Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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¿PRONÓSTICO IMPREDECIBLE DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES? 2019

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 Aunque alguna vez la enfermedad mitocondrial se consideró rara, la evidencia acumulada sugiere que estas enfermedades son relativamente comunes. La prevalencia total de la enfermedad mitocondrial en adults, incluidas las mutaciones patogénicas de los genomas mitocondrial y nuclear es ≈1 en 4.300, y se encuentra entre las formas  adultas  más comunes de trastornos neurológicos hereditarios. Y al estudiar las 10 mutaciones más comunes en muestras de sangre del cordón umbilical neonatal, al menos una 1 en 200 personas sanas alberga una mutación mitocondrial patogénica de ADNmt, que potencialmente puede causar la enfermedad. Aun así, todavía está subestimada la verdadera prevalencia de todos los tipos de enfermedades mitocondriales.

PRONÓSTICO

NO es posible realizar un pronóstico de LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES en general, pues son muchas y muy variables en sus manifestaciones clínicas, así como en su evolución.

Para poder hacerlo necesitaríamos conocer la historia natural de las muchas varientes dentro de la misma enfermedad mitochondrial.

Por lo tanto, No hay forma de predecir el curso de las enfermedades mitocondriales. Pueden progresar rápida o lentamente, incluso durante décadas. La enfermedad también puede parecer estable durante años.

El pronóstico para pacientes con enfermedades mitocondriales varía mucho de un paciente a otro, porque la progresión de la enfermedad depende en gran medida del tipo de enfermedad y el grado de afectación de varios órganos.

De hecho, el pronóstico de las enfermedades mitocondriales depende del tipo de enfermedad, el grado de heteroplasmia en enfermedades ADNmt, herencia autosómica dominante o recesiva  en enfermedades del ADN nuclear, la duración, las posibles complicaciones y las perspectivas de recuperación. Estas variables afectan tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia y, por su naturaleza, son impredecibles.

A MODO DE EJEMPLO.

Indicadores clínicos de mal pronóstico.

Síndrome de Leigh:

  • lactato en Líquido cefalorraquídeo (LCR) elevado, exacerbaciones infecciosas agudas, presentación <6 meses, retraso del crecimiento, afectación del tronco encefálico, ingreso en la UCI, presencia de epilepsia

MELAS

  • Pico de lactato elevado en espectroscopía de resonancia magnética (MRS), presentación temprana

Trastornos POLG:

  • fenotipo Alpers y la presencia de convulsiones

Mutaciones TK2:

  • Presentación temprana, que también se correlaciona con la presencia de afectación y/o encefalopatía del SNC y depleción de ADNmt

 

Además, se debe hacer una distinción entre los niños y adultos,

  • Los niños suelen estar generalmente más dramáticamente afectados . En los últimos años se han realizado muchos esfuerzos para encontrar tratamientos más efectivos, para mejorar tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia en los niños afectados, con el objetivo de tratar de garantizar una vida bastante normal, al menos en casos seleccionados. Sin embargo, muchos niños todavía tienen que enfrentar discapacidades importantes y un pronóstico desfavorable, con una tasa de supervivencia que varía entre unos pocos meses y la adolescencia.
  • La enfermedad de inicio en adultos suele ser menos agresiva, pero pueden provocar cambios drásticos de un estilo de vida activo y en algunos casos una enfermedad debilitante.

El asesoramiento genético para familias con enfermedades mitocondriales determinadas, es otra parte importante del enigma pronóstico y enfrenta las mismas incertidumbres y dilemas. Además, en el caso de mutaciones en el ADN mitocondrial, el grado de heteroplasmia influirá en la presentación clínica de la enfermedad y su imprevisibilidad es un inconveniente importante en el asesoramiento familiar previo a la concepción. Cuando la mutación que causa la enfermedad mitocondrial aún no está identificada, el asesoramiento sobre los riesgos de recurrencia en futuros embarazos es aún más difícil.

Dada la naturaleza progresiva, a menudo multisistémica, de la enfermedad mitocondrial, las necesidades de los pacientes deben evaluarse en detalle en el momento del diagnóstico y ser monitorizadas a intervalos regulares a partir de entonces, para garantizar el mejor resultado pronóstico. Es importante subrayar que cualquier síntoma o complicación aguda o crónica como consecuencia de los trastornos mitocondriales debe abordarse y tratarse de la misma manera en que se trataría cuando se debe a causas no mitocondriales (es decir, insulina para la diabetes) y el mismo principio es cierto para el pronóstico

  • En otras palabras, el pronóstico no puede darse para una enfermedad mitocondrial única, sino que debe formularse para cualquier evento o complicación relacionada con la enfermedad mitocondrial.

Es cierto, por supuesto, que un paciente con una gran deleción de ADNmt y oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) aislada, tiene un pronóstico mucho mejor, que uno con un síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a derrames cerebrales (MELAS) o epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERFF) completamente expresado, pero esto no afecta al concepto que el pronóstico de los enfermedades mitocondriales son impredecibles.

En las enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones puntuales de ADNmt, que se heredan por vía materna y están sujetas a la aleatoriedad de la heteroplasmia, los signos, síntomas y la afectación de los órganos son muy heterogéneos de una persona a otra, lo que representa un grado muy alto de inter y intra variabilidad familiar.

  • Por eso, en estos casos, cada persona afectada tendrá un pronóstico diferente.

Por ejemplo, las mutaciones puntuales MELAS y MERFF están asociadas con varios cuadros clínicos extremadamente variables, y la mayoría de los pacientes no tienen síndrome MELAS o MERRF completo.

En particular,

  • hay pacientes con mutaciones puntuales MELAS que nunca tienen un accidente cerebrovascular,
  • Y pacientes con una mutación puntual MERRF sin epilepsia mioclónica.

Estos tienen un pronóstico totalmente diferente y mucho mejor en comparación con las personas afectadas con el síndrome completamente manifestado causado por la misma mutación.

¿Por qué algunas personas desarrollan una enfermedad sindrómica y otras no desarrollan el espectro completo de la enfermedad?

 Actualmente es desconocido. Además, los factores que influyen en la evolución de la enfermedad relativamente leve en sujetos oligosintomáticos, a uno con un curso de enfermedad más grave, siguen sin estar claros.

Pero los médicos se enfrentan - en la práctica clínica habitual - más comúnmente a una constelación no específica de características clínicas - síntomas / signos aislados o combinados – sugerentes, pero no diagnósticos de enfermedad mitocondrial. Es la llamada enfermedad mitocondrial NO SINDRÓMICA.

  • Y la mayoría de los pacientes se presentan con esta forma de enfermedad mitocondrial no sindrómica.
  • Y en esta mayoría de Enfermedades no-sindrómicas es aún más difícil el pronóstico.

Por lo tanto, en esencia el pronóstico de una enfermedad mitocondrial NO SINDRÓMICA, en la que se desconoce su historia natural, se debe basar en:

  • Grado de heteroplasmia
  • Órganos o sistemas afectados
  • Edad
  • Curso de familiares afectados

Con respecto a las enfermedades mitocondriales debidas a mutaciones de genes nucleares (herencia autosómica dominante o recesiva), el cuadro clínico relacionado con la mutación es de alguna manera más predecible, pero aún se espera un cierto grado de variabilidad intrafamiliar en términos de manifestaciones y gravedad relacionada. Nuevamente, el reconocimiento temprano y el tratamiento de los síntomas son cruciales para el pronóstico.

CONCLUSIONES

  1. NO es posible realizar un pronóstico de LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES en general, pues son muchas y muy variables en sus manifestaciones clínicas, así como en su evolución.
  2. Para poder hacerlo necesitaríamos conocer la historia natural de cada una de las muchas variantes que existen, dentro de la misma enfermedad mitochondrial.
  3. Las enfermedades mitocondriales son un desafío, porque probablemente son los trastornos humanos más diversos en todos los niveles: clínico, bioquímico y genético.
  4. La enfermedad mitocondrial infantil suele ser más grave que la enfermedad de inicio en la edad adulta.
  5. El pronóstico de las enfermedades mitocondriales depende del tipo de enfermedad, el grado de heteroplasmia en enfermedades del ADNmt, herencia autosómica dominante o recesiva en enfermedades del ADN nuclear, la duración, las posibles complicaciones y las perspectivas de recuperación. Estas variables afectan tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia y, por su naturaleza, son impredecibles.

PROF. DR. FERNANDO GALÁN