿una relación bidireccional?

Por lo tanto, desde una perspectiva fisiológica, es natural suponer que están presentes tres consecuencias fisiopatológicas en la relación con la ERGE y la AOS, a saber:

  1. se estima que el reflujo gastroesofágico ocurre con mayor grado de prevalencia en pacientes con apnea obstructiva del sueño,
  2. hay una relación temporal entre los eventos respiratorios y los parámetros de reflujo,
  3. la gravedad de la AOS se correlacionará con la gravedad de la RGE.

La frecuencia de RGE nocturno en pacientes adultos con apnea obstructiva del sueño oscila entre el 54 % y el 76 %, y la aplicación de Presión Positiva Continua en las Vías respiratorias CPAP (en inglés Continuous Positive Airway Pressure) resulta en una mejora notable del RGE nocturno. Afortunadamente, el tratamiento de la apnea del sueño o de la ERGE mejora ambas condiciones; numerosos estudios informan que cuando se trata la apnea del sueño con CPAP, los síntomas de la ERGE desaparecen, sin medicación.

Hay algunas investigaciones contradictorias sobre si existe un vínculo causal entre la apnea del sueño y la ERGE. Independientemente, el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño con CPAP ha demostrado no solo mejorar la ERGE y la apnea del sueño, sino que también las máquinas de CPAP han demostrado la capacidad de reducir el tiempo total de contacto con el ácido esofágico en 24 horas. Además, los medicamentos que tratan la ERGE disminuyeron progresivamente la aparición de apneas.

Si tiene apnea del sueño, asegúrese de hablar con su médico. Es posible que si tiene apnea del sueño no sepa que también tiene ERGE.

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Relación temporal entre eventos obstructivos y eventos de reflujo

¿El reflujo ácido es lo mismo que el reflujo gastroesofágico?

El reflujo de ácido y la enfermedad por reflujo gastroesofágico están relacionados de cerca, pero los términos no significan necesariamente la misma cosa.

El reflujo de ácido, también conocido como reflujo gastroesofágico, es el flujo del ácido estomacal que retrocede al tubo que conecta la garganta con el estómago (esófago). Durante un episodio de reflujo de ácido quizás sienta una sensación de ardor en el pecho (acidez estomacal). Esto puede ocurrir después de comer una comida abundante o de tomar café o alcohol. No se trata de una dolencia grave y la mayoría de las personas la experimentan alguna vez en su vida

A veces, el reflujo ácido pasa a ser enfermedad por reflujo gastroesofágico, una forma más grave de reflujo. El síntoma más común de la enfermedad por reflujo gastroesofágico es la acidez estomacal frecuente, dos o más veces por semana. Otros signos y síntomas pueden incluir regurgitar comida o un líquido agrio, dificultad para tragar, toser, sibilancia, y dolor en el pecho, especialmente cuando estás acostado de noche. ≈ un 47% de la población española asegura sufrir acidez y un 44% reflujo gastroesofágico.

¿Por qué el reflujo ácido es peor por la noche?

Una de las razones por las que el reflujo ácido es peor por la noche tiene que ver con la gravedad. Cuando está activo y despierto, normalmente está en posición vertical. La gravedad lo ayuda a digerir sin que el ácido regrese al esófago. Por la noche, mientras se relaja o cuando está acostado en la cama, es más fácil que el ácido regrese al esófago.

Durante el día traga con frecuencia. Esto ayuda a mantener bajo el ácido estomacal. Sin embargo, durante la noche es esporádica y/o ausente durante largos períodos es más probable que el ácido del estómago regrese al esófago. La saliva que traga también puede neutralizar el ácido estomacal, pero durante la noche se segrega una mínima cantidad de saliva. Con frecuencia, esa sensación de quemazón, que puede durar desde algunos minutos hasta varias horas, se produce después de una comida copiosa o mientras se está acostado o inclinado. No se trata de una dolencia grave y la mayoría de las personas la experimentan alguna vez en su vida, pero también puede producirse de manera frecuente (dos o más veces por semana). Es entonces cuando se habla de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

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TRATAMIENTO POSICIONAL DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO

  1. Eleve la cabecera de su cama de 15 a 20 cm para ayudar a la gravedad a evitar el reflujo de ácido estomacal.
  2. Duerma sobre su lado izquierdo. Esta es la posición que se ha encontrado para reducir mejor el reflujo ácido.

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Almohada para dormir de lado en forma de U, cojín de algodón para el cuello y la espalda, soporte para la cintura, protección para la columna vertebral

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Definición de la apnea obstructiva del sueño

Documento internacional de consenso (DIC)

Propone reintroducir el término «obstructiva» en las siglas aceptadas en 2005, dado que define la naturaleza de la enfermedad y, de esta manera, la diferencia claramente de la apnea central del sueño. Se decide simplificar la nomenclatura y eliminar la palabra «hipopnea», así como la palabra «síndrome», que es una terminología anticuada que se aleja de la realidad actual de la enfermedad.

Por tanto, se recomienda usar la denominación de:

  • «apnea obstructiva del sueño» y sus siglas «AOS».

En relación con la definición, este Documento internacional de consenso (DIC) considera AOS cuando se cumplen los puntos 1 o 2:

  1. La presencia de un índice de apneas-hipopneas (IAH)≥15/h, predominantemente obstructivas.
  2. La presencia de un IAH≥5/h acompañado de uno o más de los siguientes factores: excesiva somnolencia durante el día, sueño no reparador, cansancio excesivo y/o deterioro de la calidad de vida relacionada con el sueño, no justificables por otras causas.

La apnea obstructiva del sueño se clasifica según la gravedad:

  • La apnea obstructiva del sueño grave significa que su IAH es superior a 30 (más de 30 episodios por hora)
  • La apnea obstructiva del sueño moderada significa que su IAH está entre 15 y 30
  • La apnea obstructiva del sueño leve significa que su IAH está entre 5 y 15

La apnea obstructiva del sueño (AOS) afecta al 40% de hombres, al 20% de mujeres y al 1-3% de niños en España, con  una estimación de alrededor del 10-15% de los adultos de edad media y las tasas continúan aumentando

Si bien las personas pueden cambiar de posición entre 10 y 40 veces cada noche, generalmente encuentran el camino de regreso a una posición predeterminada. Durante la noche, esta elección suele ser inconsciente.

  • Aproximadamente el 50% de la población puede roncar de vez en cuando y se estima que la Apnea Obstructiva del Sueño (AOS) afecta hasta al 20% de la población mundial.
  • El ronquido es el ruido que se produce por la vibración del velo del paladar y la campanilla durante la respiración. Las personas que roncan difícilmente saben que lo hacen a menos que otra persona se lo diga.
  • No todas las personas que roncan tienen AOS, pero si el ronquido está acompañado de algunos de los siguientes síntomas, puede ser una indicación para una evaluación adicional de AOS :
    • Somnolencia diurna
    • Sueño no reparador y cansancio secundario
    • Ronquidos fuertes
    • Apneas presenciadas por algún familiar
    • Despertar con asfixia o jadeo
    • Inquietud nocturna
  • La apnea es el cese del paso de aire durante al menos 10 segundos; si ésta se repite en varias ocasiones a lo largo del sueño conllevará a una falta de oxigenación y entonces aparecerán unos síntomas durante el día. Es lo que se llama Síndrome de apneas obstructivas del sueño(SAOS). Es lógico pensar que no oxigenar bien cada noche tendrá una serie de repercusiones en la salud, a distintos niveles (tensión arterial, alteraciones cardíacas, alteraciones neurológicas….)

CICLO  VICIOSO DE LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

El síndrome de apnea del sueño es una enfermedad crónica, caracterizada por la obstrucción repetitiva de la vía aérea superior (VAS) a nivel faríngeo durante el sueño con el cese completo del flujo aéreo (apnea) o parcial (hipoapnea). Esto se produce por alteración anatómica y funcional de la vía aérea superior que hacen que esta sea más colapsable que en los sujetos normales.

Las apneas e hipoapneas recurrentes conducen a desaturaciones repetidas de la oxihemoglobina, determinando hipoxia intermitente, microdespertares con fragmentación del sueño y oscilaciones significativas de la presión intratorácica por aumento del esfuerzo inspiratorio en cada evento apneico. Esto determina incrementos súbitos del tono simpático, de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, responsables de la activación simpática y la disfunción endotelial.

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CONCLUSIONES

  1. El reflujo gastroesofágico (ERGE) y la apnea obstructiva del sueño (AOS) a menudo se asocian entre sí y aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes que tienen apnea obstructiva del sueño (AOS), también tienen reflujo gastroesofágico.
  2. El reflujo ácido gastroesofágico puede empeorar apnea obstructiva del sueño. Y la apnea obstructiva del sueño puede empeorar el reflujo gastroesofágico.
  3. El reflujo ácido gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño pueden verse agravados por dormir boca arriba (posición supina) durante el sueño
  4. Dormir del lado izquierdo mejora el reflujo ácido gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño.
  5. Existe una relación mutua entre AOS y ERGE que se refuerza mutuamente, y la terapia con Presión Positiva Continua en las Vías respiratorias CPAP (en inglés Continuous Positive Airway Pressure) tiene un buen papel en el tratamiento de los síntomas de AOS y ERGE.

REFERENCIAS

  1. Wu, ZH., Yang, XP., Niu, X. et al. The relationship between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Sleep Breath 2019;23, 389–397. https://doi.org/10.1007/s11325-018-1691
  2. Salles C, Terse-Ramos R, Souza-Machado A, Barral A, Monteiro L, Cruz AA . What we know about gastroesophageal reflux disease and obstructive sleep apnea?. Sleep Sci. 2013;6,112-119

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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¿Qué define el glamour y la sofisticación en el mundo de la moda?  Los tacones altos para las mujeres han sido durante mucho tiempo un símbolo de estilo y sensualidad. En especial los populares “puntilla” o “tacón de aguja. El calzado de tacón alto puede ser estéticamente más atractivo, pero a la larga puede conllevar a alteraciones severas a todos los niveles de nuestro cuerpo.

¿QUÉ OCURRE EN EL CUERPO CUANDO SE USAN TACONES ALTOS?

El uso de un tacón excesivo no solo nos va a producir problemas a corto plazo, sino que a largo plazo puede acarrear consecuencias más graves. 

Estas lesiones no solo se producen en el pie, estas se extienden al tobillo, rodilla, cadera e incluso en la columna vertebral, y van a afectar en la marcha.

  1. Genera unacortamiento muscular en toda la polea muscular posterior de la pierna (tendón de Aquiles, gemelos, sóleo e isquiotibiales) directamente proporcional a la altura de tacón usada de forma continuada.
  2. Genera una importantesobrecarga en la zona metatarsal directamente proporcional a la altura del tacón. Por ejemplo, usando un tacón de 10cm, más del 90% del peso de nuestro cuerpo recae en la zona metatarsal (zona de detrás de los dedos).
  3. Si a los tacones altos le sumamos una horma estrecha y un uso continuado, estamos ante una combinación muy peligrosa que incluso puede llegar a modificar la estructura del pie, provocar la aparición de afecciones como inflamaciones, dedos en garra o los juanetes.
  4. Genera unamayor carga en la zona delantera de la rodilla.
  5. Aumenta lalordosis lumbar.
  6. Genera una marcha más inestable favoreciendo la aparición de esguinces, por ejemplo. Esto es más acusado en aquellas mujeres que además tengan el pie cavo(el arco más elevado) ya que de por sí es un pie más inestable.
  7. Callosdurezas por el roce continuado.

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 La distribución de las cargas en el pie con tacón alto:

La carga en la parte del antepie se ve muy aumentada y por el contrario disminuido en el talón, es decir, apoyamos casi todo nuestro peso en la zona de los metatarsianos. Además, el tacón es una superficie inclinada que por inercia hace que los dedos se desplacen hacia delante, provocando así problemas en ellos, ya sean rozaduras, ampollas o deformidades tales como dedos en garra, aparición de «hallux valgus» (conocido como juanete), seguido de un amplio abanico de problemas

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Radiografía de pie con tacón alto.

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Distribución de la carga sobre la parte delantera (metatarso) y la parte trasera (calcáneo) del pie

Pie sin zapato; tacón 4 cm; tacón 6 cm; tacón 10 cm y tacón 2 cm

La medida perfecta para los tacones

  • La altura de los tacones debe ser proporcional a la altura y la longitud de las piernas
  • Por lo tanto, deberíamos dividir la estatura entre la longitud de las piernas, restarle de nuevo nuestra estatura y el resultado multiplicarlo por 10.

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La medida máxima que deberían tener los tacones

  • Siempre hay un tacón máximo recomendado, y para ocasiones especiales utilizamos tacones aún más alto.
  • Pero si no queremos excedernos y que nos acaben resultando incómodos, mediremos la diferencia entre el talón y la almohadilla de nuestro pie.

Para ello, 

  • sentarse y estirar la pierna, relajando el pie y los dedos.
  • Medir la distancia entre el talón y la almohadilla y esa será la medida máxima que deberían tener tus tacones.
  • Generalmente, esta medida oscila entre los 7 y 9 centímetros.

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PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Tres de los síntomas más comunes de la enfermedad mitocondrial son el cansancio crónico intenso hasta llegar al agotamiento, la debilidad muscular y la intolerancia al ejercicio.

El cansancio crónico, intolerancia al ejercicio y  debilidad muscular se observan de manera consistente en la gran mayoría de las mutaciones genéticas.

  • Los pacientes con enfermedad mitocondrial a menudo tienen varios otros síntomas menos frecuentes que pueden incluir varios tipos de alteraciones visual y auditiva, problemas neurológicos, en el corazón y a  veces diabetes, etc..
  • Algunas combinaciones de síntomas se clasifican como síndromes de enfermedad mitocondrial, pero la mayoría de los pacientes no encajan del todo en los síndromes descritos tradicionalmente (MELAS, PEO, LHON, KEARNS-SAYRE, etc.) porque presentan múltiples síntomas y se denomina presentación multisistémica.

MÚLTIPLE SÍNTOMAS

  1. Debilidad muscular 100%
  2. Cansancio crónico 100%
  3. Gastrointestinales 93%
  4. Intolerancia al ejercicio 92%
  5. Problema de equilibrio 87%
  6. Visión disminuida 80%
  7. Dificultad para dormir 78%
  8. Dolor de cabeza 73%
  9. Neuropatía periférica 71%
  10. Ptosis palpebral 64%
  11. Problema del habla 53%
  12. Pérdida de la audición 53%
  13. Disautonomía 50%
  14. Problemas de ritmo cardíaco 50%
  15. Desorden de ánimo 47%
  16. Tinnitus o acúfenos (ruidos en oído, que no proceden de ninguna fuente externa) 46%
  17. Problemas musculares oculares 43%
  18. Diabetes 33%
  19. Apnea del sueño 33%
  20. Discapacidad intelectual 33%

El cansancio experimentado puede definirse como una abrumadora sensación de cansancio, falta de energía y sensación de agotamiento.  Cansancio desproporcionado para la actividad realizada

 “Estoy muerta de cansancio y es cada vez más difícil comenzar a moverse. Es como una batería que se vacía rápidamente. Y  la recarga tarda muchas horas.

Hay días buenos y días malos. Un día puedo caminar un largo camino y el otro día casi no puedo caminar una distancia corta.”

El cansancio percibido  puede definirse como “una abrumadora sensación de cansancio, falta de energía o sensación de agotamiento asociada con un deterioro del funcionamiento físico y/o cognitivo.

Los pacientes también describen una cansancio más global que va más allá de los músculos, y a menudo se asocia con una disminución del pensamiento, disminución de la capacidad de respuesta o letargo, confusión o, en algunos, desenmascaramiento de comportamientos normalmente bajo control.

Hay una gran superposición entre los síntomas de la intolerancia al ejercicio y el cansancio generalizado. Debido a que estos a menudo se combinan y no es fácil distinguir si el cansancio se limita solo al músculo o si se trata de un problema más amplio

Un componente subestimado del cansancio es la angustia emocional, es decir, ansiedad o depresión significativa o prolongada, a menudo presente como resultado de la naturaleza crónica, progresiva e impredecible de la enfermedad. A diferencia del esfuerzo físico que uno puede detener para reducir rápidamente los gastos de energía, el estrés psicológico es más difícil de controlar y las pérdidas de energía pueden ser significativas y persistentes.

  • Sin embargo, dada la alta prevalencia de cansancio en ausencia de ansiedad o depresión clínicamente relevantes, es poco probable que el principal impulsor del cansancio se relacione principalmente con un trastorno del estado de ánimo

Más específicamente, la debilidad muscular con intolerancia al ejercicio es un proceso multifactorial caracterizado por la imposibilidad de mantener un nivel esperado de fuerza durante la contracción muscular sostenida o repetida, y se considera un síntoma común de las enfermedades mitocondriales.

Incluso cuando los pacientes con enfermedad mitocondrial solo tienen una debilidad muscular moderadamente cuantificable, los síntomas de cansancio e intolerancia al ejercicio son frecuentes. Estos pacientes pueden afirmar que tienen una sensación de debilidad generalizada, aunque se identifica poca debilidad muscular real en las pruebas funcionales. Cuando se especifica más, el término "debilidad" se usa para describir la intolerancia al ejercicio y la fatigabilidad fácil después de cantidades modestas de actividad.

Los pacientes mitocondriales no siempre están débiles o cansados. Los pacientes pueden reunir energía adecuada durante períodos de tiempo, pero por lo general son de corta duración y se cansan rápidamente.

Los niños afectados se cansan fácilmente en el patio de recreo en relación con sus compañeros y hermanos, y pueden tender a derivar hacia actividades más sedentarias. Generalmente se requiere un período de descanso o sueño antes de restaurar los niveles de energía. Después del descanso, un paciente puede mostrar fuerza aparentemente normal y un clínico no detectará debilidad en el examen (lo que diferencia a muchos de estos pacientes de aquellos con distrofias musculares primarias).

La intolerancia al ejercicio, se refiere a sentimientos inusuales de agotamiento provocados  por el esfuerzo físico. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre los pacientes. Algunas personas pueden tener problemas solo con actividades deportivas como correr, mientras que otras pueden experimentar problemas con las actividades cotidianas como caminar al buzón o levantar un cartón de leche.

Intolerancia al ejercicio puede manifestarse como cansancio prematuro incluso después de actividades leves (por lo general, desproporcionado en comparación con la debilidad)

A veces, la intolerancia al ejercicio se asocia con calambres musculares dolorosos. Los calambres son en realidad contracciones agudas que pueden parecer bloquear temporalmente los músculos.

La debilidad muscular no se restringe a los grandes grupos musculares del cuerpo, sino que también puede involucrar a los músculos pequeños. Escribir puede ser un desafío; demasiada escritura conduce a fatiga y / o calambres o espasmos. Se puede observar que la calidad de la caligrafía se deteriora en el curso de una escritura con la formación de letras cada vez más irregular y desordenado.

La taquipnea que acompaña al ejercicio puede ser exagerada y podría deberse en parte a la debilidad de los músculos respiratorios en la pared torácica y en el diafragma.

Puede producirse una taquicardia excesiva debido al aumento de la ventilación y al gasto cardíaco durante el ejercicio.                                                                    El desenfoque de la visión con o sin estrabismo y / o ptosis puede reflejar la fatiga muscular de los ojos. Finalmente, la debilidad muscular oral puede llevar a una evitación activa de los alimentos que requieren mucha masticación (como carne de res o pollo) y una preferencia por alimentos y / o líquidos más suaves y en forma de papilla. En una ingesta adecuada, puede resultar en una disminución de calorías a medida que los pacientes se cansan de comer.

LA ATENCIÓN MÉDICA

“Los médicos no tienen tiempo y atención para las preguntas.  Salgo de la consulta en 5 minutos, mientras que yo tengo varias cosas que quiero saber. Para ellos, cosas probablemente pequeñas, pero para mí, cosas que me hacen la vida más fácil.

Los médicos no tienen en perspectiva el conjunto de síntomas, sólo una parte. El endocrino mira a la diabetes, el cardiólogo en el corazón, el neurólogo de mis músculos. Pero nadie tiene en cuenta todos los síntomas de la enfermedad mitocondrial. No hay comunicación entre profesionales. Ellos no saben lo que otros profesionales están haciendo y el tratamiento que han prescrito. La consecuencia es que tengo que recordarle lo que tengo recetado y el por qué. Ahora usted tiene que informar a los médicos. Usted está llegando a estar cansado y harto de todo eso.”

 CONCLUSIONES

  1. “Los médicos no tienen en perspectiva el conjunto de síntomas, sólo una parte. El endocrino mira a la diabetes, el cardiólogo en el corazón, el neurólogo de mis músculos. Pero nadie tiene en cuenta todos los síntomas de la enfermedad mitocondrial”
  2. “Ellos no saben lo que otros profesionales están haciendo y el tratamiento que han prescrito. La consecuencia es que tengo que recordarle lo que tengo recetado y el por qué. Ahora usted tiene que informar a los médicos”
  3. Sospechar una enfermedad mitocondrial en adultos con estos síntomas iniciales inespecíficos como debilidad muscular, cansancio crónico e intolerancia al ejercicio
  4. Sospechar una enfermedad mitocondrial en edad pediátrica con estos síntomas iniciales inespecíficos como el retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia.

REFERENCIAS

  1. Zolkipli-Cunningham Z, Xiao R, Stoddart A, McCormick EM, Holberts A, Burrill N, McCormack S, Williams L, Wang X, Thompson JLP, Falk MJ. Mitochondrial disease patient motivations and barriers to participate in clinical trials. PLoS One. 2018;13:e0197513. doi: 10.1371/journal.pone.0197513. PMID: 29771953; PMCID: PMC5957366.
  2. Gorman GS, Elson JL, Newman J, et al. Perceived fatigue is highly prevalent and debilitating in patients with mitochondrial disease. Neuromuscul Disord. 2015;25:563-566. doi:10.1016/j.nmd.2015.03.001
  3. Filler K, Lyon D, Bennett J, et al. Association of Mitochondrial Dysfunction and Fatigue: A Review of the Literature. BBA Clin. 2014;1:12-23. doi:10.1016/j.bbacli.2014.04.001
  4. Mancuso M, Angelini C, Bertini E, et al. Fatigue and exercise intolerance in mitochondrial diseases. Literature revision and experience of the Italian Network of mitochondrial diseases. Neuromuscul Disord. 2012;22 Suppl 3(3-3):S226-S229. doi:10.1016/j.nmd.2012.10.012

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Nuevo enfoque diagnóstico a través de la tecnología CRISPR-Cas9 eliminando genes individuales de una línea celular HAP1 humana y utilizando análisis multiómicos (proteómica) basados en espectrometría de masas.

La proteómica cuantitativa proporciona datos funcionales valiosos que pueden agregarse al cuerpo de evidencia necesario para confirmar la patogenicidad de una nueva variante en casos de enfermedades mitocondriales y no diagnosticadas a largo plazo. Nuestros esfuerzos actuales ahora se centran en desarrollar un pipeline (pipeline es un modelo informatico para investigacion genética) de proteómica cuantitativa robusta y de alto rendimiento para incorporarla a las investigaciones clínicas de rutina de pacientes con enfermedades mitocondriales sospechadas pero no diagnosticadas para disminuir la brecha diagnóstica actual.

 El Genoma de las mitocondrias en humanos codifica solo 13 proteínas, las proteínas restantes que componen las mitocondrias están codificadas por genes que se han transferido o añadido al núcleo a lo largo de más de mil millones de años de evolución. Cientos de estas proteínas permanecen pobremente caracterizadas o completamente sin caracterizar. Esta importante brecha de conocimiento ha limitado la comprensión básica de la función mitocondrial y ha obstaculizado los esfuerzos para diagnosticar y tratar las enfermedades mitocondriales.

  • La enfermedad mitocondrial puede ser causada por un defecto en cualquiera de las 1.150 proteínas estimadas que componen las mitocondrias, lo que a menudo dificulta la identificación de la proteína defectuosa y el tratamiento de la afección
  • Los esfuerzos pioneros en las últimas décadas han relacionado su disfunción con más de 150 enfermedades mitocondriales  distintas. Aún así, cientos de proteínas mitocondriales carecen de funciones claras, y la base genética subyacente de aproximadamente el 40 % de los trastornos mitocondriales, sigue sin resolverse.
  • La enfermedad mitocondrial puede causar una amplia gama de síntomas, como crecimiento deficiente, debilidad muscular, convulsiones, discapacidades cognitivas y del desarrollo y problemas de visión.
  • El mayor reconocimiento de un espectro más amplio de manifestaciones más allá de los síndromes clínicos definidos clásicamente, se refleja en que actualmente la forma de presentación más común es la MULTISISTÉMICA, en las pautas actualizadas de la atención clínica basadas en el consenso de expertos.
  • Las características clínicas específicas pueden sugerir Enfermedad mitocondrial, especialmente cuando se agrupan en combinaciones particulares que definen síndromes recurrentes y reconocibles, a los que nos referimos como síndromes mitocondriales clásicos (por ejemplo, síndrome de Leigh, encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS), o Epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF).Sin embargo, muchos trastornos mitocondriales manifiestan fenotipos multisistémicos que no se ajustan a un síndrome mitocondrial clásico
  • Ninguno de los criterios de enfermedad mitocondrial puede ser perfectos, porque pueden tener síntomas y signos superpuestos.
  • Dado que no se dan criterios mínimos y ningún paciente individual tendría todos los criterios, el diagnóstico depende en gran medida del análisis subjetivo y la experiencia, que varían ampliamente entre los médicos.
  • En un sentido práctico, ningún criterio para el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial puede captar a todos los pacientes con esa enfermedad, simplemente debido a la expresividad variable y la penetrancia incompleta característica de prácticamente todas las enfermedades mitocondriales.
  • Es importante enfatizar que los criterios diagnósticos actuales no están destinados a diagnósticos clínicos, sino que están destinados a ser utilizados para la clasificación de pacientes en estudios de investigación

COMPRENDIENDO MEJOR LA FUNCIÓN DE CADA PROTEINA: en cualquiera de las 1.150 proteínas estimadas que componen las mitocondrias

La nueva comprensión de cómo los cientos de proteínas de las mitocondrias trabajan juntas para generar energía y realizar otras funciones ofrece un camino prometedor para diagnosticar y tratar mejor la enfermedad mitocondrial.

Ahora, los científicos han desarrollado un nuevo enfoque que les permite comprender mejor el papel de cada proteína y lo han utilizado con éxito para identificar la causa genética de tres nuevas enfermedades mitocondriales.

El primero fue la identificación de un paciente con signos claros del trastorno pero sin mutaciones en los genes sospechosos habituales. Los investigadores identificaron un nuevo gen en la vía OXPHOS (fosforilación oxidativa) y demostraron que el paciente portaba una mutación en la proteína PIGY del gen PYURF. Utilizando la proteómica, descubrieron que PYURF, un gen codificador de proteínas, es importante en la función mitocondrial y se altera en las enfermedades humanas. Específicamente, revelaron que PYURF es una chaperona de metiltransferasa dependiente de SAM que respalda tanto el ensamblaje del complejo I como la biosíntesis de la coenzima Q y cuando se interrumpe origina un trastorno mitocondrial multisistémico previamente desconocido.

El segundo. Los investigadores demostraron que otra mutación en RAB5IF era responsable de un caso de displasia cerebrofaciotorácica y dos casos de labio hendido en una familiaSe descubrió que mediante la inactivación mediada por CRISPR-Cas9 eliminando el gen RAB5IF, eliminó  también una proteína codificada por un gen diferente, TMCO1, que se ha relacionado con la displasia cerebrofaciotorácica, una patología caracterizada por rasgos faciales distintivos y discapacidad intelectual grave. La afección se caracteriza por rasgos faciales distintivos y discapacidad intelectual grave. En colaboración con el coautor Nurten Akarsu, PhD, profesor de genética humana en la Universidad Hacettepe en Ankara, Turquía, los investigadores demostraron que una mutación en RAB5IF fue responsable de un caso de displasia cerebrofaciotorácica y dos casos de labio hendido en una familia turca. 

Un tercer gen C2orf69, su inactivación mediada por CRISPR-Cas9, provocó problemas con el almacenamiento de azúcar, lo que contribuyó a un síndrome autoinflamatorio fatal. La presentación clínica de este síndrome recientemente reconocido es de hecho una combinación singular de la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo IV clínicamente heterogénea y una mitocondriopatía. Es un Sindrome  autosómico recesivo, que se caracteriza por defectos autoinmunes, retraso en el crecimiento, neurodegeneración progresiva del sistema nervioso central y muerte prematura. Los datos sobre ese síndrome se publicaron en el año 2021 en un artículo dirigido por Bruno Reversade, PhD, de A*STAR, la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación de Singapur.

NUEVO ENFOQUE DIAGNÓSTICO

Los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR-Cas9 para eliminar genes individuales de una línea celular humana. El procedimiento creó un conjunto de líneas celulares relacionadas, cada una derivada de la misma línea celular original pero con un solo gen eliminado. Los genes eliminados codificaban 50 proteínas mitocondriales de función desconocida y 66 proteínas mitocondriales de función conocida.

Luego, examinaron cada línea celular en busca de pistas sobre el papel que normalmente juega cada gen faltante para mantener las mitocondrias funcionando correctamente. Los investigadores monitorearon las tasas de crecimiento de las células y cuantificaron los niveles de 8.433 proteínas, 3.563 lípidos y 218 metabolitos para cada línea celular. Utilizaron los datos para construir la aplicación MITOMICS (CRISPR multiómica de proteína huérfana mitocondrial), equipándola con herramientas para analizar e identificar los procesos biológicos que fallaron cuando una proteína específica desapareció.

Después de validar el enfoque con proteínas mitocondriales de función conocida, los investigadores propusieron posibles roles biológicos para muchas proteínas mitocondriales de función desconocida. Con más investigación, pudieron vincular tres proteínas a tres enfermedades  mitocondriales separadas

Nuestros datos, que se pueden explorar a través del recurso interactivo en línea MITOMICS.app, sugieren roles biológicos para muchas otras proteínas mitocondriales huérfanas que aún carecen de una caracterización funcional sólida y definen una rica firma celular de disfunción mitocondrial que puede respaldar el diagnóstico genético de enfermedades mitocondriales.

CONCLUSIONES

  1. Un paciente con signos claros Enfermedad mitocondrial multisistémica pero sin un diagnóstico genético después de examinar todos los genes de enfermedades conocidas. Usando este nuevo enfoque, los investigadores pudieron identificar un gen nuevo PYURF en la vía OXPHOS (fosforilación oxidativa) y demostrar que el paciente portaba un cambio genético responsable de sus problemas clínicos
  2. RAB5IF era responsable de un caso de displasia cerebrofaciotorácica y dos casos de labio hendido en una familia.
  3. Un tercer gen C2orf69, su inactivación mediada por CRISPR-Cas9, provocó problemas con el almacenamiento de azúcar, lo que contribuyó a un síndrome autoinflamatorio fatal

REFERENCIAS

  1. Rensvold, J. W., Shishkova, E., Sverchkov, Y., Miller, I. J., Cetinkaya, A., Pyle, A., Manicki, M., Brademan, D. R., Alanay, Y., Raiman, J., Jochem, A., Hutchins, P. D., Peters, S. R., Linke, V., Overmyer, K. A., Salome, A. Z., Hebert, A. S., Vincent, C. E., Kwiecien, N. W., Rush, M., … Pagliarini, D. J. (2022). Defining mitochondrial protein functions through deep multiomic profiling. Nature, 606(7913), 382–388. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04765-3
  2. Wong HH, Seet SH, Maier M, Gurel A, Traspas RM, Lee C, Zhang S, Talim B, Loh AYT, Chia CY, Teoh TS, Sng D, Rensvold J, Unal S, Shishkova E, Cepni E, Nathan FM, Sirota FL, Liang C, Yarali N, Simsek-Kiper PO, Mitani T, Ceylaner S, Arman-Bilir O, Mbarek H, Gumruk F, Efthymiou S, Uğurlu Çi Men D, Georgiadou D, Sotiropoulou K, Houlden H, Paul F, Pehlivan D, Lainé C, Chai G, Ali NA, Choo SC, Keng SS, Boisson B, Yılmaz E, Xue S, Coon JJ, Ly TTN, Gilani N, Hasbini D, Kayserili H, Zaki MS, Isfort RJ, Ordonez N, Tripolszki K, Bauer P, Rezaei N, Seyedpour S, Khotaei GT, Bascom CC, Maroofian R, Chaabouni M, Alsubhi A, Eyaid W, Işıkay S, Gleeson JG, Lupski JR, Casanova JL, Pagliarini DJ, Akarsu NA, Maurer-Stroh S, Cetinkaya A, Bertoli-Avella A, Mathuru AS, Ho L, Bard FA, Reversade B. Loss of C2orf69 defines a fatal autoinflammatory syndrome in humans and zebrafish that evokes a glycogen-storage-associated mitochondriopathy. Am J Hum Genet. 2021 Jul 1;108(7):1301-1317. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.05.003. Epub 2021 May 25. Erratum in: Am J Hum Genet. 2021 Jul 1;108(7):1356. PMID: 34038740; PMCID: PMC8322802.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

APÉNDICE: CASO SIN DIAGNÓSTICO GENÉTICO

El equipo del profesor Taylor en Newcastle identificó a un paciente con signos claros de enfermedad mitocondrial pero sin un diagnóstico genético después de examinar todos los genes de enfermedades conocidas. Usando este nuevo enfoque, los investigadores pudieron identificar un gen nuevo PYURF en la vía OXPHOS (fosforilación oxidativa) y demostrar que el paciente portaba un cambio genético dañino responsable de sus problemas clínicos.

Identificamos a un niño nacido de padres consanguíneos, primos hermanos, que presentó al nacer acidosis metabólica profunda. Las características clínicas incluyeron hipotonía muscular, retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo, atrofia óptica, niveles persistentemente elevados de lactato en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, y sustancia blanca cerebelosa anormal y atrofia cerebelosa en imágenes de resonancia magnética.

  • Utilizando la proteómica, descubrieron que PYURF, un gen codificador de proteínas, es importante en la función mitocondrial y se altera en las enfermedades humanas. Específicamente, revelaron que PYURF es una chaperona de metiltransferasa dependiente de SAM que respalda tanto el ensamblaje del complejo I como la biosíntesis de la coenzima Q y se interrumpe en un trastorno mitocondrial multisistémico previamente no resuelto.

Para determinar la etiología genética precisa, realizamos una secuenciación imparcial del exoma completo. Priorizamos las variantes exónicas (codificación) o del sitio de empalme con una frecuencia de alelo menor (MAF) ≤0.01 que se predijo que serían patógenas según las herramientas in silico. Nuestro análisis de variantes autosómicas recesivas en genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales indicó una variante homocigótica de cambio de marco en el segundo exón de PYURF (GenBank, NM_032906.4) como la única causa genética candidata concebible: c.289_290dup (p.Gln97Hisfs*6); esta variante estaba presente en un alelo (MAF=0,000006287) en la base de datos de agregación del genoma (gnomAD). La secuenciación de Sanger demostró claramente la segregación con la enfermedad clínica en la familia

En ausencia de células del paciente, diseñamos esta mutación en células HAP1 para probar si la variante PYURF codificada es suficiente para interrumpir los procesos relacionados con CoQ y CI. Las células que albergaban la mutación reflejaban estrechamente la línea PYURFKO, con una pérdida sustancial de proteínas relacionadas con CoQ y CI. Finalmente, purificamos la versión mutante de PYURF, que exhibió una afinidad de unión marcadamente reducida por AF5. Aunque no se disponía de la línea celular del paciente necesaria para asignar definitivamente la patogenicidad, el deterioro de los procesos de CI y CoQ en las células que albergan esta variante específica de PYURF con pérdida de función, proporciona una base molecular para los fenotipos celulares observados.

 

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En pacientes con variantes genéticas patogénicas o probablemente patogénicas en genes de alto riesgo (BRCA1, BRCA2, PALB2, PTEN, TP53 y CDH1), antecedentes familiares convincentes o antecedentes de radioterapia torácica antes de los 30 años, la mastectomía para reducir el riesgo es una opción. Debido a la posible morbilidad, el impacto en la imagen corporal, la angustia psicológica y la pérdida de sensibilidad de la pared torácica, la selección de pacientes y la toma de decisiones compartida son fundamentales para determinar las opciones óptimas de los pacientes. La opción de la mastectomía para reducir el riesgo es para quienes se encuentran en los niveles más altos de riesgo, y las conversaciones multidisciplinarias que establecen las expectativas del paciente son fundamentales para obtener resultados óptimos para el paciente.

RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y MASTECTOMÍA REDUCTORA DE RIESGO

El cáncer de mama sigue siendo el tumor sólido más común en las mujeres, por lo que es fundamental identificar tempranamente a las pacientes con variantes genéticas de la línea germinal altamente penetrantes, ya que los cánceres a menudo comienzan a desarrollarse a los 30 años.

Los 3 pilares de la gestión de riesgos para mujeres de alto riesgo incluyen:

  • una vigilancia mejorada (la adición de resonancia magnética con contraste a la mamografía, a menudo alternando cada 6 meses),
  • medicamentos para reducir el riesgo (moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, como tamoxifeno o raloxifeno, o inhibidores de la aromatasa, como anastrozol o exemestano)
  • y mastectomía para reducir el riesgo .

La mayoría de las pacientes quirúrgicas están satisfechas con su decisión dada la reducción del riesgo de cáncer de mama de al menos un 90%. Ningún estudio aleatorizado ha comparado la vigilancia mejorada con la cirugía. Los estudios han sugerido una reducción de la mortalidad del 6 % al 8 % para los pacientes portadores de BRCA1 y del 3 % para los portadores de BRCA2.

¿CÓMO DIALOGAR CON LA PACIENTE? La toma de decisiones compartida.

La decisión de someterse a una mastectomía para reducir el riesgo es muy personal y no debe presentarse como recomendación de un médico. Más bien, a los pacientes se les deben presentar los riesgos y beneficios de cada opción, incluida la detección eficaz para pacientes de alto riesgo, medicamentos para reducir el riesgo y mastectomía para reducir el riesgo para que tomen su propia decisión informada. Además, se ha recomendado la salpingooforectomía bilateral (extirpar ambos ovarios y ambas trompas de Falopio) para reducir el riesgo para las portadoras de BRCA1/2, ya que la detección no es lo suficientemente sensible ni específica para detectar el cáncer de ovario en estadio temprano.

PAUTAS RECOMENDADAS

De acuerdo con las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer, el Instituto Nacional del Cáncer y el Colegio Estadounidense de Obstetricia y Ginecología, la mastectomía para reducir el riesgo generalmente debe considerarse solo en personas con una variante patógena o probablemente patógena (no una variante de significado incierto) confiriendo un alto riesgo de cáncer de mama, antecedentes familiares convincentes o posiblemente con antecedentes de radioterapia torácica antes de los 30 años (como la radiación de manto para el tratamiento del linfoma de Hodgkin). Se desconoce el valor de la mastectomía reductora de riesgo en personas con variantes patogénicas o probablemente patogénicas en genes de riesgo moderado (como CHEK2 o ATM) en ausencia de antecedentes familiares convincentes de cáncer de mama. Si bien la mastectomía reductora de riesgo se ha considerado anteriormente para el carcinoma lobulillar in situ, el enfoque preferido actualmente es la medicación reductora de riesgo dada su eficacia.

Portadores de genes y riesgo

Hay 6 genes para las que está indicada una discusión sobre la mastectomía reductora de riesgo debido a su riesgo absoluto estimado de desarrollar cáncer de mama:

  1. BRCA1 (72 %),
  2. BRCA2 (69 %),
  3. PALB2 (hasta el 53 %),
  4. PTEN (hasta el 85 %),
  5. CDH1 (43 %),
  6. TP53 (85 %).

Algunos pacientes tienen características clínicas del síndrome de Cowden pero dan negativo para una mutación de PTEN (síndrome de Cowden clínico). Se considera que estas pacientes tienen un riesgo menor de cáncer de mama, y la consideración de la mastectomía para reducir el riesgo debe basarse en los antecedentes familiares.

  • Se han informado excelentes resultados a largo plazo para la mastectomía bilateral con preservación del pezón para la reducción del riesgo de cáncer de mama en pacientes apropiados.

Los genes para los cuales la evidencia es insuficiente para la mastectomía reductora de riesgo y aquellos que deben manejarse según los antecedentes familiares incluyen:

  • CHEK2,
  • NF1,
  • STK11,
  • ATM y

Los genes para los que no hay datos suficientes, en los que el tratamiento (incluido el cribado por resonancia magnética) se basa en los antecedentes familiares incluyen:

  • BRIP1,
  • RAD51C 
  • RAD51D

Determinación del tratamiento

El riesgo asociado con muchas variantes genéticas disminuye con la edad, y la selección de pacientes es fundamental. Con respecto al momento, el riesgo de cáncer de mama es bastante bajo antes de los 30 años y el riesgo residual disminuye después de los 50 años. Se debe advertir a las mujeres mayores que su riesgo residual disminuye con la edad, informando la toma de decisiones. El beneficio de la mastectomía reductora de riesgo puede verse contrarrestado por los riesgos quirúrgicos y otras causas de mortalidad. No existe una edad absoluta en la que ya no se recomiende la mastectomía reductora de riesgo. Sin embargo, es importante proporcionar estimaciones del riesgo de cáncer específicas por edad para determinar las intervenciones apropiadas.

  • En un estudio reciente, el riesgo acumulativo de cáncer de mama invasivo en mujeres de 60 a 80 años fue del 20,1 % para las portadoras de BRCA1 y del 17,3 % para las portadoras de BRCA2.

La quimioprevención es una alternativa de gestión de riesgos, aunque las portadoras de BRCA1 menores de 50 años están predispuestas al cáncer de mama triple negativo y es probable que la medicación preventiva ofrezca pocos beneficios. Las mujeres mayores con BRCA1 son más comúnmente diagnosticadas con enfermedad con receptor de estrógeno positivo, y es razonable ofrecer medicación preventiva a las portadoras de BRCA1 mayores de 50 años. Las portadoras de RAD51C y RAD51D están predispuestas a la enfermedad con receptor de estrógeno negativo y es posible que no se beneficien de la prevención terapia.

BRCA, CÁNCER DE OVARIO Y CÁNCER DE MAMA

Las mujeres con mutaciones BRCA que desarrollaron cáncer de ovario, la neoplasia maligna ginecológica más letal, tienen una tasa de supervivencia general a 5 años del 45,6 %. Los expertos sugieren que las mujeres con cáncer de ovario en estadio I que no han padecido la enfermedad durante al menos un año tienen más probabilidades de beneficiarse de una mastectomía para reducir el riesgo. En pacientes con enfermedad en estadio II/III, las portadoras de la mutación BRCA tienen un riesgo relativamente bajo de cáncer de mama y su pronóstico está determinado en gran medida por el diagnóstico de cáncer de ovario.

  • Los estudios muestran una incidencia del 2 % al 6 % de cáncer de mama en los primeros 5 años y un riesgo aproximado del 10 % en los primeros 10 años después del diagnóstico de cáncer epitelial de ovario.

El riesgo de cáncer de mama es menor en las sobrevivientes de cáncer de ovario que portan mutaciones BRCA que el informado para las portadoras de BRCA que no han desarrollado cáncer de ovario (posiblemente debido a la ovariectomía o al uso de quimioterapia que podría eliminar el cáncer de mama microscópico a nivel celular).

Consideración de la mastectomía reductora de riesgo después del diagnóstico de cáncer de ovario

En un estudio de modelado realizado por Gamble et al, la ganancia adicional en el beneficio de supervivencia en los meses posteriores a la mastectomía reductora de riesgo, si se realiza en los primeros años después de un diagnóstico de cáncer de ovario, fue pequeña y mayor en mujeres menores de 50 años. El estudio también señaló que la mastectomía para reducir el riesgo no está indicada dentro de los 5 años de un diagnóstico de cáncer de ovario debido a una alta tasa de recidiva del cáncer de ovario. Se ha sugerido que la consideración de la mastectomía reductora de riesgo para las portadoras de BRCA se reserve para aquellas que permanecen en remisión durante 5 años, y posiblemente para mujeres de 50 años o menos en el momento del diagnóstico de cáncer de ovario.

CONCLUSIONES

  1. En mujeres con genes de alto riesgo (BRCA1, BRCA2, PALB2, PTEN, TP53 y CDH1), con antecedentes familiares convincentes o antecedentes de radioterapia torácica antes de los 30 años, la mastectomía bilateral con preservación del pezón para reducir el riesgo de cáncer de mama en al menos un 90%, es una buena opción.
  2. No existe una edad absoluta en la que ya no se recomiende la mastectomía reductora de riesgo. El riesgo acumulativo de cáncer de mama invasivo en mujeres de 60 a 80 años fue del 20,1 % para las portadoras de BRCA1 y del 17,3 % para las portadoras de BRCA2.
  3. La mayoría de las pacientes quirúrgicas están satisfechas con su decisión, dada la reducción del riesgo de cáncer de mama de al menos un 95%, para mutación en el gen BRCA1 o el gen BRCA2. Pero no del 100%.
  4. Decisión compartida en la opción de mastectomía reductora de riesgo en portadoras de BRCA después de un diagnóstico de cáncer de ovario solo después de 5 años de remisión.

REFERENCIAS

  1. Breast Cancer Association Consortium. Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med 2021; 384:428-439. DOI: 10.1056/NEJMoa1913948
  2. Grobmyer SR, Pederson HJ, Valente SA, et al. Evolving indications and long-term oncological outcomes of risk-reducing bilateral nipple-sparing mastectomy. BJS Open 2018; 3(2):169–173. doi:10.1002/bjs5.50117
  3. Pederson HJ, Kurian AW, Al Hilli Z. What are the considerations in patient selection and timing of risk-reducing mastectomy?. Cleve Clin J Med. 2022;89(8):442-444. Published 2022 Aug 1. doi:10.3949/ccjm.89a.21114

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

APÉNDICE

Las indicaciones relativas para la prueba de una mutación en BRCA1 o BRCA2 para miembros recién diagnosticados o familiares, incluyen antecedentes familiares entre parientes de primer grado, segundo o tercer grado  generalmente en el mismo lado de la familia pero no limitado :

  1. Mujeres afectadas por cualquier cáncer de mama diagnosticada antes de los 30 años
  2. Mujeres afectadas por cáncer de mama triple negativo (TNBC) (receptor de estrógeno negativo, receptor de progesterona negativo y HER2/neu negativo) menores de 50 años
  3. Dos familiares (1º/2º) diagnosticados menores de 45 años
  4. Tres familiares (1º/2º) diagnosticados con una edad promedio de 50 años o menos
  5. Cuatro parientes a cualquier edad.
  6. Cáncer de mama bilateral, antes de los 51 años
  7. Cáncer de ovario con un familiar diagnosticado adicional o un familiar con cáncer de mama masculino
  8. Un solo miembro de la familia con cáncer de mama y de ovario
  9. Cáncer de mama masculino
  10. Cáncer de páncreas con cáncer de mama o de ovario en la misma persona o en el mismo lado de la familia
  • Un resultado positivo de la prueba para una mutación nociva conocida es prueba de una predisposición, aunque no garantiza que la persona desarrolle algún tipo de cáncer.
  • Un resultado negativo de la prueba, si se sabe que una mutación específica está presente en la familia, muestra que la persona no tiene una predisposición al cáncer relacionada con BRCA, aunque no garantiza que la persona no desarrollará un caso no hereditario de cáncer.
  • Por sí mismo, un resultado negativo de la prueba no significa que la paciente no tenga una predisposición hereditaria al cáncer de mama o de ovario. La familia puede tener alguna otra predisposición genética para el cáncer, involucrando algún otro gen.

 

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