FDA APRUEBA “PEMBROLIZUMAB” PARA INMUNOTERAPIA DE CUALQUIER CÁNCER SÓLIDO NO RESECABLE O METASTÁSICO, CON BIOMARCADORES dMMR Y MSI-H POSITIVOS.

MAYO 2017. Primera aprobación de la FDA de Pembrolizumab - un anticuerpo humanizado utilizado en la inmunoterapia de cualquier cáncer sólido no resecable o metastásico – en pacientes adultos y pediátricos - con los biomarcadores [(reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) o elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H)] positivos, sin importar el tipo de tejido o el sitio del tumor.

INTRODUCCIÓN PARA SU MEJOR COMPRENSIÓN

La síntesis de ADN es un proceso propenso a errores que genera un emparejamiento de bases incorrecto (desajustes base-base) o bucles de ADN no coincidentes (bucles de inserción y eliminación).

Como uno de los mecanismos de reparación del ADN, el sistema reparación de errores del emparejamiento (MMR) puede reparar estos errores para mantener la estabilidad genómica.

El sistema MMR está compuesto por una serie de proteínas MMR que incluyen: MutL 1 (MLH1), MutL 3 (MLH3), MutS 2 (MSH2), MutS 3 (MSH3), MutS 6 (MSH6), PMS1, PMS2.

MutS realiza el reconocimiento inicial de desajustes. MutSα reconoce y se une a los desajustes base-base y los bucles de eliminación de inserción (IDL) cortos (1-2), mientras que MutSβ detecta IDL mayores (≥2). Entonces, MutL junto con otras proteínas reparadoras incluyendo PCNA (antígeno nuclear de células proliferativas) y exonucleasas, completa el proceso de reparación del ADN.

Los genes MMR generalmente actúan como genes supresores de tumores.

La reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) comúnmente resulta:

-  de mutaciones en la línea germinal en genes MMR,

-  alteraciones somáticas del gen MMR o

-  silenciamiento epigenético de la expresión génica de MMR.

El sistema de reparación de errores del emparejamiento (MMR) corrige errores que ocurren espontáneamente durante la replicación del ADN, como desajustes de una sola base o inserciones y deleciones cortas.

Las proteínas involucradas en MMR corrigen los errores de la polimerasa al formar un complejo que se une a la sección del ADN que no coincide, elimina el error e inserta la secuencia correcta en su lugar.

Las células con MMR que funcionan anormalmente NO pueden corregir los errores que ocurren durante la replicación del ADN y, en consecuencia, acumulan errores.

Esto causa la creación de nuevos fragmentos de microsatélites.

Los tumores con reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) son capaces de evadir la destrucción inmune del sistema inmune vigoroso debido a la expresión elevada de múltiples proteínas de puntos de control, incluyendo el receptor de células inmunitarias PD-1, [muerte programada ligando 1 (PD-L1) y muerte celular programada ligando 2 (PD-L2)].

Recientemente, se han desarrollado anticuerpos anti-PD-1 (nivolumab y pembrolizumab), que son inhibidores del punto de control inmune (ICI) para restaurar la actividad de las células T y  complementar el tratamiento de cánceres sólidos.

• Los sarcomas, los carcinomas y los linfomas son ejemplos de tumores sólidos.

• Leucemias por lo general NO forman tumores sólidos

LOS MICROSATÉLITES son secuencias cortas (1-6 pares de bases) repetidas en tándem que están dispersas por todo el genoma y muy susceptibles a los errores de replicación inducidos por el deslizamiento de las ADN polimerasas.

• Generalmente, estos errores pueden ser corregidos por el sistema MMR para mantener la estabilidad de los microsatélites.

• Cuando el sistema de MMR es deficiente debido a eventos genéticos o epigenéticos, los tumores exhiben fenotipo de Inestabilidad Microsatélites (MSI).

Por lo tanto, es un concepto bien establecido que MSI sirve como un indicador fenotípico de dMMR.

Los defectos en las proteínas de reparación de errores del emparejamiento del ADN (MMR) dan como resultado un fenotipo llamado INESTABLIDAD DE MICROSATÉLITES (MSI).

La inestabilidad de microsatélites (MSI) es la condición de la hipermutabilidad genética (predisposición a la mutación) que resulta de una reparación de errores del emparejamiento de ADN alterada (MMR).

La presencia de MSI representa evidencia fenotípica de que la MMR no está funcionando normalmente.

Los tumores que tienen un sistema de reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) pueden desarrollar INESTABLIDAD DE MICROSATÉLITES (MSI), que es la expansión o reducción en la longitud de las secuencias repetitivas en el ADN tumoral en comparación con el ADN normal.

Los tumores que tienen MSI debido a un sistema dMMR pueden exhibir el fenotipo MSI-high (MSI-H)

Los tumores con un sistema dMMR / MSI-H albergan cientos a miles de mutaciones, que estimulan el sistema inmunitario.

Los tumores MSI-H contienen altos niveles de infiltrados de linfocitos y una fuerte expresión de puntos de control inmunes, incluidos PD-L1 = ligando de muerte programado 1; PD-1 = receptor de muerte programado-1.

 

En 12,019 tumores, Caris Life Sciences® realizó la secuenciación de próxima generación (NGS) para identificar casos de MSI-H.

Los casos que fueron MSI-H se encontraron en 24 de los 32 tipos de tumores examinados.

• Esto representa aproximadamente 40,000 cánceres en etapa I-III y 20,000 en etapa IV en los Estados Unidos anualmente.

• En otras palabras, más del 5% de todos los tumores son MSI-H. La MSI se observó

      • en niveles relativamente altos en cánceres de endometrio, estómago, intestino delgado y colorrectal,

      • y en niveles bajos en sarcomas uterinos y cánceres cervicales, de próstata, de vías biliares, hepáticos, neuroendocrinos y ováricos.

 

SISTEMA INMUNE CELULAR PD-1 / PD-L1

La muerte programada 1 (PD-1) y su ligando PD-L1 juegan un papel clave en el escape inmune del tumor y en la formación del microambiente tumoral, estrechamente relacionado con la generación y el desarrollo de tumores.

El bloqueo de la ruta PD-1 / PD-L1 podría revertir el microambiente tumoral y mejorar las respuestas inmunes antitumorales endógenas.

En respuesta un ataque inmune, las células cancerosas sobreexpresan PD-L1 y PD-L2. Se unen al receptor PD-1 en las células T, lo que inhibe la activación de las células T, suprimiendo así el ataque de las células T e induciendo el escape inmune del tumor.

Por lo tanto, las células tumorales forman un microambiente tumoral adecuado y continúan proliferando.

PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA®)

Keytruda (pembrolizumab) es un anticuerpo humanizado utilizado en la inmunoterapia del cáncer.

Bloquea un mecanismo de protección de las células cancerosas (la expresión elevada de múltiples proteínas de puntos de control inmunes, incluidas PD-L1 = ligando de muerte programado 1; PD-1 = receptor de muerte programado-1- y permite que el sistema inmunitario destruya esas células cancerosas.

Keytruda se dirige al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1).

Los efectos secundarios comunes de Keytruda incluyen:

• cansancio, picazón en la piel (prurito), diarrea, disminución del apetito, erupción cutánea, fiebre, tos, dificultad para respirar (disnea), dolor musculoesquelético, estreñimiento y náuseas.

Keytruda puede causar efectos secundarios graves: Mediados por el sistema inmune incluyendo:

• inflamación de órganos sanos como los pulmones (neumonitis), colon (colitis), hígado (hepatitis), glándulas endocrinas (endocrinopatías) y riñones (nefritis).

Se requieren estudios adicionales para verificar y describir los beneficios clínicos anticipados de Keytruda, y realizar estudios en pacientes adicionales con tumores MSI-H o dMMR.

CONCLUSIONES

1. Se ha aprobado PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA®), un medicamento para inmunoterapia de cualquier cáncer sólido no resecable o metastásico – en   pacientes adultos y pediátricos, con biomarcadores dMMR o MSI-H positivos, sin importar el tipo de tejido o el sitio del tumor.

2. Biomarcadores: reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) o elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) positivos

3. Estos tumores dMMR o MSI-H positivos evaden o aumentan la expresión de la vía celular conocida como PD-1 / PD-L1.

4. Keytruda funciona dirigiéndose contra la vía celular conocida como PD-1 / PD-L1 (proteínas que se encuentran en las células inmunes del cuerpo y algunas  células cancerosas). Al bloquear esta vía, puede ayudar al sistema inmune del cuerpo a combatir las células cancerosas.

REFERENCIAS

Steven Lemery et al. First FDA Approval Agnostic of Cancer Site — When a Biomarker Defines the Indication. N Engl J Med 2017; 377:1409-1412

Jian Guan et al. Programmed Death Ligand-1 (PD-L1) Expression in the Programmed Death Receptor-1 (PD-1)/PD-L1 Blockade: A Key Player Against Various Cancers. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2017; 141:. 851-861.

TRADUCCION, RESUMEN, COMENTARIOS Y CONCLUSIONES

PROF. DR. FERNANDO GALAN