Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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LA SECUENCIACIÓN DEL GENOMA COMPLETO -MITOCONDRIAL Y NUCLEAR- AUMENTA EL DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Publicado por en en Enfermedades Mitocondriales
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El objetivo de este estudio fue determinar si la secuenciación del genoma completo podría usarse para definir la base molecular de los trastornos mitocondriales sospechosos en un sistema nacional de salud en pacientes evaluados en centros de atención secundaria y terciaria.

Nuestro análisis de los genes nucleares incluyó variantes del número de copias y expansiones cortas de repeticiones en tándem, además de variantes de un solo nucleótido y pequeñas variantes de inserción-deleción, y también estudiamos variantes de mtDNA con un nivel de heteroplasmia> 1%.

La secuenciación del genoma completo a partir de un único análisis de sangre detecta un 31 por ciento más de casos de trastornos genéticos raros que las pruebas convencionales, lo que acorta la "odisea diagnóstica" que viven las familias afectadas y ofrece enormes oportunidades para futuras investigaciones.

Los trastornos mitocondriales afectan a una de cada 4.300 personas y causan enfermedades progresivas e incurables. Se encuentran entre las enfermedades hereditarias más comunes, pero son difíciles de diagnosticar para los médicos, sobre todo porque pueden afectar a muchos órganos diferentes y parecerse a muchas otras enfermedades.

Las actuales pruebas genéticas NO logran diagnosticar alrededor del 40 por ciento de los pacientes, lo que tiene importantes consecuencias para los pacientes, sus familias y los servicios sanitarios.

Un nuevo estudio, publicado en The BMJ, ofrece esperanza a las familias sin diagnóstico. Aunque estudios anteriores basados en cohortes pequeñas y muy seleccionadas han sugerido que la secuenciación del genoma completo puede identificar trastornos mitocondriales, este es el primero que examina su eficacia en un sistema sanitario nacional como es el británico.

En el estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Cambridge, participaron 319 familias con sospecha de enfermedad mitocondrial reclutadas a través del Proyecto 100.000 Genomas, creado para integrar las pruebas genómicas en el NHS, descubrir nuevos genes de enfermedades y poner el diagnóstico genético a disposición de más pacientes.

En total, se secuenció el genoma completo de 345 participantes, con edades comprendidas entre los 0 y los 92 años y una media de 25 años. Mediante diferentes análisis, los investigadores descubrieron que podían realizar un diagnóstico genético definitivo o probable en 98 familias (31 por ciento). Las pruebas estándar, que suelen ser más invasivas, no permitieron llegar a estos diagnósticos. Se realizaron 6 diagnósticos posibles (el 2 por ciento de las 98 familias). Un total de 95 genes diferentes estaban implicados.

Sorprendentemente, el 62,5 por ciento de los diagnósticos eran en realidad trastornos NO mitocondriales, y algunos tenían tratamientos específicos. Esto ocurrió porque muchas enfermedades diferentes se parecen a los trastornos mitocondriales, lo que hace muy difícil saber cuáles son.

El investigador Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido".

Por su parte, la investigadora Katherine Schon señala que "un diagnóstico genético definitivo puede ayudar realmente a los pacientes y a sus familias, dándoles acceso a información adaptada sobre el pronóstico y el tratamiento, asesoramiento genético y opciones reproductivas, incluido el diagnóstico genético preimplantacional o el diagnóstico prenatal".

Los investigadores realizaron el 37,5 por ciento de sus diagnósticos en genes conocidos por causar enfermedades mitocondriales.

Estos diagnósticos fueron casi todos únicos para una familia participante en particular, lo que refleja la diversidad genética encontrada en estos trastornos. El deterioro de la función mitocondrial tiende a afectar a los tejidos con gran demanda de energía, como el cerebro, los nervios periféricos, el ojo, el corazón y los músculos periféricos. El estudio ofrece un nuevo y valioso recurso para el descubrimiento de futuros genes de enfermedades mitocondriales.

Sin embargo, la mayoría de los diagnósticos del equipo (62,5 por ciento) correspondían a trastornos NO mitocondriales con características similares a las enfermedades mitocondriales. Estos trastornos habrían pasado desapercibidos si sólo se hubiera investigado a los participantes en busca de trastornos mitocondriales mediante una biopsia muscular y/o un panel de genes mitocondriales específicos. Estos participantes padecían una serie de enfermedades, como trastornos del desarrollo con discapacidad intelectual, epilepsia grave y trastornos metabólicos, así como enfermedades cardíacas y neurológicas.

Un pequeño número de participantes recién diagnosticados ya están recibiendo tratamientos como resultado. El equipo identificó trastornos potencialmente tratables en 6 participantes con un trastorno mitocondrial y 9 con un trastorno no mitocondrial, pero el impacto de los tratamientos aún está por determinar.

 

Las pruebas genéticas, guiadas por los síntomas clínicos, son la forma más definitiva de diagnosticar las enfermedades mitocondriales.

El investigador Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido"

CONCLUSIONES

  1. El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, que puede ser normal incluso en pacientes con un diagnóstico genético definido.
  2. La secuenciación del genoma completo es una prueba diagnóstica útil en pacientes en los que se sospechan enfermedades mitocondriales, y proporciona un diagnóstico en un 31 % adicional, después de la exclusión de causas genéticas comunes.
  3. El Profesor Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido"

 

REFERENCIA

Schon KR, Horvath R, Wei W, Calabrese C, Tucci A, Ibañez K, Ratnaike T, Pitceathly RDS, Bugiardini E, Quinlivan R, Hanna MG, Clement E, Ashton E, Sayer JA, Brennan P, Josifova D, Izatt L, Fratter C, Nesbitt V, Barrett T, McMullen DJ, Smith A, Deshpande C, Smithson SF, Festenstein R, Canham N, Caulfield M, Houlden H, Rahman S, Chinnery PF; Genomics England Research Consortium. Use of whole genome sequencing to determine genetic basis of suspected mitochondrial disorders: cohort study. BMJ. 2021;375:e066288. doi: 10.1136/bmj-2021-066288. PMID: 34732400; PMCID: PMC8565085.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

NOTA

 ALGUNOS PACIENTES Y FAMILIARES HAN PODIDO OIR, que la biopsia muscular es la prueba definitiva para la enfermedad mitocondrial. ¿Es eso cierto?

No. Las biopsias musculares a menudo se usan para analizar la actividad mitocondrial (análisis histoquímico y enzimático muscular de la cadena respiratoria mitocondrial), pero no es raro que las biopsias pasen por alto la enfermedad mitocondrial o, por el contrario, indiquen la presencia de enfermedad mitocondrial en personas que en realidad no la tienen. Esto se debe a la variación de un laboratorio a otro en cuanto a cómo se manipulan y analizan las muestras y cómo se analizan los resultados.